2019ARC-HBR專家共識白皮書PCI患者高危出血定義解讀

1、2019 ARC-HBR專家共識白皮書:PCI患者高危出血定義解讀經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(Percutaneous Coronary Intervention , PCI)已經(jīng)成為冠心病治療的重要手段,PCI術(shù)后需要接受雙聯(lián)抗血小板治 療(Dual Antiplatelet Therapy , DAPT )以降低支架內(nèi)血栓風險，而抗 栓治療后繼發(fā)出血又成為DAPT最常見的非心臟并發(fā)癥。醫(yī)療保健系統(tǒng)研 究網(wǎng)絡(luò)(Health Care Systems Research Network , HCSRN )的一項注 冊研究納入了 8371例患者，所有患者均植入第一代藥物洗脫支架(Drug Eluting

2、 Stent z DES ),在術(shù)后12個月內(nèi)有4.8%的患者因發(fā)生嚴重出血 事件而住院治療，其中58.3%的住院原因是胃腸道出血1。PCI術(shù)后出血 與死亡、心肌梗死、卒中等不良事件風險增加相關(guān)1 , 2。ADAPT - DES 研究納入了 8577例PCI患者，平均隨訪300天，535例(6.2% )患者 發(fā)生出血事件，其中胃腸道出血最常見(61.7% ),術(shù)后發(fā)生出血事件與 全因死亡率(13% vs. 3.2% ;P 0.001 )、出院后急性心肌梗死(HR: 1.92; p = 0.009 )和2年死亡風險(HR 5.03 ; P 0.0001)增加相關(guān)。盡管多 種原因與PCI術(shù)后出血有

3、關(guān)，目前還沒有公認準確的危險分層方法預測和 評估PCI術(shù)后出血風險，即便是大型隨機對照試驗的入選和排除標準對高 危出血風險(High Bleeding risk z HBR )的定義也不一致。因此，如何 準確定義PCI術(shù)后患者的高危出血風險對于指導臨床治療至關(guān)重要。高出血風險學術(shù)研究聯(lián)盟(The Academic Research Consortium for High Bleeding Risk , ARC - HBR )是由研究團體、監(jiān)管機構(gòu)和醫(yī)生 科學家組成的學術(shù)組織，專注于PCI相關(guān)出血的防控研究。歐洲心血管研 究中心(Cardiovascular European Research

4、Center)組織包括美國食 品藥品管理局、日本藥品和醫(yī)療器械局、歐洲公告機構(gòu)以及制藥和醫(yī)療器 械行業(yè)在內(nèi)的多領(lǐng)域?qū)＜曳謩e于2018年4月在華盛頓特區(qū)和2018年10 月在法國巴黎舉行了兩次討論會隨后于2019年5月在European Heart Journal和Circulation同步在線發(fā)表了關(guān)于PCI患者高危出血定義的專家 共識白皮書ARC - HBR專家共識結(jié)合最新的臨床研究證據(jù)對PCI患者高 危出血風險的危險因素進行了全面系統(tǒng)總結(jié)分析，給出了接受PCI治療患 者高危出血風險的實用性定義，旨在幫助醫(yī)務工作者識別接受PCI治療的 HBR患者及提高臨床研究數(shù)據(jù)收集和報告的一致性和質(zhì)量4,

5、5。一、ARC - HBR專家共識形成的背景冠狀動脈支架和抗血小板治療的現(xiàn)代臨床試驗由于納入研究人群的 局限性導致其結(jié)論不適用于接受PCI治療的HBR患者。較早期的 ENDEAVOR 11(2006). RESOLUTE US(2011)x SPIRIT 111(2008)和 PLATINUM(2011)研究均排除了不能長期接受DAPT的患者即便是最近 發(fā)表的 EVOLVE 1(2015)、BIONICS(2017)和 BIO FLOW V(2017)研究也 完全排除了重度腎功能不全、凝血功能異常以及既往合并出血或卒中病史 等公認的 HBR 患者。雖然 ISAR - TEST - 4(2009

