張黎北京協(xié)和醫(yī)院感染內(nèi)科病例討論

1、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 張黎張黎 北京協(xié)和醫(yī)院感染內(nèi)科北京協(xié)和醫(yī)院感染內(nèi)科M/25，軍人，2014年6月18日入院 主訴“意識(shí)障礙5月，發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)占位伴肢體肌力下降3月” 既往體健 2013-6-18軍訓(xùn)時(shí)突發(fā)意識(shí)喪失； 四肢抽搐、大小便失禁，持續(xù)數(shù)分鐘后抽搐緩解； 持續(xù)深昏迷； Tmax40。 血象：PLT20-40109/L；肝腎功能不詳； 2013-6-19頭顱CT：可疑腦水腫，余大致正常，未見(jiàn)梗死及出血灶。起病表現(xiàn) 診斷： 有創(chuàng)通氣、液體復(fù)蘇、血漿置換、血液透析、IVIG、輸血小板、激素治療； 18天后患者自主睜眼 意識(shí)清楚 構(gòu)音障礙 進(jìn)水嗆咳 反復(fù)抽搐

2、 2013-7月開(kāi)始康復(fù)治療外院診治 2013-8月病情變化病情變化：左側(cè)肢體無(wú)力，記憶力差，反復(fù)癲癇發(fā)作，藥物治療效果不佳 查體：左側(cè)下肢肌力下降肌力下降III級(jí)、左側(cè)病理征病理征陽(yáng)性； 頭顱CT&MRI：雙側(cè)大腦實(shí)質(zhì)內(nèi)多發(fā)高密度占位多發(fā)高密度占位，周圍環(huán)繞低密度灶環(huán)繞，腦膜強(qiáng)化，炎癥病變可能性大，病灶有增大趨勢(shì)。 肺部CT：雙下肺胸膜略增厚，未見(jiàn)胸腔積液；病情變化 血常規(guī)：WBC 13.72109/L，NE% 75.3%， Hb117g/L，PLT 201109/L; 肝腎功能正常； hsCRP、血沉正常； G試驗(yàn)95.2pg/ml； 腰穿： CSF壓力120 mmH2O； CSF

3、常規(guī)：WBC 0106/L； CSF-pro 0.78g/L，CSF-Cl 119mmol/L，CSF-Glu 3.2mmol/L。 CSF 真菌、細(xì)菌涂片+培養(yǎng)、抗酸染色陰性。輔助檢查 頭顱CT右側(cè)額葉大片低密度灶左側(cè)基底節(jié)區(qū)高密度影 頭顱MRI顱內(nèi)多發(fā)占位影美平抗感染治療3周，復(fù)查影像學(xué)較前無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。病例二病例二M/59,工人，2015年8月7日入院主訴“頭痛10月，幻嗅6月余”既往：高血壓病史1年，2006右腕關(guān)節(jié)骨折，2007年右肘關(guān)節(jié)骨折，治療后好轉(zhuǎn)臨床表現(xiàn) 2014年初 鼻塞、流涕 鼻內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)左側(cè)鼻腔乳頭狀瘤 行乳頭狀瘤切除術(shù) 2014年9月頭部脹痛，額顳部脹痛 2015年2

4、月幻嗅（苦杏仁味）病例二病例二2015-2頭顱MRI：鼻腔乳頭瘤術(shù)后表現(xiàn)；鼻腔頂嗅裂區(qū)可見(jiàn)軟組頂嗅裂區(qū)可見(jiàn)軟組織腫物織腫物，增強(qiáng)后病灶明顯強(qiáng)化，且向上累及顱內(nèi)；雙側(cè)額葉雙側(cè)額葉內(nèi)大片長(zhǎng)T1、T2水腫信號(hào)水腫信號(hào)，雙側(cè)額葉腦裂變淺。影像學(xué)病例二病例二問(wèn)題討論 如何解讀G實(shí)驗(yàn)及GM實(shí)驗(yàn)的結(jié)果？臨床應(yīng)用中實(shí)際檢測(cè)值與侵襲性真菌感染的一致性如何？ 從影像學(xué)表現(xiàn)，應(yīng)該考慮哪些疾??？ 臨床診治下一步如何處理？ 北京海軍總醫(yī)院導(dǎo)航右額葉病灶活檢術(shù)右額葉病灶活檢術(shù) 神經(jīng)病理： 組織中可見(jiàn)多發(fā) 當(dāng)?shù)蒯t(yī)院根據(jù)腦活檢病理，診斷真菌性腦膿腫； 我院病理會(huì)診：外院腦膿腫活檢組織中見(jiàn)多發(fā)厚壁膿腫及菌絲多發(fā)厚壁膿腫及菌絲，

