以腫瘤低氧為靶點(diǎn)的生物還原劑的研究進(jìn)展

1、藥學(xué)學(xué)報(bào) Acta Pharmaceutica Sinica 2009, 44 (7: 695702 695以腫瘤低氧為靶點(diǎn)的生物還原劑的研究進(jìn)展劉井寶 1, 傅 磊 1, 胡永洲 2, 姜發(fā)琴 1*(1. 上海交通大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)教研室 , 上海 200240; 2. 浙江大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)教研室 , 浙江 杭州 310058摘要 : 腫瘤低氧是實(shí)體瘤發(fā)展過程中必經(jīng)的過程 , 是引起腫瘤耐藥、復(fù)發(fā)、侵襲和轉(zhuǎn)移的重要原因。低氧腫 瘤細(xì)胞對(duì)放療化療有一定的耐受。 腫瘤低氧已成為腫瘤藥物治療的一個(gè)重要靶點(diǎn) , 近年來 , 以腫瘤低氧為靶點(diǎn)的 生物還原劑在治療腫瘤方面取得了很大的進(jìn)展。本文對(duì)生物還

2、原劑研究的最新進(jìn)展予以綜述。關(guān)鍵詞 : 低氧 ; 腫瘤 ; 生物還原劑中圖分類號(hào) : R916 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 :A 文章編號(hào) : 0513-4870 (2009 07-0695-08Recent advances in the study of bioreductive drugs targeted tumor hypoxia LIU Jing-bao1, FU Lei1, HU Yong-zhou2, JIANG Fa-qin1*(1. Department of Medicinal Chemistry, College of Pharmaceutical Sciences, Shanghai

3、 Jiaotong University, Shanghai 200240, China; 2. Department of Medicinal Chemistry, College of Pharmaceutical Sciences, Zhejiang University, Hangzhou 310058, ChinaAbstract : Tumor hypoxia is the necessary process in the development of solid tumors, which is the key factor for drug resistance, recurr

4、ence, attack and shift of tumor. Hypoxic tumor cells have a certain extent of tolerance to radiation and chemotherapy. Tumor hypoxia is an important target for medication therapy. In the recent years, the bioreductive drugs targeted tumor hypoxia has made great process in the treatment of tumors. Th

5、e latest advances of bioreductive drugs targeted hypoxia were reviewed in this paper.Key words: hypoxia; tumor; bioreductive drug腫瘤中實(shí)體瘤占了 90%以上 , 低氧是實(shí)體瘤發(fā)展過 程中必經(jīng)的環(huán)境條件之一 , 是實(shí)體瘤對(duì)放療、 化療產(chǎn) 生耐受的重要原因 , 低氧和腫瘤的轉(zhuǎn)移及惡化關(guān)系 密切 , 也是腫瘤預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo) 1。近年來生物還原 劑因其可選擇性在腫瘤低氧區(qū)經(jīng)還原酶作用 , 產(chǎn)生對(duì) 細(xì)胞有毒的代謝產(chǎn)物 , 成為治療腫瘤的研究熱點(diǎn)。 生物還原劑的種類很多 , 本

6、文主要從醌類 (如絲 裂霉素 C 、甲基絲裂霉素 、氮氧化物類 (如替拉扎 明 及過渡金屬絡(luò)合物類 (如鈷、 鉻等金屬的絡(luò)合物 生物還原劑的作用機(jī)制和臨床應(yīng)用等方面進(jìn)行綜述。 1 醌類生物還原劑的研究進(jìn)展醌類化合物是一類重要的生物還原劑如天然產(chǎn) 物絲裂霉素 C 、 喹啉醌、 鏈黑菌素及蒽醌和阿霉素等 都是當(dāng)前在臨床使用的抗腫瘤藥物 , 部分含天然產(chǎn)收稿日期 : 2009-02-18.*通訊作者 Tel: E-mail: jfq2008 物的醌結(jié)構(gòu)的化合物如吲哚醌 EO9、蒽醌 AQ4N 及 苯醌 RH-1在體內(nèi)和體外腫瘤細(xì)胞中都表現(xiàn)出高的 細(xì)胞毒活性 , 這些化合物目