6、)、HOSTASSURE(2014)VSORT OUT 11（2010）和BIO - RESORT（2016）等研究納入標準相對寬泛一 些，但實際上仍把不能接受長期DAPT的患者排除在外。這些奠定DAPT 在PCI圍手術(shù)期二級預防重要地位的研究一致的排除了 HBR患者，因此 其結(jié)論僅適用于低危出血患者，不能推論到HBR患者,對指導接受PCI 的HBR患者臨床治療策略和風險評估的應用價值有限。縮短接受PCI治療的HBR患者DAPT持續(xù)時間能夠降低出血風險， 對于植入第二代DES或生物可吸收聚合物涂層DES治療的HBR患者， DAPT持續(xù)時間縮短至1 - 6個月可能是合理的。LEADERS FRE

7、E, ZEUS -HBR和SENIOR研究旨在回答短期（1 6個月）DAPT治療的有效性 和安全性。LEADERS FREE和ZEUS - HBR研究納入了 PCI術(shù)后接受DAPT 治療持續(xù)時間1個月的患者,隨訪1年發(fā)現(xiàn)BARC3-5型出血發(fā)生率為 7.3%和4.2% ,而SENIOR研究中患者（DAPT持續(xù)時間1 6個月）出 血發(fā)生率為3.5%。盡管這三項研究的目標是納入HBR患者，但入選標準 各不相同，納入標準異質(zhì)性較大：（1 ）這三項研究均納入了一定數(shù)量的 老齡患者（分別為64%, 51 %, 100% ）和服用抗凝藥物治療的患者（分別 為36%, 38%, 18% ）,但對老齡的定義不

8、一致；（2 ） LEADERS FREE 研究包含了 19%的腎功能不全患者和16%近期擬行外科手術(shù)的患者， SENIOR研究則排除了既往出血性卒中的患者。因此，這種出血風險差異 歸因于臨床試驗入組患者高危出血因素的異質(zhì)性,ARC- HBR專家寫作組 認為有必要對接受PCI的HBR患者進行統(tǒng)一準確的定義。本專家共識首先分析比較了目前6個用于預測PCI術(shù)后出血風險的評 分模型（REACH、Dutch ASA Score. DAPT、PARIS、PRECISE - DAPT 和BleeMACS ），認為：（1 ）盡管這些評分均把老齡作為高危出血因素, 但是老齡的界限值以及年齡對出血的權(quán)重并不一致；

9、（2 ）貧血是PCI術(shù) 后 DAPT 相關(guān)出血的高危因素，Dutch ASA Score、PARIS. PRECISE - DAPT和BleeMACS評分均納入了貧血，但對貧血的定義不一致，而 REACH和DAPT評分均未將貧血作為高危出血因素；（3 ）這些評分均沒 有包含一些顯著增加PCI術(shù)后DAPT出血風險的臨床情況比如嚴重肝病、 出血體質(zhì)、血小板減少癥、服用非宙體抗炎藥物和近期擬行外科手術(shù)，盡 管這些合并癥發(fā)生率較低（圖1 ）。ARC - HBR專家共識寫作組認為這些 評分的差異和局限性來源于臨床試驗入組患者的異質(zhì)性、對出血高危因素 的權(quán)重賦值以及出血的定義不同。愴俶史藥.類同解眼川DA

10、FT期間擬 行外科戶術(shù),近 期創(chuàng)傷或F術(shù)史格中.顱內(nèi)出血、 腦動靜脈嗡形出他林煩既往加血或 口爆抗凝藥物用體抗炎中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血史醫(yī)源性因索圖1經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術(shù)后出血風險增加的相關(guān)因素二、PCI患者高危出血風險的定義2011 年,出血學術(shù)研究會（Bleeding Academic Research Consortium , BARC）提出了出血終點的定義和BARC出血分型6,該分 型在臨床研究設(shè)計中獲得了廣泛的認可和應用。ARC - HBR專家共識將 HBR定義為1年BARC定義的3型或5型出血風險“ ,或1年顱內(nèi)出 血（Intracerebral hemorrhage , I

