口服降糖藥物的應用-PPT課件

1、口服降糖藥物的應用口服降糖藥物的應用2 2型糖尿病的發(fā)生的基本環(huán)節(jié)型糖尿病的發(fā)生的基本環(huán)節(jié)l 胰島素分泌缺陷胰島素分泌缺陷l 胰島素生物作用障礙胰島素生物作用障礙胰島素抵抗胰島素抵抗肝糖產(chǎn)生肝糖產(chǎn)生胰島素分泌胰島素分泌餐后血糖空腹血糖 IGT Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000糖尿病糖尿病微血管并發(fā)癥微血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥 2 2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展過程中各種病型糖尿病發(fā)生、發(fā)展過程中各種病理生理異常的演變理生理異常的演變糖尿病發(fā)生糖尿病發(fā)生NGT口服治療糖尿病藥物分類口服治療糖尿病藥物分類磺脲類磺脲類 第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙

2、脲第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 第二代：格列本脲，格列奇特第二代：格列本脲，格列奇特 格列吡嗪，格列喹酮格列吡嗪，格列喹酮 第三代：格列美脲第三代：格列美脲非磺脲類胰島素促分泌劑非磺脲類胰島素促分泌劑瑞格列奈，那格列奈瑞格列奈，那格列奈雙胍類雙胍類 苯乙雙胍，二甲雙胍苯乙雙胍，二甲雙胍 糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑: 阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇胰島素增敏劑胰島素增敏劑噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類 羅格列酮，吡格列酮羅格列酮，吡格列酮研發(fā)中的藥物研發(fā)中的藥物各類口服降糖藥的作用部位各類口服降糖藥的作用部位非磺脲類磺脲類胰腺胰島素分泌受損糖苷酶抑制劑 腸道高血糖HGP肝臟

3、葡萄糖攝取肌肉脂肪二甲雙胍噻唑烷二酮類二甲雙胍噻唑烷二酮類口服降糖藥物單藥治療降低糖化血紅蛋白口服降糖藥物單藥治療降低糖化血紅蛋白 (隨機對照研究) 磺脲類0.9 - 2.5% 二甲雙胍0.8 - 3.0% -糖苷酶抑制劑0.4 - 1.3% 噻唑烷二酮1.1 - 1.6% 非磺脲類胰島素促泌劑(瑞格列奈)1.7 - 1.9%(那格列奈)0.6 - 1.0% Steven V et al. Southern Medical Journal 2005, 3(18);363-371口服降糖藥適應證口服降糖藥適應證l用于治療用于治療2 2型糖尿病型糖尿病l飲食控制及運動治療，血糖控制不達標者飲食控制

4、及運動治療，血糖控制不達標者2型糖尿病控制目標型糖尿病控制目標（亞太地區(qū)（亞太地區(qū)-中國）中國）血糖血糖(mmol/L)HbA1c(%)血壓血壓(mmHg)BMI(kg/m2)TC(mmol/L)HDL-C(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(calculated) 空空 腹：腹： 4.46.1 7.0 7.0 非空腹：非空腹： 4.48.0 10.0 10.0 7.5 130/80 140/90 140/90男性：男性： 25 27 27女性：女性： 24 26 26 1.1 1.10.9 0.9 1.5 2.2 2.2 4.0理想理想 尚可尚可 差差口服藥的選擇原則口服藥的選擇原

5、則療效（餐后血糖、空腹血糖、療效（餐后血糖、空腹血糖、HbA1c）安全性（低血糖發(fā)生率低、肝腎副作用?。┌踩裕ǖ脱前l(fā)生率低、肝腎副作用?。┮缽男裕ǚ幍姆奖阈裕┮缽男裕ǚ幍姆奖阈裕﹤€體化（合理選擇病人）個體化（合理選擇病人）磺脲類藥物磺脲類藥物磺脲類藥物作用機理磺脲類藥物作用機理刺激胰島刺激胰島b b細胞分泌胰島素細胞分泌胰島素可與可與b b細胞膜上的細胞膜上的SUSU受體特異性結合關閉受體特異性結合關閉K+K+通道，通道，使膜電位改變開啟使膜電位改變開啟Ca2+Ca2+通道，細胞內通道，細胞內 Ca2+Ca2+升高，升高，促使胰島素分泌促使胰島素分泌部分磺脲類藥物有外周作用部分磺脲類藥