7、前已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段 (圖 1 2。作用機(jī)制 : 醌生物還原劑可經(jīng)一電子還原生成 半醌或二電子還原成氫醌自由基陰離子片段 (圖 2 。 半醌和氫醌自由基陰離子可使 DNA 氧化斷裂。半醌 可被分子氧終止以保護(hù)正常細(xì)胞。1.1 AQ4NAQ4N 沒有 DNA 親和力 , 毒性低 , 但是它的還 原物 AQ4對(duì) DNA 有很強(qiáng)的親和力 , 能有效地抑制 DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖 3 (圖 3 。 在此基礎(chǔ)上修飾得到的化合物 AQ6N (圖 4 經(jīng)代謝 后得到的 AQ6的拓?fù)洚悩?gòu)酶 II 抑制活性是 AQ4的兩 倍。 體內(nèi)研究表明當(dāng) AQ4N 與放療或化療藥物 (環(huán)丙 沙星 , SR4

8、233, 順鉑和三胺磷硫 聯(lián)合使用時(shí)可提高 作用效率。 696 藥學(xué)學(xué)報(bào) Acta Pharmaceutica Sinica 2009, 44 (7: 695 702 圖 1 幾類醌類生物還原藥物 圖 2 生物還原藥物的作用機(jī)制1.2 絲裂霉素 C (mitomycin C, MMC天然產(chǎn)物絲裂霉素 C 是研究最多和最成熟的生 物還原劑 , DT-心肌黃酶可以將 MMC 直接還原為對(duì) 苯二酚的結(jié)構(gòu) (MMCH2, P450酶系可將 MMC 經(jīng)一 電子還原成半苯醌類結(jié)構(gòu) , 這種半苯醌類結(jié)構(gòu)是不 穩(wěn)定的 , 在氧氣存在下可以重新被氧化成 MMC 。對(duì) 苯二酚結(jié)構(gòu)和半醌類結(jié)構(gòu)都可以通過失去甲氧基

9、, 開氮丙啶環(huán) , 失去氨甲?；删哂猩锘钚缘耐榛?, 使 DNA 交聯(lián) 4。作用機(jī)制見圖 55。自 1958年絲裂霉素 C 被引入臨床使用以來 , 絲 裂霉素 C 通常與其他化療藥物和放療一起治療胸部、 頭部、頸部和非小細(xì)胞肺癌 , 產(chǎn)生了較好的抗腫瘤作 用。近來它與阿霉素聯(lián)用可有效地治療局部膀胱癌。 其類似物甲基絲裂霉素放療聯(lián)合使用治療頭頸鱗片 狀細(xì)胞癌 , 治療效果優(yōu)于絲裂霉素 C 6。絲裂霉素 C 的 7位氨基被氧取代稱為絲裂霉素 A (mitomycin A, MMA (圖 4 衍生物 , 對(duì) P388鼠的白血病和皮下黑 色素瘤 B16有高的活性。絲裂霉素 C 上的氮丙啶結(jié) 構(gòu)

10、以環(huán)丙烷基替代的化合物 1 (圖 4 在 V79細(xì)胞中有 高的活性。 Gellis 等 7設(shè)計(jì)合成了絲裂霉素 C 的衍生 物 2 (圖 4, 體外實(shí)驗(yàn)中對(duì)乳腺癌細(xì)胞 (T47D、肺癌 細(xì)胞 (A549 和結(jié)腸癌細(xì)胞 (HT29 的抑制作用比 絲裂霉素 C 更加優(yōu)秀。最近 Lynch 等 8合成了含有 5, 6, 7元環(huán) 1, 2-a駢 合咪唑醌類衍生物 T1、 T2、 T3和 T4 (圖 6, 這類衍 生物體外試驗(yàn)中對(duì)人類皮膚纖維原細(xì)胞 GM00637的 抑制作用是絲裂霉素 C 的 4.4倍。 圖 3 AQ4N抗腫瘤的作用機(jī)制劉井寶等 : 以腫瘤低氧為靶點(diǎn)的生物還原劑的研究進(jìn)展 697 圖 4

11、 醌類生物還原劑的結(jié)構(gòu)式 圖 5 MMC低氧下抗腫瘤的作用機(jī)制 圖 6 5, 6, 7元環(huán) 1, 2-a駢合的咪唑醌類的結(jié)構(gòu)式 1.3 RH-1 含有雙氮丙啶結(jié)構(gòu)的 2, 5-二氮丙啶 -3-羥甲基 -6-甲基 -1, 4-苯醌 (RH-1 是 DT-心肌黃酶的底物 , 其水 溶性好 , 在體內(nèi)外具有很好的抗腫瘤活性。 RH-1在體內(nèi) NADPH 、細(xì)胞色素酶 P450作用下形成活化的 半醌形式進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用 9 (圖 7 。 RH-1在體內(nèi) 代謝穩(wěn)定性比絲裂霉素 C 和 EO9高 , 細(xì)胞活性是絲 裂霉素 C 的 225倍 , 毒性主要包括骨髓抑制和引起局 部炎癥 , 視網(wǎng)膜毒性比 EO