5、考慮中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性曲霉菌病診斷較明確。病理診斷手術(shù)&活檢2015-4-30冠切右額眶開(kāi)顱&前顱底占位切除術(shù)術(shù)中所見(jiàn)：側(cè)前顱凹底，可見(jiàn)約333.5cm大小病變，邊界不邊界不清，色灰白，質(zhì)韌，血供豐富清，色灰白，質(zhì)韌，血供豐富，與雙額葉腦組織粘連，內(nèi)有囊變，囊液白色粘稠，侵犯雙側(cè)側(cè)蝶侵犯雙側(cè)側(cè)蝶竇、右側(cè)額竇、雙側(cè)嗅球，嗅神竇、右側(cè)額竇、雙側(cè)嗅球，嗅神經(jīng)經(jīng)病例二病例二病理及微生物診斷 術(shù)后病理： （額葉）腦組織內(nèi)可見(jiàn)急慢性炎癥，伴壞死、壞死、膿腫膿腫及化膿性肉芽腫化膿性肉芽腫形成，其內(nèi)可見(jiàn)真菌菌真菌菌絲絲，符合真菌感染； （額部腫物）粘膜組織、致密纖維結(jié)締組織顯中度急慢性炎癥伴灶狀

6、壞死急慢性炎癥伴灶狀壞死，壞死灶可見(jiàn)真菌菌絲，符合真菌感染； 免疫組化：PAS+，六胺銀+，W-S+； 組織培養(yǎng)：煙曲霉菌； 診斷：顱鼻眶溝通煙曲霉菌感染。 病例二病例二曲霉菌 共有100多種曲霉菌； 兩種主要致病菌：煙曲霉和黃曲霉 其他致病菌：黑曲霉、構(gòu)巢曲霉、阿姆斯特丹曲霉、亮白曲霉、肉色曲霉、局限曲霉、土曲霉等 環(huán)境中最常見(jiàn)的致病菌，在自然界無(wú)處不在，主要分布在土壤、垃圾、腐敗食物等； 人主要通過(guò)吸入真菌孢子而致病，其他入侵途徑包括胃腸道食入和皮膚感染人體對(duì)吸入的曲霉菌的免疫反應(yīng)n engl j med 360;18 april 30, 2009侵襲性曲霉菌病易感人群白

7、血病或其他骨髓衰竭的疾病白血病或其他骨髓衰竭的疾?。y治性白血病高危）（難治性白血病高危）慢性肉芽腫性疾病者慢性肉芽腫性疾病者造血干細(xì)胞移植患者造血干細(xì)胞移植患者（異基因無(wú)關(guān)供者更高危）（異基因無(wú)關(guān)供者更高危）實(shí)體器官移植患者實(shí)體器官移植患者（肺移植者更高危）（肺移植者更高危）AIDS患者患者免疫缺陷人群免疫缺陷人群接受免疫抑制治療者接受免疫抑制治療者化療及疾病本身所致粒細(xì)胞缺乏化療及疾病本身所致粒細(xì)胞缺乏NADPH氧化酶缺乏氧化酶缺乏免疫抑制治療預(yù)防免疫抑制治療預(yù)防GVHD，T細(xì)胞缺乏，細(xì)胞缺乏，TNF-免疫抑制治療預(yù)防移植物排斥免疫抑制治療預(yù)防移植物排斥CD4+T細(xì)胞細(xì)胞=40kg)或10