11、CH ）風險21%。ARC - HBR 專家共 識提出了高出血風險的20條標準，包括11項主要標準和6項次要標準, 主要標準被定義為1年BARC 3或5型出血發(fā)生率N4%或ICH風險% 的出血風險因素 次要標準被定義為1年BARC 3或5型出血發(fā)生率 4% 的出血風險因素。如果患者滿足至少1條主要標準或2條次要標準,則可 以定義為PCI術(shù)后高危出血風險人群（表1 ）。表1經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術(shù)后高出血風險（HBR ）定義的主要標準和次要標準主要標準次要標發(fā)等長期口祗抗凝藥喘r產(chǎn)型或海末期慢性官臟病(eGFR30ml/inin)血紅層白Hbv11 g/dL過去的6個月內(nèi)發(fā)生我要住浣或軟

12、白的自發(fā)性出 山(戚反復發(fā)作)中度或至度基線向小檢減少往(100-10/L) t 慢慢出0體質(zhì)群/化伴門甘脈高壓過去12個月內(nèi)存在活動性怒性腫疝(非黑色索痛 皮膚您除外)士既往自發(fā)性陸內(nèi)出血史,12個月內(nèi)存在創(chuàng)傷性的 內(nèi)出E,存在膠動好脈琦形,過去6個月內(nèi)發(fā)生 過中度或至度卒中雙聯(lián)抗日小板治療期間擬行大手術(shù)最逅30天內(nèi)的大手術(shù)弟嚴重創(chuàng)傷年齡275歲中度慢性尋更庭CeGFR 3059 ml/min)Hb 11-12.9 g/dL,女性 Hb 11 TL9 g/dL) 12個月內(nèi)發(fā)生過需要住.浣或榻Hl的自發(fā)性出血， 且不符合主要標準長期應用非解體關(guān)抗炎藥政關(guān)固津關(guān)藥初任何時間發(fā)生的缺心性卒中，且

13、不符倉主要標準注：*不包括血管保護劑量的口服抗凝藥物；活動性惡性腫瘤定義 為12個月新確診的惡曲中瘤和/或正在接受抗腫瘤治療(包括外科手術(shù)、 化療或放療)；美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health , NIH)卒中評分之5三、PCI術(shù)后HBR定義的標準解讀ARC - HBR專家共識在回顧臨床證據(jù)的基礎(chǔ)上，將表1中的ARC- HBR主要標準和次要標準中的13項PCI術(shù)后出血風險因素分別進行詳細 說明，雖然衰弱、種族差異、急性冠脈綜合征和患者DAPT依從性并沒有 納入ARC - HBR主要標準和次要標準，但ARC - HBR專家共識也強調(diào)了 其重要性。這些PC

14、I術(shù)后出血風險因素大致可分為患者因素、藥物因素和 非藥物因素(表2)。表2經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術(shù)后出血風險因素出血風隆因素患者因素老齡、慢慢胃臟病、黃血、吃往出血及藕血史、血小板減少癥、畏性出血體怎、肝硬化合并門靜腦高壓、巖慢腫溫、既往缺血慢卒中或函內(nèi)出血殘史、衰弱二和 族、急性三脈需合征藥物因素口服抗凝藥物、長期口眼非甯體抗炎藥物或者類聞扉到構(gòu)、DAPT依從性.非藥物因素PCI術(shù)后擬行非心臟大手術(shù)、近期大手術(shù)或創(chuàng)傷后未校納入ARCHBR定義的主要標準和次芟標準（一）HBR患者因素1 .老齡ARC - HBR專家共識將年齡之75歲列為PCI患者HBR定義的次要標 準。隨著人口老齡化,

15、接受PCI治療的老年患者越來越多，但絕大多數(shù)臨 床試驗均排除了老年人使得年齡對于PCI術(shù)后出血風險評估的證據(jù)有限。 LEADERS FREE和SENIOR研究均發(fā)現(xiàn)老齡是PCI術(shù)后出血的高危因素, 老年患者（之75歲）PCI術(shù)后1年BARC35型出血發(fā)生率高于入組患者 總體發(fā)生率（7.8% vs. 3.2% ）。ACUITY研究數(shù)據(jù)顯示，接受PCI的患 者在年齡55歲、5564歲、6574歲和之75歲年齡組的大出血發(fā)生率 分別為3.4%、5.1%. 5.5%和11.8%7。ARC - HBR專家共識寫作組指 出，PCI術(shù)后出血風險隨著年齡的增長而增加的原因在于老年患者常有更 多的臨床合并癥，但