12、9小 , 針對(duì)實(shí)體瘤的 I 期臨床正在進(jìn)行中 10。圖 7 RH-1 抗腫瘤的作用機(jī)制698藥學(xué)學(xué)報(bào) Acta Pharmaceutica Sinica 2009, 44 (7: 695 7021.4 醌類作為載體一個(gè)毒性較大的藥物與醌直接或間接相連 (通 常在醌 3位甲基上 可制成毒性較小或無毒的前藥 , 該前藥經(jīng)還原活化生成半醌自由基 (單電子還原過 程 或者氫醌 (二電子還原過程 再裂解釋放出治療 藥物 (圖 8、圖 9 。常用載體包括苯醌、 萘醌和吲哚醌 , 其中最常用 的是苯醌和吲哚醌。藥物經(jīng)氧或氮連接鏈連接到醌上制成前藥 , 前 藥還原后生成醌亞甲基 , 醌亞甲基與 DNA 發(fā)生烷

13、基 化反應(yīng) , 產(chǎn)生毒副作用。為了避免醌亞甲基的生成 , 可通過醌內(nèi)酯化和醌內(nèi)自我烷基化來消除醌內(nèi)亞甲 基。1.4.1醌內(nèi)酯化 11如圖 10所示 , 醌化合物經(jīng)還原 后得到中間體的鄰羥基與連接鏈上的羰基經(jīng)分子內(nèi) 環(huán)合生成非烷基化內(nèi)酯成分 , 同時(shí)釋放出藥物。 該體 系適合丙酸酯或丙酰胺 , 其在環(huán)內(nèi)酯化的同時(shí) , 可釋 放一個(gè)醇或胺類藥物。1.4.2 自我烷基化 12如果醌本身帶有一個(gè)親核部 分 , 醌化合物經(jīng)還原得到的醌亞甲基與該親核部分發(fā) 生自身烷基化反應(yīng) , 并釋放一個(gè)活性藥物 , 自我烷基 化中的親核部分可以是專門引入的親核片段 (圖 11, 圖 8苯醌類遞劑活化途徑 圖 9吲哚醌類

14、遞劑活化途徑 圖 10醌內(nèi)酯化的過程示意圖 圖 11自我烷基化的示意圖劉井寶等 : 以腫瘤低氧為靶點(diǎn)的生物還原劑的研究進(jìn)展 699方式 a, 也可以是醌活化后的羥基 (圖 11, 方式 b 。 活性藥物經(jīng)酯、胺或醚連接到吲哚醌的 3位上 , 吲哚醌 3位甲基經(jīng)過 Michael 消除得到吲哚醌亞甲基 的同時(shí)高效釋放出藥物 13, 得到的亞甲基作為烷基 化試劑會(huì)產(chǎn)生一些副作用 , 但這些副作用可通過 3位 引入大體積基團(tuán)而減輕。2 氮氧化物類生物還原劑的研究進(jìn)展氮氧化物低氧選擇性生物還原劑可被某些特異 性的酶選擇性地活化產(chǎn)生活性 , 大量氮氧化物 (圖 12 被報(bào)道具有低氧選擇性的細(xì)胞毒活性 ,

15、 如 1, 2, 4-三嗪 -1, 4-二氧化物替拉扎明 (Tirapazamine, TPZ、 喹喔啉類化合物 2-氰基 -3-氨基 -喹喔啉 -1, 4-二氧化物 (TPZCN 和吩嗪 5, 10-二氧化物 , 其中化合物替拉扎 明已進(jìn)入臨床試驗(yàn)研究階段。氮氧化物的作用機(jī)制 : 在低氧下氮氧化物被一 或二電子還原酶活化 , 得到活性羥基自由基中間體 , 該中間體與 DNA 結(jié)合 , 抽提 DNA 單鏈或雙鏈上的氫 , 使 DNA 氧化斷裂 (圖 14 。如 TPZ 經(jīng)一電子還原得 到羥胺自由基。 參與氮氧化物活化的還原酶有細(xì)胞色 素 P450還原酶和 DT-心肌黃酶。一電子還原生成的 圖

