級常用臨床科研設計方案

1、2022-5-201常用臨床科研設計方案2022-5-202我國科技論文的現(xiàn)狀我國科技論文的現(xiàn)狀我國的科技論文和發(fā)達國家的差距主要表我國的科技論文和發(fā)達國家的差距主要表現(xiàn)在以下方面現(xiàn)在以下方面: :1. 1.論文數(shù)量與先進國家相比相差較大論文數(shù)量與先進國家相比相差較大2.2.論文質(zhì)量有待提高論文質(zhì)量有待提高3.3.我國科技期刊的影響力較小我國科技期刊的影響力較小4.4.高等院校論文差距不小高等院校論文差距不小2022-5-203臨床科研設計的基本原理2022-5-204常用臨床科研設計方案 在開展臨床科研活動中，能否合理抉擇科學正確的設計方案是影響臨床科研成敗的關鍵所在。因此，我們必須學習、掌

2、握和應用臨床流行病學的方法，抉擇合理的研究設計方案，了解掌握臨床常用的各種科研設計方案的原理、特點、優(yōu)缺點及適用范圍，對于確保能夠高質(zhì)量地完成臨床科研工作具有重要意義。2022-5-205常用的臨床科研設計方案有以下幾種： 隨機對照試驗(RCT) 前瞻性研究: 交叉對照試驗 前-后對照研究 隊列研究 回顧性研究： 病例對照研究 描述性研究： 橫斷面研究一級設計方案二級設計方案三級設計方案敘述性研究： 病例分析 病例報告 專家評述四級設計方案返回2022-5-206 一、一、 隨機對照試驗隨機對照試驗（一）概述 隨機對照試驗(randomized control trial，RCT)是將符合要求

3、的研究對象按隨機化的方法分為實驗組與對照組，然后實驗組給予欲評價的措施，對照組不給予欲評價的措施，在相同的實驗條件下，同步地進行研究和觀察試驗效應，并應用客觀的效應指標，對試驗結(jié)果進行測量和評價的一種試驗設計。隨機對照試驗既是一種臨床研究的最佳方法，也是評判一項臨床研究質(zhì)量好壞的金標準，同時也是近幾十年來臨床研究的重要進展之一。隨機對照試驗用于臨床醫(yī)學研究已有50多年的歷史。 2022-5-207 在臨床科研方法的發(fā)展過程中，采用過各種有對照性的研究，例如歷史對照、非隨機化對照等等。但由于研究對象的病情、診治條件和標準、分配、分析和衡量的方法等等都不能做到一致，因而就不可避免地受到多種偏倚因素

4、的干擾，易導致錯誤的結(jié)論。而RCT的精髓就在于盡可能地避免和消除一些人為的、已知的或未知的各類偏差因素的影響，使研究的結(jié)果更加符合客觀實際，獲得的研究結(jié)論具有良好的真實性，使有益、可信的防治措施引用于臨床實踐，能真正為病人帶來好處，而不致對患者造成危害。隨機對照試驗隨機對照試驗2022-5-208（二）試驗設計1、設計模式 按事先規(guī)定的診斷標準(入選標準、排除標準)，選擇合格的研究對象，將研究對象按照隨機化的方法分為試驗組(又稱干預組)和對照組，然后分別給予兩組不同的處理措施，在一致的條件和環(huán)境下，同步觀察試驗效應，并用客觀的標準，對試驗結(jié)果進行科學的衡量和評價，并比較兩組療效的差異。隨機對照

5、試驗隨機對照試驗2022-5-209|O|NRTC|O|NeD (有效）D (無效）D（有效）D (無效）隨機對照試驗設計模式隨機對照試驗隨機對照試驗2022-5-20102022-5-2011（1）.研究目的的確立 （2）.研究對象的選擇 臨床試驗選擇的研究對象根據(jù)不同的研究目的而不同： 某種藥物或療法的療效評價：研究對象應是患有某種疾病的病人； 疫苗的效果評價：研究對象應是易感的健康人群；驗證病因：研究對象應是動物（施加病因因素）或高危人群（去除高危因素）。 3、RCT設計的主要內(nèi)容和步驟隨機對照試驗隨機對照試驗2022-5-2012（3）樣本含量的確定 （4）隨機化分組 它可使每一個研究

6、對象均有完全均等的機會分配到試驗組或?qū)φ战M，可使除研究因素以外的其他非研究因素在兩組間均衡，增強兩組的可比性，以避免各種偏倚的產(chǎn)生。 （5）盲法設計(blind design) 盲法設計的目的是為了避免來自受試者及研究者任何一方產(chǎn)生的觀察偏倚。隨機對照試驗隨機對照試驗2022-5-2013（6）觀察內(nèi)容干預措施：試驗的干預措施要設計清楚。例如，試驗藥物的劑型、用量、用法、療程等等；在盲法試驗時，對照組使用的藥物或安慰劑，應與試驗藥物在劑型、外觀、劑量、用法與療程上保持一致。在試驗中如果出現(xiàn)了藥物不良反應，應規(guī)定是否減低劑量或停藥的明確指證。隨機對照試驗隨機對照試驗2022-5-2014觀測指標

7、：應盡量選用計量指標，與終點指標一致，要明確無誤（如痊愈、死亡、病殘、有效、無效等）。為避免測量性偏倚，兩組在診斷標準方面要一致，對兩組的訪視應同樣重視，在詢問癥狀、體征檢查及實驗室檢查方面要同等對待。（6）觀察內(nèi)容隨機對照試驗隨機對照試驗2022-5-2015觀察期限：可以根據(jù)試驗干預措施的效能和被研究疾病的性質(zhì)，以及試驗治療可預測的效果，規(guī)定試驗的觀察期限。通常不宜過長、過短，過長可能會造成人力與物力的浪費，而且受非研究因素干擾的概率有增大的風險；過短對有價值的試驗治療，可能得到假陰性的結(jié)論。但是，也不能忽視對于某些慢性病的遠期療效的觀察與評價。總之，要依具體的病種和具體的治療試驗情況而定