16、專家共識同時也強調(diào)生物年齡和實際年齡可能不同， 具體風險需要個體化分析。2 .慢性腎臟病ARC - HBR 專家共識以慢性腎臟病(chronic kidney disease ,CKD ) 分期而不是eGFR作為PCI患者HBR定義的標準,嚴重或終末期慢性腎 臟病 CKD ( eGFR 30 mL/ min )為 ARC - HBR 主要標準，中度 CKD (eGFR 30 - 59 mL / min )為 ARC - HBR 次要標準。約 60%接受 PCI 的患者eGFR 60 mL/min但現(xiàn)行的臨床試驗均把重度CKD( eGFR 30 mL/min)排除在外。CKD是PCI術(shù)后出血的獨

17、立危險因素，可能與 抗栓藥物腎臟清除降低有關(guān)。PRODIGY研究比較了不同程度的CKD以及 不同療程DAPT ( 6個月或24個月)對PCI術(shù)后出血的影響,研究結(jié)果 發(fā)現(xiàn)輕中度CKD并不增加PCI術(shù)后DAPT持續(xù)時間6個月或24個月出 血風險，但重度CKD患者DAPT持續(xù)時間24個月出血風險顯著增加8。 ARC- HBR專家共識特別強調(diào)，對CKD患者出血風險的解讀需要權(quán)衡缺 血風險，并指出DAPT評分沒有將CKD列為出血預測標準也是考慮了 PCI 術(shù)后DAPT缺血風險獲益抵消了出血風險。3 .貧血血紅蛋白水平(Hb ) 230,000 )發(fā) 現(xiàn),16%的患者存在WHO定義的貧血且其PCI術(shù)后出

18、血風險增加2倍9。RENAMI注冊研究中（新型P2Y12受體拮抗劑普拉格雷或替格瑞洛）， 接受PCI的急性冠脈綜合征患者1年BARC3-5型出血發(fā)生率顯著高于無 貧血患者（5.4% vs. 1.5%; P=0.001 ） 10。因此,基線貧血是PCI術(shù)后 重要的出血預測因素，Dutch ASA Score. PARIS. PRECISE - DAPT 和 BleeMACS等出血風險評分模型中納入了該因素。此外，接受PCI患者未 來出血風險與貧血的嚴重程度密切相關(guān)，因此，本專家共識依據(jù)Hb水平 分為ARC- HBR的主要標準和次要標準。4 .既往出血或輸血史在過去6個月內(nèi)（或在任何時候如果復發(fā)）

19、發(fā)生需要住院或輸血的自 發(fā)性（非顱內(nèi)）出血是ARC - HBR主要標準，PCI術(shù)前612個月發(fā)生需 要住院或輸血的第一次自發(fā)性（非顱內(nèi)）出血是ARC- HBR次要標準。 目前關(guān)于既往有出血或輸血史的PCI術(shù)后患者服用DPAT后出血風險的臨 床研究較為缺乏。有研究表明，急性消化性潰瘍患者服用阿司匹林后再出 血發(fā)生率為10.3% ;需要急性輸血患者，其未來發(fā)生再出血風險較高。 CHAMPION研究顯示,PCI圍手術(shù)期出血風險與既往出血嚴重程度有關(guān), 因嚴重出血而輸血的患者，術(shù)后30天和1年死亡率較高11。因此，ARC -HBR專家共識將發(fā)生需要住院或輸血的自發(fā)性（非顱內(nèi)）出血定義為主 要標準。然而

20、在真實世界中，出血部位不同，其預后明顯不同，本專家共 識的局限性在于沒有對既往出血部位和嚴重程度進行細化，僅強調(diào)了非顱 內(nèi)出血。因此，需要有更多的臨床證據(jù)支持ARC - HBR標準細化。5 .血小板減少癥ARC - HBR專家共識將中度或重度基線血小板減少癥（血小板計數(shù) 100x 109 / L ）列為ARC - HBR主要標準。血小板減少癥分為輕度 （100149x109/L），中度（5099乂109/1.）和重度（50x109 / L ）。不同于PCI術(shù)后獲得性血小板減少癥，基線血小板減少指的是PCI 術(shù)前血小板減少，其發(fā)生率在美國和日本分別為2.5%和1.5%，但臨床試 驗均排除了血小板