6、物有外周作用減輕肝臟胰島素抵抗減輕肝臟胰島素抵抗減輕肌肉組織胰島素抵抗減輕肌肉組織胰島素抵抗ATP敏感性鉀離子通道的結構SURx和Kir6.x按4:4構成四聚體的功能單位（SURx/Kir6. x）4 常用磺脲類藥物的臨床特點常用磺脲類藥物的臨床特點磺脲類藥物的不良反應磺脲類藥物的不良反應磺脲類主要不良反應為低血糖（最常見的為磺脲類主要不良反應為低血糖（最常見的為 格列本脲）格列本脲）老年人慎用，個體差異較大老年人慎用，個體差異較大l 體重增加（高胰島素血癥）體重增加（高胰島素血癥）磺脲類藥物總結磺脲類藥物總結適用于適用于b b細胞功能尚存的細胞功能尚存的2型糖尿病患者型糖尿病患者臨床應用時根

7、據(jù)每種藥物的特點選擇臨床應用時根據(jù)每種藥物的特點選擇主要不良反應為低血糖，尤以格列苯脲主要不良反應為低血糖，尤以格列苯脲多多見見腎功能不全的患者大多數(shù)藥物禁忌使用腎功能不全的患者大多數(shù)藥物禁忌使用非磺脲類胰島素促泌劑非磺脲類胰島素促泌劑瑞格列奈瑞格列奈那格列奈那格列奈胰島素促泌劑藥物受體胰島素促泌劑藥物受體那格列奈那格列奈瑞格列奈瑞格列奈 (36 kD)磺脲類藥物受體磺脲類藥物受體磺脲類藥物受體磺脲類藥物受體去極化去極化ATP格列美脲（格列美脲（65 kD）格列本脲（格列本脲（140 kD）Kir 6.2Eur J Clin Pharmacol 2001; 57: 147-152.諾和龍諾和龍

8、 - 腎功能不全時可安全使用腎功能不全時可安全使用 92% 經(jīng)糞膽途徑排出，不加重腎臟負擔，無因腎功能不全引起的藥物蓄積 歐洲藥物評審委員會去除了諾和龍 “腎功能不全”的藥物禁忌癥，使諾和龍成為“腎功能不全”的2型糖尿病患者的首選用藥 瑞格列奈主要的副作用為輕度低血糖瑞格列奈主要的副作用為輕度低血糖, ,通過給通過給碳水化合物較容易糾正碳水化合物較容易糾正瑞格列奈的特點瑞格列奈的特點（與磺脲類的差別）v 作用更快、持續(xù)時間更短作用更快、持續(xù)時間更短v 促進餐后早期胰島素分泌的作用更顯著，促進餐后早期胰島素分泌的作用更顯著，更符合生理更符合生理v 控制餐后高血糖的效果更好控制餐后高血糖的效果更好

9、v 低血糖發(fā)生率更低低血糖發(fā)生率更低v 在腎功能不全患者可以安全使用在腎功能不全患者可以安全使用雙胍類藥物雙胍類藥物l種類種類 二甲雙胍二甲雙胍 苯乙雙胍苯乙雙胍l作用機理作用機理尚未完全闡明，包括尚未完全闡明，包括 減少肝臟葡萄糖的輸出減少肝臟葡萄糖的輸出 促進外周葡萄糖利用，尤其是肌肉促進外周葡萄糖利用，尤其是肌肉 降低脂肪和葡萄糖的氧化降低脂肪和葡萄糖的氧化 減少小腸葡萄糖的吸收減少小腸葡萄糖的吸收雙胍類藥物作用機制雙胍類藥物作用機制減少胰島素分泌負擔減少肝糖輸出控制血糖控制血糖增加肌肉葡萄糖攝取肌肌 肉肉胰胰 腺腺肝臟肝臟American Diabetes Association.Me

10、dical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2)American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3 Diabetes.3rdrd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994 et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994二甲雙胍藥代動力學二甲雙胍藥代動力學l 攝取攝取6 6小時內，從小腸吸收小時內，