8、0mg po q12h(體重=40kg)脂質(zhì)體兩性霉素(L-AmB)B3-5mg/kg/d ；兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物(ABLC) 5mg /kg/d；卡泊芬凈70mg首日，然后50mg/d；米卡芬凈100mgbid；泊沙康唑200mg qid 400mgbid；伊曲康唑膠囊600 mgqd3d400mg qd(口服液2.5mg/kg/d)Ccr50ml/min的患者只能選擇口服伏立康唑，靜脈制劑的溶媒能在體內(nèi)蓄積。因腎毒性不推薦使用普通兩性霉素B。聯(lián)合治療聯(lián)合治療：效果尚不清楚，不推薦常規(guī)選用，難治性病例可考慮。常用的方案包括棘白菌素聯(lián)合唑類或棘白菌素聯(lián)合兩性霉素 B脂質(zhì)體。注意：注意：持續(xù)性

9、粒缺患者，盡管對(duì)抗真菌治療有效，肺部病變可能增大，肺部病變可能在粒缺恢復(fù)時(shí)因免疫重建y炎癥反應(yīng)綜合征而增大。對(duì)有抗霉菌活性的唑類耐藥的曲霉菌少見(jiàn)。n engl j med 360;18 april 30, 2009；The Sanford guide.腦曲霉菌病 較少發(fā)生于沒(méi)有免疫抑制基礎(chǔ)的患者 常同時(shí)有肺部或鼻竇受累 入侵中樞神經(jīng)系統(tǒng)途徑 血源播散性傳播，通常原發(fā)病灶為肺部 局部組織感染鼻竇、耳、顱骨侵犯CNS 手術(shù)導(dǎo)致的直接種植 免疫正常人群預(yù)后遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于免疫抑制患者 免疫健全者治療存活率80-90% 免疫抑制患者治療存活率僅5-30% 患者可遺留永久性損害World Ne

10、urosurg. (2014) 82, 1/2:e139-e140.病例1病例2腦曲霉菌感染影像學(xué)診斷T1 環(huán)狀強(qiáng)化影T2 病灶周圍組織水腫T1 脂肪飽和相竇旁組織強(qiáng)化影多發(fā)腦梗塞腦曲霉菌病影像學(xué)特點(diǎn)與預(yù)后 提示預(yù)后不良的影像學(xué)變化 影像學(xué)表現(xiàn)為T1加權(quán)病灶周邊強(qiáng)化弱者預(yù)后差，病灶周邊強(qiáng)化明顯者特別是病灶均質(zhì)性強(qiáng)化者預(yù)后好 合并出血及血栓并發(fā)癥者Clin Neuroradiol (2014) 24:217230腦曲霉菌病治療困難首選首選備選備選說(shuō)明說(shuō)明成人成人：伏立康唑首日6mg/kg iv q12h，然后4mg/kg iv q12h聯(lián)合脂質(zhì)體兩性霉素B5-7.5mg/kg/d。療程不明確，建

11、議兩性霉素 B脂質(zhì)體至少治療4周，累積劑量3g以上，伏立康唑治療至少6月。兒童：兒童：伏立康唑首日9mg/kg iv q12h，然后8mg/kg iv q12h聯(lián)合脂質(zhì)體兩性霉素B5-7.5mg/kg/d。成人成人：兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物5mg/kg/d；卡泊芬凈70mg首日，然后50mg/d；泊沙康唑200mg qid 400mgbid；伊曲康唑不同劑型劑量不同。兒童兒童：兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物5mg/kg/d；卡泊芬凈70mg首日，然后50mg/d。停用免疫抑制治療，手術(shù)切除病灶、糾正粒缺狀態(tài)應(yīng)作為輔助治療輔助治療。伏立康唑聯(lián)合棘白菌素在肺部曲霉菌感染有效，但對(duì)于CNS感染的有效性尚待評(píng)價(jià)