8、。（6）觀察內(nèi)容隨機對照試驗隨機對照試驗2022-5-2016（7）依從性(compliance) 每一受試者遵從治療方案而接受干預的程度，稱為受試者的依從性。為保證獲得良好的試驗效果及達到研究的目的，試驗設計中要采取措施，確保研究的參與人員和被研究對象具有對試驗措施的良好依從性。隨機對照試驗隨機對照試驗2022-5-20173、常用的統(tǒng)計學方法 在RCT設計中，往往根據(jù)研究目的、觀察指標以及有關的影響因素，以選擇相應的統(tǒng)計學方法。（1）資料的收集和整理 按研究設計規(guī)定的項目如實地完成而不能有任何遺漏，更不能任意取舍。真實的資料是統(tǒng)計學分析的物質(zhì)基礎，更決定著研究結(jié)果的真實性。 隨機對照試驗隨

9、機對照試驗2022-5-2018（2）計數(shù)資料 是指將觀察對象按兩種屬性分類，如生存、死亡，治愈、未治愈，有效、無效等，最后清點的是研究對象的個數(shù)，且結(jié)局只有兩種情況。RCT試驗中，有關計數(shù)資料的比較分析，通常轉(zhuǎn)化為率。如果是兩組間率的比較，則將資料整理成四格表形式（見表一），采用四格表2檢驗或四格表2檢驗的校正公式；如果是多組間率的比較，則要采用行列表資料2檢驗，但行列表資料2檢驗只能得出總的結(jié)論。如果得出的結(jié)論是有差異的，只能說明多個組中至少有兩個組彼此之間有差別。若要進一步分析每組間的差別，還要把行列表進行分割，使之成為非獨立的四格表，再進行兩兩比較的2檢驗。在RCT試驗中，進行多個率的

10、比較時，常不只滿足于總體有差異的結(jié)論，往往需要知道兩兩之間到底有無差異。隨機對照試驗隨機對照試驗2022-5-2019（3）計量資料 是指對某一個研究對象用定量的方法測定某項指標所得到的資料，一般均有計量單位。RCT試驗中，兩組間計量資料的比較，常用兩組間均數(shù)比較的t檢驗；多組間均數(shù)比較常用方差分析及q檢驗。當然，如果資料不呈正態(tài)分布或方差不齊時，也可用秩和檢驗等非參數(shù)檢驗法。隨機對照試驗隨機對照試驗2022-5-2020（4）等級資料 是指研究對象按多種屬性(至少三種)分類，彼此之間互相排斥，如血型(A型、AB型、B型、O型)，或彼此間有一定的等級關系，如療效觀察可分為：治愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無

11、效等，某些臨床檢驗的結(jié)果分為-、+、+、+、+等。在RCT試驗中，等級資料的分析可采用Ridit分析及秩和檢驗。隨機對照試驗隨機對照試驗2022-5-2021（5）生存資料 生存資料可選擇生存率及時序檢驗等。（6）如果療效的發(fā)生與某種因素有關，如療效與藥物的劑量、療效與療程的長短，療效與患者年齡的大小等有關，對這情況作分析時，可采用線性相關分析。（7）如果療效與多種因素有關，如患者的病情、病程、藥物的劑量、療程、有無合并癥等，可作多因素分析。隨機對照試驗隨機對照試驗2022-5-2022（三）適用范圍 1.應用RCT最多的還是臨床治療性或預防性的研究，有以下幾種情況：探討某一新藥或新的治療措施

12、是否優(yōu)于傳統(tǒng)的治療措施，是否能提高對疾病治療和預防的效果，從而為正確的選擇治療決策提供科學依據(jù)。應用的前提是目前不能肯定新療法比舊療法好，進入治療組的患者接受新療法治療，對照組接受傳統(tǒng)療法治療。例如新的抗高血壓藥(鈣拮抗劑或轉(zhuǎn)換酶抑制劑)與舊的抗高血壓藥(利尿劑或-阻滯劑)長期抗高血壓治療效果比較的臨床試驗。隨機對照試驗隨機對照試驗2022-5-2023探討某一新藥或新的治療措施與安慰劑對照的比較：用于暫時不予治療不影響預后的疾病。大樣本隨機臨床試驗：根據(jù)目前的信息，雖然現(xiàn)有的小樣本RCT研究提示某種療法對某種疾病可能有益，但還不能肯定這種療法確實有效，以及對患者的預后影響如何。這就需要進行大

13、樣本的RCT。隨機對照試驗隨機對照試驗適用范圍2022-5-2024不適于RCT的臨床研究：創(chuàng)傷較大的外科手術不適于進行RCT試驗；有些療法雖未經(jīng)RCT證實，但長期的臨床實踐經(jīng)驗已肯定了其療效，無需再進行RCT試驗驗證其療效，如闌尾炎手術治療；青霉素治療細菌性感染等；某些少見病也無法進行RCT，因為病例來源有限，不能積累足夠數(shù)量的患者；不少致死性急性疾病也不宜作RCT。隨機對照試驗隨機對照試驗2022-5-20252.RCT還可應用于疾病的預防和群體干預性研究中 從方法學角度來看，RCT是前瞻性研究的一個特例，是群體研究方法中的一種科學性很強的試驗性研究。隨機對照試驗隨機對照試驗2022-5-

14、20263.在特定的條件下，隨機對照試驗也可以用于病因?qū)W因果關系的研究 應用的前提是：擬研究的可能致病因素，對人體尚無確切的危險性證據(jù)，但它又不能排除與疾病的發(fā)生有關。如果從實驗中證明了某一因素對人體有害的話，就不能允許將該因素做人體致病效應的隨機對照試驗。2022-5-20271 1、優(yōu)點（1）由于采用了隨機分組和同期對照，可以避免與時間變化有關的許多偏倚，可以消除、控制或平衡許多已知或未知的偏倚。（2）在有一定樣本量的基礎上，隨機分配樣本，特別是在某些情況下，將樣本分層之后再隨機分配，就能作到兩組（或多組間）重要研究基線狀況的相對一致性，保證了試驗組與對照組的可比性，從而使研究結(jié)果有一定的

15、真實性。 （四）主要優(yōu)缺點2022-5-2028（3）研究設計中應用盲法觀察和分析方法，有利于臨床和統(tǒng)計學分析，試驗結(jié)果的比較能夠客觀和真實。特別是設計嚴格完善的大型多中心隨機對照試驗，其結(jié)論的真實性包括內(nèi)在真實性(internal validity)及外在真實性(external validity)，都將是有保障和可靠的。（4）RCT一般均有嚴格的診斷標準，對研究對象的納入和排除都有嚴格的規(guī)定。 2022-5-20292 2、缺點：、缺點：（1）.病例的選擇有時會有一定局限性，不能代表某些疾病的全體。因此，對于整個疾病的規(guī)律而言，其代表性及外在的真實性有局限性。（2）安慰劑使用不當，或研究某