11、從小腸吸收l 達峰時間為達峰時間為1 12 2小時小時l 半衰期為半衰期為4 48 8小時小時l 從腎臟中清除從腎臟中清除二甲雙胍劑量二甲雙胍劑量二甲雙胍常用劑量二甲雙胍常用劑量 1.5-2.0g/day1.5-2.0g/day；最大劑量；最大劑量 2.5 2.5g/dayg/day二甲雙胍緩釋片：起始劑量二甲雙胍緩釋片：起始劑量500mg/day,500mg/day,最大劑量最大劑量2000mg/day2000mg/day雙胍類藥物不良反應雙胍類藥物不良反應常見有消化道反應常見有消化道反應惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒多發(fā)于老年人，缺氧，心肺、肝、腎功能

12、不全的患多發(fā)于老年人，缺氧，心肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意者尤要注意服用苯乙雙胍的患者相對多見服用苯乙雙胍的患者相對多見雙胍類藥物總結雙胍類藥物總結由于其作用特點，故不增高血胰島素水平，不增加由于其作用特點，故不增高血胰島素水平，不增加體重，臨床適用于肥胖患者體重，臨床適用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙雙胍相對多見，二甲雙胍在治乳酸性酸中毒在苯乙雙胍相對多見，二甲雙胍在治療劑量使用時少見療劑量使用時少見單獨使用不會引起低血糖單獨使用不會引起低血糖噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類羅格列酮羅格列酮吡格列酮吡格列酮噻唑烷二酮類的作用機制噻唑烷二酮類的作用機制 高選擇性激活高選擇性激活PPAR(peroxi

13、some proliferator PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, activated receptor, 過氧化物酶增殖體激活受體過氧化物酶增殖體激活受體 ) ) 促進外周組織胰島素引起促進外周組織胰島素引起GLUT1GLUT1和和GLUT4GLUT4介導的葡萄糖攝介導的葡萄糖攝取取 增強脂肪細胞胰島素激活的增強脂肪細胞胰島素激活的GLUT-4GLUT-4轉位轉位噻唑烷二酮類的作用機制噻唑烷二酮類的作用機制PPARRXRTZD增加胰島素敏感基因的轉錄GLUT4GLUT4FATPFATPGLUaP2ENZFATTY ACIDTZ

14、DTZD的代謝與排泄（羅格列酮）的代謝與排泄（羅格列酮）經(jīng)腎臟排泄占經(jīng)腎臟排泄占6464經(jīng)糞膽途徑排泄經(jīng)糞膽途徑排泄2323噻唑烷二酮類藥物的不良反應噻唑烷二酮類藥物的不良反應頭痛、乏力、腹瀉頭痛、乏力、腹瀉與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖。與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖。部分患者的體重增加。部分患者的體重增加?？杉又厮c瀦留可加重水鈉瀦留可增加心臟負荷可增加心臟負荷2 2級以上心功能不全患者級以上心功能不全患者禁忌使用禁忌使用可引起貧血和紅細胞減少可引起貧血和紅細胞減少治療時需監(jiān)測肝功能治療時需監(jiān)測肝功能TZDTZD的常用劑量的常用劑量 藥物藥物常用劑量常用劑量羅格列酮羅格列酮( (文

15、迪雅文迪雅) ) 4-8 mg ( 4-8 mg (1-21-2次次/ /天天) )吡格列酮吡格列酮( (瑞彤瑞彤) 15) 154545mg(1-2mg(1-2次次/ /天）天） Rosiglitazone package insertRosiglitazone package insert-葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖阿卡波糖(拜唐蘋拜唐蘋)伏格列波糖伏格列波糖(倍欣倍欣)米格列醇米格列醇-葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑的作用機理的作用機理雙雙糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖單糖單糖寡糖或雙糖寡糖或雙糖- -伏伏格格列列波波糖糖- - - - -葡萄糖苷酶抑制劑的療效