21、減少癥。一項來自美國全國住院患者樣本（NIS ）數(shù)據(jù) 庫的研究發(fā)現(xiàn),PCI術(shù)后出血發(fā)生率在血小板減少癥患者中更高,而且與 長期出血事件明顯相關(guān)口2。本專家共識定義HBR依據(jù)的仍然是血小板減 少的程度,沒有考慮血小板減少的病因，不同原因的血小板減少癥，其出 血風險也不同13。6 .慢性出血體質(zhì)有臨床意義的慢性出血體質(zhì)被列為ARC- HBR主要標準。本專家共 識列出了常見的慢性出血性疾病，如血小板功能障礙、血管性血友病、遺 傳或獲得的凝血因子缺乏、或凝血因子的獲得性抗體等。ARC- HBR專家 共識認為出血性疾病患者發(fā)生出血事件最重要和最可靠的預測因素是個 人出血史，可以通過出血調(diào)查問卷進行評估。

22、同時專家共識也提出了該定 義標準的局限性：由于缺乏真實世界數(shù)據(jù)且此類疾病在接受PCI患者中發(fā) 病率較低,尚不能依據(jù)慢性出血病因或嚴重程度進行準確定義。7 .肝硬化合并門靜脈高壓存在肝硬化伴門靜脈高壓被列為ARC- HBR的主要標準，這類PCI 術(shù)后的患者接受抗血栓治療后如果發(fā)生出血并發(fā)癥可能是致命的。慢性肝 病的出血風險可能與出凝血功能障礙(凝血因子缺乏、血小板減少、血小 板功能障礙或纖維蛋白溶解增加)或門靜脈高壓患者食管靜脈曲張有關(guān)。 美國NIS注冊研究(n = 4 376,950 )數(shù)據(jù)顯示，肝病是接受PCI患者院 內(nèi)消化道出血的獨立預測因素(OR 2.59,95%CI 2.22 - 3.

23、02 , P 0.001 ) 14。這可能與患者在基線是存在高危出血危險因素有關(guān)，因為在另一項 NIS關(guān)于PCI手術(shù)的回顧性研究中(n = 1051252 ) , 26.0%的肝硬化患 者在基線時出現(xiàn)凝血功能障礙，20.5%患有貧血，3.9%患有血液系統(tǒng)或?qū)?體惡性腫瘤15。盡管在一些DES和DAPT臨床試驗中使用Child -Pugh 和Mayo終末期肝病標準作為排除標準，但這些評分本身并不用于預測出 血風險的評估。8 .惡性腫瘤活動性惡性腫瘤(不包括非黑色素瘤皮膚癌)被認為是ARC- HBR 的主要標準。ARC - HBR專家共識將活動性惡曲中瘤定義為在過去12個 月內(nèi)的診斷或正在進行的惡

24、性腫瘤治療(包括手術(shù)、放療、化療或免疫療 法)，而將完全緩解或僅需要維持治療的惡曲中瘤定義為非活動性惡性W 瘤。LEADERS FREE和TRILOGY ACS研究數(shù)據(jù)顯示,既往惡性W瘤病史 和新診斷惡性腫瘤均與PCI術(shù)后高出血風險有關(guān),可能與腫瘤局部侵襲或 使用抗腫瘤藥物相關(guān)。此外，胃腸道惡性腫瘤明顯增加PCI術(shù)后服用DAPT 期間的消化道出血風險。最新一項來自美國全國住院病人樣本數(shù)據(jù)庫的研 究，納入了 6571034例PCI術(shù)后的患者（2004 - 2014年），該研究發(fā) 現(xiàn)新診斷和既往有惡性腫瘤病史的比例分別為1.8%和5.8% ,結(jié)腸癌和 前列腺癌與PCI術(shù)后出血顯著相關(guān)，而乳腺癌并不