16、種有害致病危險因子若主動暴露于人體，則會違背醫(yī)德的原則。（3）隨訪時間較長，研究對象容易流失，就會影響結(jié)果的真實性。 隨機對照試驗隨機對照試驗2022-5-2030 但總的來說，RCT的優(yōu)點是主要的，遠遠超過它的某些缺陷，也正是如此，才被譽為臨床試驗的標準金方案。其對提高臨床醫(yī)學治療水平和科研水平的作用是無法估量的。 2022-5-2031研究實例研究實例試驗名稱：以降低高血壓發(fā)病率與死亡率為目標的治療方案的比較研究病種：伴心血管危險因素的高血壓研究目標：比較拜新同及雙氫克尿噻吡嗪對高血壓高危患者心血管事件發(fā)生率和死亡率的影響研究實例研究實例 試驗設計： 1、設計方法：前瞻、隨機、雙盲的大型臨

17、床試驗 2、患者例數(shù)：共入選6321名合格病例 3、入選條件：年齡在50-80歲，血壓150/95mmHg, 或平均收縮壓160 mmHg; 至少有1項心血管危險因素(高膽固醇血癥、吸煙、糖尿病和左室肥厚等); 患者排除標準:惡性高血壓、臨床表現(xiàn)充血性心力衰竭、不穩(wěn)定性胰島素依賴型糖尿病和最近1年內(nèi)有心腦血管事件病史。 4 、試驗時間: 19962000年。 5 、.試驗方法： 兩組患者分別給予拜新同30mg/d(N=3157)和復方嘧啶嗪（含雙氫克尿噻25mg及咪吡嗪2.5mg），每天1次； 若降壓幅度小于20/10mmHg或血壓高于140/90mmHg則增加藥物或劑量。分4步調(diào)整藥物劑量；

18、 若經(jīng)上述措施后病人血壓仍在160/90mmHg以上，則退出治療； 主要終點包括：心梗、心力衰竭、中風和心腦血管事件導致的死亡。 分別在服藥后1、6、個月和以后每6個月1次隨訪。 （臨床事件、依從性、不良反應、主次要終點事件等）2022-5-2034研究實例研究實例 試驗結(jié)論： 拜新同治療伴有各種心血管危險因素的高血壓患者，均可長期嚴格控制血壓；單藥降壓有效率高達73.3%，有更好的藥物經(jīng)濟學利益；可使高血壓患者心腦血管事件的發(fā)生率降低50%；減少高血壓患者糖尿病的發(fā)生；阻止頸動脈內(nèi)膜中膜增厚；延緩冠狀動脈鈣化；不影響血糖和學脂的代謝；保護腎功能。2022-5-2035 目的：急性心肌梗塞病人

19、在家治療 和在醫(yī)院特護治療的比較。 分組：選擇438例合格病例先按年齡進行分層，然后再將各層隨機地分為兩組。 方法：隨機分配在家組在家治療， 分配住院者特護治療。 評估指標：病死率 RCT舉例返回2022-5-2037注意事項注意事項1 1、試驗組與對照組執(zhí)行觀察的、試驗組與對照組執(zhí)行觀察的同步性同步性2 2、試驗觀察指標與判斷標準的、試驗觀察指標與判斷標準的同一性同一性3 3、試驗期限的一致性、試驗期限的一致性4 4、試驗期間的確定要合適、試驗期間的確定要合適交叉試驗試驗觀察指標與判斷標準的同一試驗觀察指標與判斷標準的同一性性 需要注意四個問題： A.統(tǒng)一觀察指標與判斷標準 B.觀察者與研究

20、者的科學態(tài)度，排除任何有意無意的傾向性 C.設計判斷標準與觀察指標時要注意其客觀性、可重復性及可操作性 D.盲法測量 返回返回2022-5-2039二、交叉試驗二、交叉試驗（一）概述 臨床試驗常用的RCT試驗是選用兩組病例，使用兩種不同的處理措施，然后在兩組病例之間進行療效的比較，每一個病例只接受一種處理措施，這屬于患者間的比較(between patients comparison)。但是，在某些情況下，為了更確切地進行處理措施的比較，而又不增加樣本數(shù)量，可對同一患者分別使用兩種或兩種以上的處理措施，除了有患者間的比較外，還 讓 患 者 作 自 身 比 較 ， 這 就 是 交 叉 對 照(i

21、ntersection control)的基本出發(fā)點。2022-5-2040 交叉試驗(cross-over design，COD)，是RCT的一種特殊類型，是將合格的研究對象分成兩組（如A、B組），使用兩種不同的處理措施，如第一階段A組為試驗組，B組為對照組，第二階段兩組交替，B組為試驗組，A組為對照組，兩個階段之間要間隔一個洗脫期，最后將結(jié)果進行對比分析。 交叉試驗交叉試驗2022-5-2041 交叉試驗因為是在同一個體內(nèi)進行兩種藥物的效果比較，所以容易保持一致性，消除個體差異，而且一個受試者被用兩次，病例數(shù)量也不需過多，即“一人頂倆”?？墒峭琑CT試驗比較，交叉試驗的試驗期至少延長一倍，

22、各個體偶發(fā)事件產(chǎn)生干擾的危險性增高或?qū)е乱缽男韵陆?，甚至失訪，均可能發(fā)生。2022-5-2042（二）試驗設計1、交叉試驗的設計模式 交叉試驗設計根據(jù)決定受試者進入試驗組或?qū)φ战M的先后順序的方法，分為兩種類型，一種是采用隨機的方法對受試者入組的先后順序進行安排，稱為隨機交叉試驗；另一種由研究者安排（非隨機），稱為非隨機交叉試驗。前者可減少人為的偏倚以及藥物的順序效應。但是，不論分組方法如何，每組病例都必須接受兩種不同的治療措施，甲組先執(zhí)行方案A，乙組先執(zhí)行方案B，兩組同期進行，然后交換進行觀察各個時期的效果。研究中即保證了有組間對照，同時又有自身對照。交叉試驗交叉試驗2022-5-20442、