16、12氮氧化物類生物還原劑的結(jié)構(gòu)式 圖 13包含氮氧化物部分的官能團(tuán) 羥胺自由基的過程可被分子氧終止 , 以保證在有氧 組織中的安全性 14。2.1 1, 2, 4-三嗪 -1, 4-二氧化物1, 2, 4-三嗪類二氧化物是近年來研究得非?；?躍的生物還原劑 , 主要包括單環(huán) 1, 2, 4-三嗪 -二氧化 物和苯并三嗪 -1, 4-二氧化物 (圖 15 。為了降低毒副作用 , 人們對(duì)此做了進(jìn)一步的修 飾 , 如替拉扎明去氨基衍生物 SR4482, 還原電位比 替拉扎明高 (還原電位為 190 mV, 替拉扎明為 332 mV, 在體內(nèi)被快速代謝 , 其體內(nèi)體外活性和低氧選 擇性均比母體化合物低

17、。3-烷基 -1, 2, 4-苯并三嗪 -1, 4-二氧化物 SR4895 (3-乙基衍生物 、 SR4898 (3-丙基 和 SR4909在鼠體內(nèi) SCCVII 腫瘤放射試驗(yàn)中活性與替拉扎明相當(dāng) , 其中 SR4985優(yōu)越的物理化學(xué)性質(zhì)和體內(nèi)活性可作為替拉 扎明候選化合物 , SR4909雖有高的活性但其毒性也 高 , 不適合在體內(nèi)使用 , SR4895及 SR4909分別與順 鉑聯(lián)合使用時(shí)表現(xiàn)出與替拉扎明與順鉑聯(lián)合使用時(shí) 相當(dāng)?shù)幕钚浴?-氨基被 3-烷基胺或 3-烷基醚取代得到的化合 物 , 增加了水溶性 (鹽酸鹽 , 如 -氨基乙基類似物 SR4916體外細(xì)胞毒活性為替拉扎明的 12倍

18、15。 3- (2-甲氧乙基 -1, 2, 4-苯并三嗪 (SR4941 的溶解性比 替拉扎明高 9倍 , 低氧活性相當(dāng) , 選擇性高 (HCR=180, 毒性小。2.2 喹喔啉 -1, 4-二氧化物1994年報(bào)道了喹喔啉 -1, 4-二氧化物具有低氧選 擇性細(xì)胞毒活性 , 體外活性最好的是 3-氨基 -2-氰基 衍生物 (TPZCN (圖 12, 其活化機(jī)制與替拉扎明相 似 , 經(jīng)酶活化引起 DNA 氧化斷裂 16。人們以喹喔啉 -1, 4-二氧化物為母體結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)合 成了系列化合物 , 如 7-(4-硝基 -苯基 -2-氰基 -喹喔啉 - 1, 4-二氧化物 (3 (圖 16 在 V79細(xì)胞

19、中比替拉扎明 及其母體化合物活性高 150倍 , 低氧選擇性比替拉扎 圖 14氮氧化物的代表化合物 替拉扎明的活化途徑700 藥學(xué)學(xué)報(bào) Acta Pharmaceutica Sinica 2009, 44 (7: 695702 圖 15 1, 2, 4-三嗪類二氧化物的結(jié)構(gòu)式 圖 16 喹喔啉-1, 4-二氧化物的結(jié)構(gòu)式 明和其母體化合物高 3 倍, 但它沒有改善母體化合物 的水溶性。3-烷氨基衍生物 (4 (圖 16 表現(xiàn)出高的 體外活性, 但在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中因半衰期太短沒有得到 理想的治療效果。 Urquiola 等 17 中表現(xiàn)出比母體化合物優(yōu)越的細(xì)胞毒活性及低氧選 擇性, 且增加了化合物在