25、增加PCI術(shù)后出血風險 16。這項研究也證明了 PCI術(shù)后出血風險與腫瘤的發(fā)生部位、是否發(fā)生 轉(zhuǎn)移以及腫瘤的分期有關(guān)，但是由于缺少充分的數(shù)據(jù)支持,本專家共識并 沒有將這些重要因素納入定義標準中，期待未來的研究能夠提供更加充分 的證據(jù)支持。9 .既往缺血性卒中或顱內(nèi)出血病史本專家共識將在PCI術(shù)前6個月內(nèi)的腦動靜脈畸形（brain arteriovenous malformation , bAVM ）,既往顱內(nèi)出血（ICH ）以及中 度或重度缺血性卒中史（NIH卒中量表評分N5 ）列為ARC - HBR主要標 準，任何時間內(nèi)的缺血性卒中列為ARC - HBR次要標準。卒中在SCAAR 和NCDR

26、 Cath - PCI登記注冊研究中的發(fā)生率分別為6%和12%，絕大 多數(shù)DES和DAPT的臨床試驗均排除了 6個月內(nèi)卒中病史的患者。LEADERS FREE、ZEUS - HBR 和 SENIOR z 以及 TRITON 和 PLATO 研 究雖然納入了缺血性卒中，但排除了出血性卒中。ASA/AHA指南建議卒 中24小時內(nèi)啟動DAPT（阿司匹林和氯毗格雷）進行早期二級預防，但 不建議用于輕微卒中或短暫性腦缺血發(fā)作后的常規(guī)長期二級預防。對于合 并嚴重卒中、既往ICH和bAVM的患者，目前缺乏服用DAPT治療后出 血風險的前瞻性數(shù)據(jù)。一項納入2525例bAVM患者的薈萃分析顯示,首 次和復發(fā)IC

27、H的年風險為1.3%和4.8%。本專家共識指出,雖然bAVM 患者的ICH長期風險較高，但目前缺乏bAVM患者接受抗血小板治療后 出現(xiàn)ICH的循證醫(yī)學證據(jù)。（二）HBR藥物因素1 . 口服抗凝藥物ARC- HBR專家共識將需要使用口服抗凝藥物（華法林或新型口服 抗凝藥）列為PCI患者HBR定義的主要標準。接受PCI治療的患者常合 并心房顫動，或者因共存靜脈血栓性疾病需要接受三聯(lián)抗栓治療，從而增 加PCI術(shù)后出血風險。WOEST研究發(fā)現(xiàn)雙聯(lián)抗血小板（阿司匹林十氯毗 格雷）和三聯(lián)抗栓（阿司匹林+氯毗格雷+華法林）的出血風險分別為6.5% 和 12.7% （HR, 0.49; P=0.011）o P

28、IONEER AF - PCI RE - DUAL PCI 研究發(fā)現(xiàn)雙聯(lián)抗栓治療方案（氯叱格雷十立伐沙班、氯毗格雷+達比加群） 的出血風險顯著低于三聯(lián)抗栓治療方案（阿司匹林+氯毗格雷+華法林）。 本共識強調(diào)三聯(lián)抗栓治療的出血風險與抗凝藥物種類和藥物劑量有關(guān)，且 藥物服用持續(xù)時間和腎功能情況也會影響PCI術(shù)后出血風險。2 .長期口服非苗體抗炎藥物或者類固醇藥物ARC- HBR專家共識將長期使用類固醇或口服非奮體抗炎藥物 （NSAIDs ）（定義為計劃每日攝入量24天/周）歹I為ARC - HBR次要 標準。類固醇和NSAIDs類藥物顯著增加上消化道出血風險,LEADERS FREE和ZEUS - HBR研究納入了少量上述患者（分別為3%和2.8% ）, 但并沒有提供這部分患者出血發(fā)生率。（三）HBR非藥物因素1 . PCI術(shù)后擬行非心臟大手術(shù)PCI后服用DAPT期間擬行不可延遲的大手術(shù)被列為ARC - HBR主 要標準。PCI術(shù)后1年內(nèi)，多達17%的患者接受了侵入性診療手術(shù)。該共 識指出，術(shù)前是否停用DAPT需要權(quán)衡出血風險與支架內(nèi)血栓風險。需要 考慮的因素