23、交叉試驗的主要內(nèi)容和注意事項RCT試驗的內(nèi)容和步驟都適用于交叉試驗，即制訂嚴格的診斷、納入和排除標準，選擇合格的研究對象，盲法的應用等等。以下僅列出與RCT不同之處。（1）樣本含量 仍然可用上述的計算公式計算，因為樣本節(jié)約了一半，計算所得的n應減半，即n/2。（2）兩階段處理措施的實施方式、時間、觀察指標與判斷標準和觀察期限均應完全相同，以保證兩階段試驗結(jié)果的可比性，使結(jié)果真實可靠。交叉試交叉試驗驗2022-5-2045（3）交叉試驗在兩個試驗階段之間有一個洗脫期(wash out period)，使第一階段的處理措施的效應完全消失，然后再進行第二階段的處理，否則第一階段的處理措施的效應必然會

24、對第二階段初期的效應發(fā)生影響，另一方面也可避免患者的心理效應。洗脫期的長短可根據(jù)不同的處理措施而定，要廣泛的查閱有關文獻或進行預試驗后確定。交叉試驗交叉試驗2022-5-2046 如果是藥物療效試驗，則需結(jié)合試驗藥物的半衰期，一般來講至少需要5個半衰期的時間，理論上此時體內(nèi)殘留的藥物只有給藥時的3.125%，但由于患者的體質(zhì)、肝腎功能的影響，每個人不盡相同。有時要作血中藥物濃度監(jiān)測來決定，或者適當延長洗脫期，以免第一階段未排除的藥物影響第二階段，誤認為第二階段療效較好。交叉試驗交叉試驗2022-5-2047（4）結(jié)果統(tǒng)計分析分類資料的分析：因為一個受試者要先后接受兩種處理措施，所以雖然是一個受

25、試者，卻可得到兩種結(jié)果，自身就是一個“對子”，故在統(tǒng)計處理時采用配對卡方檢驗。如表2所示，凡方案A及方案B都有效的病例列入a格，方案A有效，用方案B無效者列入b格，方案A無效，方案B有效者列入c格，方案A及方案B均無效者列入d格。定量資料分析：交叉試驗所取得的數(shù)據(jù)多是定量資料，如血壓值的改變，血糖值的變化等。此時可采用差值的t-檢驗、方差分析或秩和檢驗等方法進行比較。交叉試驗交叉試驗2022-5-2048試驗方案方案B合計有效無效方案A有效Aba+b無效Cdc+d合計a+cb+dN表2 配對卡方四格表觀察結(jié)果的指向（前瞻） 交叉試驗交叉試驗2022-5-2049（三）適用范圍1.交叉試驗設計適

26、用臨床治療性研究，尤其適用于慢性疾病的治療效果的觀察，特別適合癥狀或體征在病程中反復出現(xiàn)的慢性病，如潰瘍病、支氣管哮喘或抗高血壓藥物的篩選等。臨床上主要用于對癥治療藥物效果的研究，也可用于預防藥物的效果觀察。2.并非所有疾病都能進行交叉試驗研究，某些疾病可能一生只發(fā)生一次，如敗血癥、大葉肺炎等，病人患病后，要想在同一病例身上使用兩治療方法的對比，顯然是不可能的。因而也限制了交叉試驗的應用范圍。交叉試驗交叉試驗2022-5-2050（四）主要優(yōu)缺點1.優(yōu)點每個受試者都先后接受兩種方案的處理，得到兩種結(jié)果，所需樣本量小，且有同期對照?；颊咦陨砬昂蟊容^，可消除個體間的差異，增加兩組間的可比性。隨機分

27、組可避免人為的選擇性偏倚。交叉試驗交叉試驗2022-5-20512.缺點臨床上只能用于慢性復發(fā)性疾病的對癥治療的研究，應用范圍受限。兩階段處理措施之間需要一定的洗脫期，過短則難以避免治療的重疊作用，過長則使病人長期得不到治療，影響病情（如高血壓、糖尿病等）。試驗觀察期限較長，患者失訪、退出、依從性降低等事件概率增加。受試者在第二階段治療前的情況很難完全與第一階段治療前的一樣。如果受試者病情不復發(fā)，如潰瘍病或哮喘，則第二階段開始時間可能遠遠超過洗脫期所需的時間，拖延了研究周期。交叉試驗交叉試驗返回2022-5-2052三、三、 自身前自身前- -后對照試驗后對照試驗（一）概述 自身前-后對照研究

28、(before-after study)也是RCT試驗的一種特殊類型，它是將同一受試對象在應用處理措施前后的觀察指標進行對比研究。在試驗過程中，病人不分組，而是將試驗過程分為前后時期相等的兩個階段，第一階段，使用對照措施，第二階段，應用試驗性措施。自身前自身前- -后對照試后對照試驗驗2022-5-2053試驗結(jié)束時，將前后兩階段的觀察指標進行對照比較，進而分析處理因素所產(chǎn)生的效應。一般來講選用該方案時，至少要有兩種或兩種以上的處理措施，待每種措施依次分別使用數(shù)日或數(shù)星期后，將兩種措施使用后的結(jié)果進行比較分析。兩種措施之間，由于疾病性質(zhì)與藥物性能各不相同，因此可以不間隔或為期數(shù)日的間隔（洗脫期

29、），完全依照藥物的性能和患者機體情況而定，不可能有統(tǒng)一的時間間隔。2022-5-2054（二）試驗設計1、設計模式NNeE1DDE2DD被研究的對象合格病例第一種措 施治療時間結(jié)果(1)洗洗脫脫期期第二種措 施治療時間結(jié)果(2) 自身前-后對照研究的設計模式自身前自身前- -后對照試驗后對照試驗2022-5-20552、自身前-后對照研究的注意事項（1）在試驗的前、后兩個階段病例不需再行分層，但第一階段與第二階段的觀察期或用藥期必須相等。（2）兩階段之間有洗脫期(wash-out period)，其時間的長短或是否必要，應根據(jù)處理措施的效應與研究的目的而定。如果是藥物療效試驗則與交叉試驗的洗脫