20、溶液中的穩(wěn)定性和水溶性。 但目前這一類絡(luò)合物在體內(nèi)的作用機(jī)制還不清楚, 有待進(jìn)一步研究。 3 過渡金屬絡(luò)合物的研究進(jìn)展 利用過渡金屬氧化還原的性質(zhì)如 Co3+和 Co2+在 動(dòng)力學(xué)反應(yīng)速度上的差別設(shè)計(jì)合成了新型生物還原 劑。配體與高價(jià)過渡金屬得到的絡(luò)合物相對(duì)穩(wěn)定, 但 在體內(nèi)還原酶的作用下, 高價(jià)金屬被還原成低價(jià), 低 價(jià)金屬絡(luò)合物不穩(wěn)定, 容易釋放出一個(gè)活性配體。據(jù) 此, 人們?cè)O(shè)計(jì)出一類新型的低氧選擇性抗腫瘤試劑 過渡金屬絡(luò)合物, 與金屬絡(luò)合的配體包括烷基化 試劑氮芥、DNA 結(jié)合試劑及細(xì)胞毒試劑。 Ware 等 19, 20 根據(jù)以上作用原理設(shè)計(jì)合成了系 列鈷的氮芥絡(luò)合物Co(Racac2

21、LClO4 (其中 Racac = 3-烷基戊烷-2, 4-二酮陰離子, R = Me, Et, Pr, H; L = BEE, BCE, DCE, DED, DCD、Co(Rtrop 2 LClO 4 設(shè)計(jì)合成了 3 個(gè) TPZCN 的類似物 (圖 16, L1, L2, L3, 這幾個(gè)化合物在體外 V79 細(xì)胞都 表現(xiàn)出了很好的活性, 但由于其在體內(nèi)半衰期很短 及水溶性差等原因, 沒有進(jìn)行進(jìn)一步的臨床研究。 為了提高生物利用度, 人們?cè)O(shè)計(jì)合成了一系列 TPZCN 與金屬絡(luò)合形成的化合物 (圖 16, 如 Torre 等 18 將 2-氰基-3-氨基-喹喔啉-1, 4-二氧化物與銅絡(luò) 合得到

22、 3 個(gè)化合物 (L4、L5 及 L6, 這些復(fù)合物在體 外 V79 細(xì)胞中表現(xiàn)出與母體化合物相當(dāng)?shù)募?xì)胞毒活 性及低氧選擇性, 且增加了化合物在溶液中的穩(wěn)定 Urquiola 等17將 TPZCN、 性, 但并沒有改善其水溶性。 L1、 和 L3 分別與金屬鈀絡(luò)合得到 4 種新穎的化合 L2 物 L7、L8、L9 和 L10, 這些復(fù)合物在體外 V79 細(xì)胞 劉井寶等: 以腫瘤低氧為靶點(diǎn)的生物還原劑的研究進(jìn)展 701 圖 17 過渡金屬絡(luò)合物類生物還原劑的結(jié)構(gòu)式 圖 18 氮芥銅絡(luò)合物的作用機(jī)制 (其中 R = H, Br; L = BEE, BCE, DEE, DCE 和 Co(Racac2

23、LP (其中 R = Me, Et, Pr, H; L = BCA, BPE, BCE; P = I, Cl, ClO4, 其中Co(Meacac2DCEClO4 和 Co(Racac2LP 對(duì)低氧腫瘤細(xì)胞有很好的殺傷作用。 此外, Ahn 等 20 氧化物后新的發(fā)展方向。盡管生物還原劑的研究已 取得了很大的進(jìn)展, 但在藥物實(shí)際開發(fā)過程中仍有 許多問題有待解決, 如醌類化合物有心臟毒性, 需慎 重選用; 氮氧化物中替拉扎明在使用過程中因其在 組織中的轉(zhuǎn)運(yùn)能力弱, 影響了藥效; Co3+與 Co2+的電 化學(xué)可逆性還沒有解決, 還處于探索階段。相信在 不久的將來, 研究中遇到的各種問題終將會(huì)被克

24、服, 低氧選擇性藥物在腫瘤的治療中會(huì)有很好的應(yīng)用前 景。 還研究了鈷與烷基化試劑 8-羥基 喹啉類化合物 azaCBI 絡(luò)合得到化合物 Co(III (cyclen (azaCB (圖 17, 該化合物在 HT29 細(xì)胞中可選擇性 地還原釋放出 azaCBI 而殺死腫瘤細(xì)胞。 Parker 等 21 利用前藥原理設(shè)計(jì)合成了 3 個(gè)氮芥 類與銅形成的絡(luò)合物 5、6、7 (圖 17, 體外活性試驗(yàn) 表明, 化合物 6 具有很強(qiáng)的抑制肺癌細(xì)胞 A549 的作 用, 5 和 7 的活性較弱。作用機(jī)制見圖 18。 4 結(jié)論 作用于腫瘤細(xì)胞低氧區(qū)的選擇性藥物的研發(fā)為 腫瘤的治療開辟了新的研究領(lǐng)域。醌類化合