12、。推薦推薦TDM，伏立康唑目標(biāo)血藥濃度2-5ug/ml，CSF通透性50%，不需要評(píng)價(jià)腦脊液藥物濃度。不推薦中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部用藥局部用藥，局部用藥毒性大，有效性尚無(wú)證據(jù)支持。在患者臨床癥狀改善前，推薦每1-2周評(píng)價(jià)影像學(xué)。對(duì)于唑類耐藥的曲霉菌唑類耐藥的曲霉菌推薦使用以兩性霉素B脂質(zhì)體為主的方案，可聯(lián)合5-FC治療。n engl j med 371;2 july 10, 2014注明注明：伏立康唑（分子量349dalton）有很好的血腦屏障通透性，腦脊液濃度約為血濃度的50%；泊沙康唑和伊曲康唑分子量分別為708d和705d，也有一定的腦脊液通透性。兩性霉素B脂質(zhì)體的腦實(shí)質(zhì)濃度

13、往往高于MIC值。棘白菌素不通過(guò)血腦屏障。伏立康唑治療腦曲霉菌病推薦TDM伏立康唑目標(biāo)血濃度為1mg/L；Palmisani et al. Voriconazole for treatment of cerebral aspergillosis高劑量卡泊芬凈聯(lián)合伏立康唑治療腦曲霉菌病免疫缺陷患者播散性曲霉菌病肺、腦、肝臟支氣管灌洗液分離煙曲霉（E-test）伏立康唑MIC 0.05卡泊芬凈MIC 0.09治療方案：系統(tǒng)性抗真菌治療+腦膿腫外科治療伏立康唑?yàn)橥扑]劑量卡泊芬凈起始劑量為首日280mgqd，序貫140mgqdAntimicrobial Agents and Chemotherapy

14、p. 35683569治療 2013-10-31開(kāi)始伏立康唑200mg每日兩次抗真菌治療，同時(shí)予脫水降顱壓治療； 2013-11-13復(fù)查頭顱MRI：與10-30比較右側(cè)額葉病灶較前增大，其他病變較前無(wú)變化。 2013-11-29加用兩性霉素B，并逐漸加量至25mgqd，繼續(xù)聯(lián)合伏立康唑200mgq12h治療；治療 2013-12-13復(fù)查頭顱MRI： 右側(cè)額葉病灶縮小、水腫減輕 左側(cè)丘腦病灶減小 部分小結(jié)節(jié)強(qiáng)化病灶消失 2014-1-28再次意識(shí)喪失伴抽搐，癲癇發(fā)作 脫水、抗癲癇藥物治療癥狀控制2014年2月頭顱MRI: 左側(cè)丘腦病變較前強(qiáng)化明顯、水腫明顯 右側(cè)額葉老病灶后方見(jiàn)新病灶治療治療

15、如何進(jìn)行治療如何進(jìn)行治療2014-3加強(qiáng)抗真菌治療，密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)兩性霉素B35mgqd2w50mgqd伏立康唑200mgiv q12h2014-4患者臨床癥狀逐漸改善，頭顱MRI右額葉新發(fā)病灶縮小,左側(cè)基底節(jié)病灶縮小2014-5出現(xiàn)兩性霉素B不良反應(yīng)患者血Cr130umol/L腎臟超聲提示腎臟彌漫性病變2014-5兩性霉素B 35mgqd(腎功能降至正常)，伏立康唑200mgq12hiv2014-7-17停用伏立康唑繼續(xù)兩性霉素B 35mg qd ivdrip 2014-9-16復(fù)查頭顱MRI：顱內(nèi)病灶較基本消失。停用兩性霉素B（累計(jì)9.8g）改為伏立康唑200mg po q12h 2月，總療程1年 治療 2014-5-4開(kāi)始伏立康唑200mg q12h ivgtt 12周伏立康唑200mgq12h po至今2015-7-24頭顱