30、期確定方法一致，洗脫期應規(guī)定在藥物的5個半衰期以上。自身前自身前- -后對照試驗后對照試驗2022-5-2056（3）結(jié)果分析分類資料的分析：自身前-后對照分類資料的統(tǒng)計分析類似于交叉試驗，因為同一受試對象先后接受兩種處理措施，自身就是一個“對子”，故對其數(shù)據(jù)的分析應用配對2檢驗。對第一種措施及第二種措施均有效者為a，對兩種措施的處理均無效者為d，只有一種措施有效者分別為b及c?？偛±龜?shù)為N。定量資料的分析：可采用配對t檢驗、方差分析或秩和檢驗等方法進行統(tǒng)計分析。自身前自身前- -后對照試驗后對照試驗2022-5-2057第一種措施 第二種措施有 效無 效 合計有效ab a+b無效cd c+d

31、 合計a+cb+ d N=a+b+c+d觀察結(jié)果的指向（前瞻） 表3 自身前-后對照研究設計結(jié)果分析表自身前自身前- -后對照試驗后對照試驗2022-5-2058（三）適用范圍1.前-后對照研究多應用于治療性研究，比較兩種不同治療方案的效果。在前-后對照研究中，通常有兩個時間相等的治療階段，在前一個階段內(nèi)，可以使用一般治療措施（備擇方案）或安慰劑，但不能不作處理而只作臨床觀察；在后一階段則應使用新的研究措施（主研方案），治療的時間應與前一階段相同，等待前、后兩個階段的試驗結(jié)束時，才算完成了治療性試驗的全過程。如受試者僅接受前、后兩個階段的一種治療，則作退出處理，不宜統(tǒng)計分析它的結(jié)果。自身前自身

32、前- -后對照試驗后對照試驗2022-5-20592.由于同病例前、后對照研究中，每個病例必須要經(jīng)過兩個階段不同的兩種處理措施，因此，這種病例必須是慢性疾病，其病程較長，或是慢性復發(fā)性疾病，如風濕病、潰瘍病、支氣管哮喘、高血壓等。3.僅有一種治療措施，觀察治療前后的效果，則不能稱為同病例前-后對照研究，例如服降壓藥后，觀察治療前后血壓下降幅度，應屬于描述性研究，而不要誤認為是同病例前-后對照研究。自身前自身前- -后對照試驗后對照試驗2022-5-2060（四）主要優(yōu)缺點1.優(yōu)點：每個受試者在整個研究過程中均有接受新療法的機會。自身前-后對照可消除個體間的差異而不需要分層，所需標本量小，統(tǒng)計效

33、率較高。同一受試對象先后接受兩種處理措施，可消除自愿者偏差，有較好的代表性。診斷標準，研究措施可以標準化，結(jié)果判斷有一致的衡量標準?？捎秒p盲、隨機方法安排第一階段或第二階段的處理措施，這樣更有助于效果的比較。自身前自身前- -后對照試驗后對照試驗2022-5-20612.缺點自身前-后對照如果兩階段相隔時間太久，病情輕重不可能完全一致，可能影響兩個階段起始點的可比性。研究病種的選擇范圍受限，只能用于慢性復發(fā)性疾病。試驗前-后兩個階段，若干患者有不同的并發(fā)癥時，會對結(jié)果產(chǎn)生負面影響。前后兩階段間的洗脫期如果過長，可能使部分病人的病情加重。自身前自身前- -后對照試驗后對照試驗返回2022-5-2

34、0622022-5-2063隊列研究隊列研究2022-5-2064研究人群調(diào)查方向暴露疾病 人數(shù)EEEDEDEDED前瞻性隊列研究模式圖隨訪觀察隊列研究隊列研究2022-5-2065隊列研究隊列研究2022-5-2066隊列研究隊列研究2022-5-2067隊列研究隊列研究2022-5-2068 隊列研究隊列研究2022-5-2069隊列研究隊列研究2022-5-2070 隊列研究隊列研究2022-5-2071隊列研究隊列研究2022-5-2072 隊列研究隊列研究2022-5-2073隊列研究隊列研究2022-5-2074（五）隊列研究隊列研究2022-5-2075隊列研究隊列研究2022-

35、5-2076 隊列研究隊列研究2022-5-2077 隊列研究隊列研究2022-5-2078隊列研究實例隊列研究實例2022-5-2079返回2022-5-2080 一、概述 病例對照研究是將研究人群按是否患有我們所要研究的疾病分為病例組和對照組，然后再同時追溯這兩組人既往暴露于某個或某些因素的情況，并比較他們之間暴露率的差異，以判斷暴露因素與疾病有無關聯(lián)的一種觀察性研究方法。2022-5-2081 病例對照研究的特征（一）本方法屬于觀察性研究方法（二）須設立不患所研究疾病的對照人群以作比較（三）在疾病與暴露關系的探尋順序上是:先確定病人，再追溯可能與疾病有關系的因素，即由“果” “因”，但必

36、須確認暴露是發(fā)生在疾病之前（四）本方法能判定暴露與疾病是否有關聯(lián)，但不能證明暴露與疾病的因果聯(lián)系二、設計模式二、設計模式病例對照研究的結(jié)構模式病例對照研究的結(jié)構模式未暴露暴露未暴露回顧病例對照暴露回顧調(diào)查2022-5-2083三三. .資料的分析資料的分析（一） 1.描述疾病的一般特征：目的是要了解一下均衡性如何。 2.在成組匹配時，需要將所匹配的因素在兩組中所占比例作出描述，檢查是否按設計要求的那樣取得了一致。（二） 主要是分析暴露與疾病的關聯(lián)強度，檢驗假設。1.不匹配不分層資料的分析(1)資料按每個因素分別整理成下面四格表形式疾病情況疾病情況合合計計病例病例對照對照暴露暴露的特征的特征有有

37、aba+b無無cdc+d合合計計a+cb+da+b+c+d=n 2022-5-2085（2） 檢驗病例組與對照組的暴露率是否有差異及差異的統(tǒng)計學顯著性，可用一般四格表的2或校正2檢驗。)()()()(22dbcadcbanbcad(3)計算暴露與疾病的關聯(lián)強度計算暴露與疾病的關聯(lián)強度 關聯(lián)強度的指標是相對危險度（Relative Relative Risk_ RRRisk_ RR），即暴露組的發(fā)病率與非暴露組的發(fā)病率之比。它說明暴露組的發(fā)病或死亡概率為非暴露組的多少倍。 在病例對照研究中，由于我們得不到暴露組與非暴露組的觀察人數(shù)，故不能計算發(fā)病率或死亡率，亦不能直接計算RRRR。但我們可通過計