25、物經(jīng)還 原可生成半醌和氫醌自由基陰離子, 這些陰離子可 使 DNA 氧化斷裂, 殺死腫瘤細(xì)胞; 氮氧化物和金屬 絡(luò)合物是新型的低氧選擇性抗腫瘤化合物, 尤其是 前者因具有好的治療效果成為化學(xué)工作者們的新寵, 代表化合物替拉扎明與其他放療化療試劑聯(lián)合使用 已進(jìn)入臨床 II/III 期; 金屬絡(luò)合物尤其是鈷絡(luò)合物在 動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出較好的抗腫瘤活性, 是繼氮 4 3 2 References 1 Supuran CT. Carbonic anhydrases: novel therapeutic applicaNat Rev Drug Discov, tions for inhibitors

26、and activators J. 2008, 7: 168181. Danson S, Ward TH, Butler J, et al. for new anticancer drugs J. 437449. Atkinson SJ, Loadman PM, Sutton C, et al. Examination of DT-diaphorase: a target Cancer Treat Rev, 2004, 30: the distribution of the bioreductive drug AQ4N and its active metabolite AQ4 in soli

27、d tumours by imaging matrix-assisted laser desorption/ionisation massspectrometry J. Commun Mass Spectr, 2007, 21: 12711276. Fang H, Yang B, He QJ. The study of drug resistance Rapid 702 藥學(xué)學(xué)報(bào) Acta Pharmaceutica Sinica 2009, 44 (7: 695702 mechanism and cancer therapies targeted hypoxia J. Pharm J (中國

28、藥學(xué)雜志, 2005, 40: 12081212. 5 Wolkenberg SE, Boger DL. Chin 13 Jaffar M, Williams KJ, Stratford IJ. Bioreductive and gene Adv Drug Deliv therapy approaches to hypoxic diseases J. Rev, 2001, 53: 217228. 14 Kotandeniya D, Ganley B, Gates KS. Mechanisms of in situ activation Chem Rev, 2002, for DNA-targe

29、ting antitumor agents J. 102: 24772496. 6 Haffty BG, Wilson LD, Son YH, et al. Oxidative DNA base damage by the antitumor agent 3-amino-1, 2, 4-benzotriazine Concurrent chemo1, 4-dioxide (Tirapazamine J. 2002, 12: 23252329. 15 Hay MP, Denny WA. New and versatile syntheses of 3-alkylBioorg Med Chem L

30、ett, radiotherapy with mitomycin C compared with porfiromycin in squamous cell cancer of the head and neck: final results of a randomized clinical trial J. 2005, 61: 119128. 7 Gellis A, Kovacic H, Boufatah N, et al. Synthesis and cytoInt J Radiat Oncol Biol Phys, and 3-aryl-1, 2, 4-benzotriazine 1,

31、4-dioxides: preparation of the bioreductive cytotoxins SR 4895 and SR 4941 J. Tetrahedron lett, 2002, 43: 95699571. 16 Chowdhury G, Kotandeniya D, Daniels JS, et al. Enzyme- toxicity evaluation of some benzimidazole-4, 7-diones as bioreductive anticancer agents J. 18581864. 8 Lynch M, Hehir S, Kavan

32、agh P, et al. Synthesis by radical Eur J Med Chem, 2008, 43: activated, hypoxia-selective DNA damage by 3-amino-2quinoxalinecarbonitrile 1, 4-di-N-oxide J. Chem Res Toxicol, 2004, 17: 13991405. 17 Urquiola C, Vieites M, Torre MH, et al. Cytotoxic palladium cyclization and cytotoxicity of highly pote

33、nt bioreductive alicyclic ring fused 1, 2-a benzimidazole-quinones J. Chem Eur J, 2007, 13: 32183226. 9 Hasinoff BB, Begleiter A. The reductive activation of the complexes of bioreductive quinoxaline N1, N4-dioxide prodrugs J. Bioorg Med Chem, 2009, 17: 16231629. Novel Cu (II 18 Torre MH, Gambino D, Araujo J, et al. antitumor drug RH1 to its semiquinone free radical by NADPH cytochrome P450 reductase and by HCT116 human colon cancer cells J. Free Radic Res, 2006