16、葡萄糖苷酶抑制劑的療效Industrial Biology 2003,3,33(1)糖化血紅蛋白、餐后血糖、空腹血糖降低百分比 - -葡萄糖苷酶抑制劑的不良反應葡萄糖苷酶抑制劑的不良反應主要不良反應為消化道反應，結腸部位未被吸收主要不良反應為消化道反應，結腸部位未被吸收的碳水化合物經(jīng)細菌發(fā)酵導致腹脹、腹痛、腹瀉的碳水化合物經(jīng)細菌發(fā)酵導致腹脹、腹痛、腹瀉個別患者出現(xiàn)黃疸個別患者出現(xiàn)黃疸口服降糖藥失效口服降糖藥失效主要指磺脲類藥物失效主要指磺脲類藥物失效原發(fā)性失效：以前未用藥，使用足量磺脲類藥物個原發(fā)性失效：以前未用藥，使用足量磺脲類藥物個月后未見降糖效應月后未見降糖效應繼發(fā)性失效：治療初期能有效

17、控制血糖，但長期治療繼發(fā)性失效：治療初期能有效控制血糖，但長期治療后療效逐漸下降，血糖不能控制后療效逐漸下降，血糖不能控制口服藥聯(lián)合應用的目的和意義口服藥聯(lián)合應用的目的和意義單藥治療療效有限繼發(fā)失效2型糖尿病不同的發(fā)病機理作用機制不同的藥物聯(lián)合應用療效相加口服藥聯(lián)合應用的益處口服藥聯(lián)合應用的益處 改善糖代謝，長期良好的血糖控制改善糖代謝，長期良好的血糖控制 保護保護 b b 細胞功能，延緩其衰竭細胞功能，延緩其衰竭 減輕胰島素抵抗減輕胰島素抵抗 延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生和死亡延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生和死亡 減少不良反應減少不良反應7698HbA1c (%)10口服藥口服藥單藥治療單藥治療飲食飲食口

18、服藥口服藥聯(lián)合治療聯(lián)合治療口服藥口服藥+ 基礎胰島素基礎胰島素口服藥單藥治療口服藥單藥治療逐漸加量逐漸加量糖尿病病程糖尿病病程口服藥口服藥+ 每天多次胰島素注射每天多次胰島素注射保守的治療方式保守的治療方式:傳統(tǒng)階梯治療方案傳統(tǒng)階梯治療方案口服藥口服藥 + 基礎胰島素基礎胰島素口服藥口服藥 + 每天多次胰島素注每天多次胰島素注射射飲食飲食口服藥單藥治療口服藥單藥治療口服藥聯(lián)合治療口服藥聯(lián)合治療調整口服藥劑量調整口服藥劑量糖尿病病程糖尿病病程7698HbA1c (%)10積極的治療積極的治療: 早期聯(lián)合治療策略早期聯(lián)合治療策略 聯(lián)合藥物 增加的療效 HbA1c(%) FBG(mmol/L) 磺脲

19、類+二甲雙胍 1.5-2.0 3.3-4.4 磺脲類+噻唑烷二酮類 0.5-1.5 1.7-2.8 磺脲類+-糖苷酶抑制劑 1.0-1.5 1.1-2.2 二甲雙胍+噻唑烷二酮類 0.6-0.8 1.1-2.2 二甲雙胍+-糖苷酶抑制劑 0.5 0.8-1.1 二甲雙胍+瑞格列奈 1.0-1.5 2.2-4.4 噻唑烷二酮類 瑞格列奈 1.4-1.8美國美國FDA批準的聯(lián)合口服降糖藥的批準的聯(lián)合口服降糖藥的治療療效治療療效FDA prescription information固定劑量的復合新劑型固定劑量的復合新劑型 美國食品和藥物管理局（FDA）批準 格列本脲/二甲雙胍（Glucovance） 格列吡嗪/二甲雙胍（Metaglip） 羅格列酮/二甲雙胍（Avandamet） 瑞格列奈/二甲雙胍 研發(fā)中的口服降糖藥的作用部位研發(fā)中的口服降糖藥的作用部位PPAR/agonist 使用二甲雙胍的使用二甲雙胍的2型糖尿病患者型糖尿病患者使用使用DPP-4 抑制劑抑制劑(LAF237) 治療治療52周后周后HbA1c與與安慰劑比較安慰劑比較 Ahren B et al. Diabetes Care 2004; 27:2874-80Mur