38、算OROR來估計RRRR，那么什么是OROR呢？OR=odds ratioOR=odds ratio 即稱比數(shù)比（或比值比）。 2022-5-2087比值(oddsodds)是指某事物發(fā)生的概率與不發(fā)生概率之比。在表中，病例組有暴露史與無暴露史的概率分別為a/a+c和c/a+c. 其比值=a/ a+c/c/ a+c =a/c； 同理對照之比值為: b/b+d/d/b+d=b/d則比值比（odds ratio ORodds ratio OR) =bcaddbca為什么OROR能估計RRRR值？)()()/()/(bacdcadccbaaRR 如果兩組發(fā)病人數(shù)都遠較不發(fā)病者的人數(shù)少，則(a+b)中

39、的a和(c+d)中的c可以忽略不計，于是：bcadbacdcadccbaaRR)()()/()/(正好等于四格表交叉乘積 所以，當所研究疾病的發(fā)病率或死亡率不高，則比值比（OROR）可以估計相對危險度（RRRR）。（4 4）相對危險度數(shù)值的意）相對危險度數(shù)值的意義義a)當RR=1時，表示暴露因素與疾病無關聯(lián)。b)當RR1時，說明暴露與疾病有聯(lián)系；多稱為正聯(lián)系，即危險因素。c)當RR1時，說明暴露與疾病有聯(lián)系，多稱為負聯(lián)系，即保護因素。2.匹配資料的分析 成組匹配資料的分析與非匹配資料分析程序相同1)配對資料整理表：病例病例合計合計EE對照對照Eaba+bEcdd+d合計合計a+cb+dt=a+

40、b+c+d2022-5-20912)2檢驗：cbc)(b22校正公式：cbcb2)1|(|23)計算比值比：OR= c / b4)計算OR可信區(qū)間：)1(296.1MHOR四、偏倚及其控制四、偏倚及其控制 病例對照研究是一種回顧性、觀察性的研究方法，較容易產(chǎn)生誤差，但認為它不值得使用的看法是不正確的。病例對照研究中出現(xiàn)的偏倚可以通過謹慎的設計和分析來減少或防止。 2022-5-2093一.常見的偏倚：（一）選擇偏倚：這類偏倚或造成病例組與對照組之間暴露比的系統(tǒng)差別，或造成暴露組與非暴露組之間發(fā)病比的系統(tǒng)差別。2022-5-2094 常見的選擇偏倚有下列幾種：1.住院偏倚：也叫Berkson偏倚

41、2.存活引起的偏倚3.選擇性轉(zhuǎn)診引起的偏倚4.檢診造成的偏倚5.無應答偏倚（二）信息偏倚 也稱測量偏倚或觀察偏倚，就是將一種信息錯當成另一種信息了，可分為如下兩類：1.1.非特異性錯分非特異性錯分：即某變量信息的錯誤不受其它因素的影響。常見于：不能精確測定的暴露，如職業(yè)暴露；不容易獲得的信息，如人的行為、吸毒、性生活等，非特異性錯分造成OR比實際的OR值低2022-5-2096 指在某種情況下或另一因素影響才產(chǎn)生的錯分。常見于：回憶偏性，病人傾向于盡力回憶可能的原因，且說得過份；病情帶來的偏倚，使患病后改變了的習慣被看做了病之“因”；調(diào)查偏倚，由于調(diào)查環(huán)境、調(diào)查者的態(tài)度不同等因素導致應答出來的

42、信息有偏倚，特異性錯分造成的OR值與真實的OR值比較，可大也可小。2.2.特異性錯分特異性錯分：2022-5-2097（三）混雜偏倚： 混雜偏倚（confounding bias)是指一個或幾個變量，即混雜因子，掩蓋了或夸大了暴露因子與疾病的真實聯(lián)系。由此變量而引起的因果關系的曲解稱為混雜偏倚。起混雜作用的混雜因子必須與我們所研究的疾病和暴露 均有聯(lián)系，而它本身往往就是一個該疾病的危險因素。它的分布在暴露組與非暴露組之間是不均衡的?；祀s作用有正、負之分。2022-5-2098橫斷面研究橫斷面研究 概述：橫斷面研究是在某一時點或相當短的時間內(nèi)對某一人群疾病（或事件）的患?。ɑ虬l(fā)生）狀況及其影響因

43、素的調(diào)查分析由于在短的時間內(nèi)，如一天、一周、或一月，調(diào)查的又是患病現(xiàn)狀，因此又稱現(xiàn)況研究，或現(xiàn)患率研究。2022-5-2099橫斷面研究橫斷面研究 目的：現(xiàn)患調(diào)查是要了解某一疾病或事件的發(fā)生狀況及其影響（暴露）因素。需根據(jù)不同的目的選用不同的指標。如：患病率、抗體陽性率、抗原或病毒攜帶率、其它生物學標志陽性率、疾病診治率、疫苗接種率及傷殘率等。 現(xiàn)患調(diào)查按對象選擇的不同方式分成兩類：普查普查與抽樣調(diào)查抽樣調(diào)查。 現(xiàn)患調(diào)查所得到的疾病指標是某一時點或某一時期的患病率，而非發(fā)病率。 應用范圍：1、描述群體中疾病的患病率與感染率、 事件發(fā)生率等。2、初步了解與疾病或事件發(fā)生的有關因素。3、初步評價疾

44、病篩檢與診斷、治療和預防措施等在人群中的作用。4、研究人群中醫(yī)療衛(wèi)生服務的需求及其質(zhì)量的評價。橫斷面研究設計模式橫斷面研究設計模式 N Ne N NeED (暴露與疾病都陽性暴露與疾病都陽性)ED（暴露陰性，疾病陽性）（暴露陰性，疾病陽性）ED（暴露陽性，疾病陰性）（暴露陽性，疾病陰性）E D（暴露與疾病都陰性）（暴露與疾病都陰性）2022-5-20102橫斷面研究優(yōu)缺點橫斷面研究優(yōu)缺點 優(yōu)點：容易實施，如設計的好，研究對象的代表性好，一次研究可觀察多種疾病（事件）的發(fā)生狀況及多種相關的暴露因素。 缺點：基本屬于橫斷面的描述性研究，不能得出確切的因果關系；如大規(guī)模調(diào)查，需投入很多人力、物力。返

45、回2022-5-20103臨床科研設計基本原理一、臨床科研設計的意義及現(xiàn)狀一、臨床科研設計的意義及現(xiàn)狀1、 臨床科研設計的意義在于能用比較經(jīng)濟的人力、物力和時間，獲得較為可靠的結(jié)果，使研究誤差減至最低限度和求得一個關于誤差大小的準確估計，以達到科研的高效目的。臨床科研設計的意義臨床科研設計的意義2022-5-201042.臨床科研的現(xiàn)狀 近年來我國的臨床科研水平已有了較大程度的提高，有越來越多的臨床醫(yī)生開始采用科學的方法來從事臨床研究，并發(fā)表了許多高質(zhì)量的研究論文。但我們還應看到，我們的研究水平與國外相比還有較大的差距，在我們國家發(fā)表的醫(yī)學科學論文中，還有相當一部分存在著科研設計上的缺陷，有些

46、甚至是致命的問題。 2022-5-20105二、臨床科研設計的特點二、臨床科研設計的特點 1.臨床科研與人道主義 2.臨床試驗研究應是前瞻性研究 3.臨床研究中應注意發(fā)現(xiàn)及控制混雜因素 4.臨床研究中執(zhí)行者多 5.臨床研究中的依從性 6.標準化的處理措施不易保證 7.臨床科研的多中心、多層次2022-5-20106三、臨床科研設計的重要組成部三、臨床科研設計的重要組成部分分 臨床科研的重要組成部分是由三方面因素構成的，即和（效應及觀察指標）。（一）研究因素研究因素 1.1.研究因素的性質(zhì) 研究因素一般多指是由外界強加給研究對象的，或者說研究因素就是指研究者所感興趣的那些可能與疾病的發(fā)生、治療、

47、預后及預防有關的因素。如：生物性的、化學性的、物理性的及社會心理性的等。2022-5-20107（一）研究因素研究因素 2.單因素、多因素及不同水平 3.研究因素的強度 4.研究因素實施方法的具體化標準化2022-5-20108（二）（二） 研究對象研究對象 臨床科研的研究對象是病人，為保證臨床科研能夠獲得有價值的科學結(jié)果，在研究設計時，我們必須制定統(tǒng)一的診斷標準，同時還應嚴格地規(guī)定研究的納入標準和排除標準。2022-5-20109（二）（二） 研究對象研究對象 1.選擇研究對象的注意事項：（1）.入選的研究對象確能從科研中受益（2）.要重視研究對象的均衡性和代表性（3）.要盡可能獲得最大療效

48、（4）.要選擇依從性好的患者作研究對象（5）.研究對象的病情2022-5-20110（二）（二） 研究對象研究對象 2.確定樣本含量 （1）估計樣本量時，要考慮下述幾方面問題 a.該研究有效率的高低 b.科研設計要求的精確度 c.顯著性水平或稱第一類（）錯誤出現(xiàn)的概率（即出現(xiàn)假陽性錯誤的概率，通常取0.05 或 0.01） d.第二類（）錯誤出現(xiàn)的概率（即出現(xiàn)假陰性錯誤的概率，一般取為0.2 、 0.1或 0.05，1- 稱把握度，即有80%、90%、95%的把握度）2022-5-20111 （2）樣本量的估計方法 a. 查表法 b. .計算法 應當注意，若在研究設計時，估計約有10%的患者在

49、研究過程中出現(xiàn)不依從性，則樣本量應增加相應的百分數(shù)。返回2022-5-20112（三）效應指標和觀察指標效應指標和觀察指標 臨床科研中的第三個組成部分是研究因素在研究對象身上表現(xiàn)出來的效應。研究人員運用具體指標來觀察、測量各種效應。可以說后者只有通過恰當?shù)闹笜瞬拍鼙磉_出來。所以，在臨床科研設計時，應當高度重視選擇合理的觀察指標。2022-5-20113（三）效應指標和觀察指標效應指標和觀察指標 1、選擇指標應注意的條件 指標的關聯(lián)性 指標的客觀性 指標的準確性和精確性（真實性和可靠性） 指標的靈敏性 指標的特異性2022-5-20114（三）效應指標和觀察指標效應指標和觀察指標 2、指標的分類

50、 計數(shù)指標 是指將研究對象產(chǎn)生的效應按某種屬性或類別分組的指標，如那些能以“是”或“否”回答的，并計算“是”或“否”反應各多少例的指標均稱為計數(shù)指標。 計量指標 是指那些能在研究對象身上測量出不同程度效應的指標，如身長、體重、脈搏、血壓等。2022-5-20115 2、指標的分類 等級資料或半計量資料 是指介于計數(shù)資料和計量資料之間的一種資料，如治療觀察使用的治愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無效；檢驗中表示某些反應使用的“、 、 、 ”等指標屬于這類指標。這類指標按其屬性是計數(shù)，但具有連續(xù)性和等級性質(zhì)。2022-5-20116 3.指標的數(shù)目 在一項臨床研究中采用的指標數(shù)目沒有具體地規(guī)定，需據(jù)研究的目的餓而

51、定。由于人是一個復雜的有機體，效應的表現(xiàn)可能是多方面的，因而觀察的指標也可以有多種。但并不是說越多越好，重要的是要采用能反映效應本質(zhì)的指標。2022-5-201174、增強主觀指標客觀性的方法 在研究中，將入選的研究對象按著隨機化的原則進行分組，并采用盲法進行觀察等措施都是為了消除研究對象心理因素和觀察人員主觀因素的影響，增強主觀指標客觀性的方法。2022-5-201185.規(guī)定指標觀察的常規(guī) 在臨床科研設計中，除了能夠保證選擇較敏感和客觀正確的指標外，還應對所選的指標規(guī)定出正確的觀察方法、觀察標準、觀察時間、觀察間隔、觀察次數(shù)、觀察期限以及記錄方法并制定記錄表格等。返回2022-5-2011

52、9四、臨床科研設計的三項原則四、臨床科研設計的三項原則 隨機、對照、盲法是臨床科研設計的三項基本原則。 （一）對照的原則對照的原則 1.設置對照的意義 任何科學研究都必須通過對比才能鑒別研究因素與非研究因素的差別，才能消除和減少研究的誤差，得出可靠的研究結(jié)果和結(jié)論。 2022-5-20120霍桑效應霍桑效應 是指患者成為研究中受到注意的目標，因是指患者成為研究中受到注意的目標，因而改變了他們行為的一種傾向，這些改變與而改變了他們行為的一種傾向，這些改變與他們正在接受的干預措施無關。這種行為的他們正在接受的干預措施無關。這種行為的全部原因是什么還不清楚。但是，如果能像全部原因是什么還不清楚。但是

53、，如果能像治療組一樣關心對照組病人，那么霍桑效應治療組一樣關心對照組病人，那么霍桑效應在比較中就能予以抵消在比較中就能予以抵消。如某些研究對象因如某些研究對象因迷信有名望的醫(yī)生和醫(yī)療單位迷信有名望的醫(yī)生和醫(yī)療單位,而產(chǎn)生的一種而產(chǎn)生的一種心理、生理效應，對干預措施產(chǎn)生正面效應心理、生理效應，對干預措施產(chǎn)生正面效應的影響。當然，有時也會因為厭惡某醫(yī)生或的影響。當然，有時也會因為厭惡某醫(yī)生或不信任某醫(yī)療單位而產(chǎn)生負面效應。不信任某醫(yī)療單位而產(chǎn)生負面效應。2022-5-20121（一）對照的原則對照的原則 2.對照的類型 同期隨機對照 1）設立同期隨機對照的注意事項 兩組應有統(tǒng)一的診斷標準； 確保納

54、入的研究對象均有同等機會被分配到試驗組或?qū)φ战M； 試驗組和對照組的研究要同步進行； 應設立多中心對照； 保持兩組組成人員條件的一致性；2022-5-20122 同期隨機對照 2）對照組試驗措施的選擇 安慰劑對照（空白對照） 安慰劑為不具有真正治療或致病效應的制劑，此種對照可用來檢驗某種試驗措施的效能。 治療藥物對照 是指將合格的研究對象分為兩組或三組，以比較兩種（幾種）藥物對某種疾病的療效。多用于新老藥物療效差別的比較2022-5-20123同期隨機對照 3）同期隨機對照的優(yōu)點： 研究中除了兩組所接受的干預措施不同外，其余的條件基本上是一致的，所以，設計此種對照增加了兩組的可比性，避免了選擇性

55、偏倚，使研究結(jié)果更具有說服力。2022-5-20124自身對照 主要適用于慢性病對癥治療性研究。受試對象自身在試驗的前后兩個階段，分別用不同的藥物治療，最后對比兩種藥物的療效。 前后兩個階段需有足夠的間隔期。 歷史性對照 是指將新的干預措施的結(jié)果與過去研究的結(jié)果作比較。顯然，歷史性對照是非隨機分配和非同期的對照。2022-5-20125非隨機同期對照 這種對照是指試驗的治療組和對照組是在同時間、同地點選擇的，但不是按隨機方法分組的，而是由觀察者主觀指定的；或按受試者要求而分組的。它們主觀認為試驗組用的是“好藥”，愿意在試驗組，而不愿意在另一組。較易產(chǎn)生選擇性偏倚，影響結(jié)果的真實性。2022-5

56、-20126交叉設計對照 交叉設計是隨機對照設計的一個特殊例子。整個試驗分為兩個階段，即先將研究對象隨機分為研究和對照兩組。設計的第一階段研究組接受治療，對照組接受安慰劑。此階段結(jié)束后，兩組人員均休息一段時間后再進入第二階段，此時，原先的兩組實行對換，使之每位研究對象均兼作研究對象的對照。 有后遺效應的藥物不適合設立此種對照。2022-5-20127潛在對照 是指某些臨床科研設計也可以沒有對照。因為以往的臨床經(jīng)驗就足以說明療效問題。在下列兩種情況下，可不必強調(diào)設立對照即：當某一種預后極差的疾病，目前尚無有效的治療措施，病死率高者； 經(jīng)臨床應用，確已證明具有強大效力的藥物。返回2022-5-20

57、128（二）隨機化分組原則隨機化分組原則 隨機化的目的是將研究對象隨機分配到研究組和對照組。以便兩組具有相似的臨床特征和預后因素，即兩組具備充分的可比性。實施這一原則的基本要求是每一研究對象均有相同的機會（概率）被分配到研究組和對照組。2022-5-20129（二）隨機化分組原則隨機化分組原則 常用的幾種隨機化方法： 1.簡單隨機化法 2.區(qū)組隨機化法 3.分層隨機化法 4.比例隨機化法2022-5-20130優(yōu)缺點優(yōu)缺點 1、優(yōu)點： 研究結(jié)果有良好的可比性，特別是采用分層隨機分配，可保持組間重要臨床特點研究基線的平衡性，使研究結(jié)果具有良好可比性。 隨機分配加盲法分析，其結(jié)論將更客觀。 隨機分

58、配法可防止偏倚的干擾和人為的主觀干預，能有效避免選擇性偏倚，從樣本分配的基本點上，為研究結(jié)果的準確性提供了重要保證。2022-5-20131優(yōu)缺點優(yōu)缺點 2、缺點 研究對象僅限于符合納入標準的患者，故其研究結(jié)果的代表性受局限； 該法的應用，在醫(yī)德上尚有爭議，主要是對照組使用安慰劑，以及用隨機分配方法做某些病因的探討。前者有可能會延誤病情，而后者將會使可疑病因繼續(xù)作用人體而致發(fā)病，如高濃度氧與晶狀體后纖維增生癥的病因探討。返回2022-5-20132（三）盲法原則盲法原則 1、單盲臨床設計 是指在研究中，只有研究者知道具體的分組情況，而患者卻不知道自己分組情況的一種盲法。 2、雙盲臨床設計 是指

59、在臨床研究中，研究者和患者都不知道研究的分組情況的一種盲法設計方法。2022-5-20133（三）盲法原則盲法原則 3、三盲臨床設計 是指在研究中，不僅試驗的研究者和患者 不知道試驗的分組情況，資料的分析者也不知道 研究分組情況的一種盲法設計 方法。2022-5-20134（single blind）double blind）2022-5-201354、安慰劑效應 臨床試驗中，大多數(shù)研究因素都表現(xiàn)有兩方面的作用，即特異性作用和非特異性作用兩種。 所謂安慰劑效應是指在研究中，使用安慰劑的對照組病人也出現(xiàn)了某些臨床效應，但這種效應不是由它的特異作用所引起。當以主觀感覺的改善情況作為干預措施效果評價指標時,其效應中可能包括有安慰劑效應在