氨基糖苷類抗生素

1、 目錄目錄 化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu) 分類分類 共性共性 藥物相互作用藥物相互作用 給藥方案簡(jiǎn)介給藥方案簡(jiǎn)介1943年美國(guó) Waksman從鏈霉菌中分離得到繼青霉素后第二個(gè)生產(chǎn)并用于臨床的抗生素。它的抗結(jié)核桿菌的特效作用，開創(chuàng)了結(jié)核病治療的新紀(jì)元。Waksman(瓦克斯曼)：俄裔美國(guó)微生物學(xué)家1943年發(fā)現(xiàn)鏈霉素，1952年獲Nobel Prize肺結(jié)核病人胸部X光片氨基糖氨基環(huán)醇苷鍵氨基糖苷阿米卡星、奈替米星天然：半合成：鏈霉素、卡那霉素、妥布霉素、新霉素、大觀霉素、慶大霉素、小諾米星Common Properties of Aminoglycosides氨基糖苷類的共性抗菌作用及機(jī)制細(xì)菌耐藥性體內(nèi)

2、過程臨床應(yīng)用不良反應(yīng)（一）、（一）、抗菌抗菌作用作用抗菌譜各種需氧G桿菌A.高敏：大、克、變、志、腸、枸及銅綠等B.中敏：二沙、產(chǎn)堿、嗜血、不動(dòng)桿菌屬等 少數(shù)G球菌（MRSA、MRSE ）其它: TB桿菌（鏈霉素、卡那霉素）對(duì)G-球菌、腸球菌、厭氧菌不敏感抗菌活性快速殺菌藥，對(duì)靜止期細(xì)菌有效(3)殺菌作用特點(diǎn)：只對(duì)需氧菌有效殺菌速度和殺菌持續(xù)時(shí)間與濃度呈正相關(guān)。PAE長(zhǎng)，且持續(xù)時(shí)間與濃度呈正相關(guān)。具有初次接觸效應(yīng)FEE(first exposure effect)。堿性環(huán)境中抗菌活性增強(qiáng)（二）抗菌（二）抗菌機(jī)制機(jī)制抑制蛋白質(zhì)合成的全過程（起始、延伸、終止） 1. 起始階段：抑制70S亞基始動(dòng)復(fù)

3、合物的形成； 2. 延伸階段：與30S亞基的P10蛋白結(jié)合，致A位歪 曲， mRNA錯(cuò)譯，阻止移位； 3. 終止階段：阻止終止密碼子與A位結(jié)合；阻止70S 亞基的解離。增加胞漿膜的通透性氨基苷類氨基苷類氨基苷類四環(huán)素類大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素類（三）細(xì)菌的耐藥機(jī)制（三）細(xì)菌的耐藥機(jī)制 1.產(chǎn)生鈍化酶(主要)：磷酸轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶、 乙酰轉(zhuǎn)移酶 2.外膜通透性下降：銅綠假單菌對(duì)鏈霉素耐藥 3.修飾靶蛋白：結(jié)核桿菌對(duì)鏈霉素的耐藥,S12蛋白的一個(gè)氨基酸被替換. 氨基糖苷類不耐酶耐酶慶大奈替米星 Netilmicin妥布(綠膿)阿米卡星 Amikacin西索米星 Sisomicin異帕米星 Isepami

4、cin卡那(限用) 依替米星 鏈(結(jié)核)小諾、核糖 （四）（四） 體內(nèi)過程體內(nèi)過程1、吸收：口服難，用于腸道術(shù)前消毒或腸道感染。全身給藥多采用肌內(nèi)注射，吸收迅速而完全。2、分布：在細(xì)胞外液, 不易進(jìn)入腦脊液,易透過胎盤屏障,腎臟和內(nèi)耳淋巴液中濃度高。血漿蛋白結(jié)合率均較低。3、排泄：以原形從腎臟排出，尿中藥物濃度高。1. 敏感的需氧G桿菌（銅綠、肺炎桿菌、大腸桿菌）所致的全身感染（如腦膜炎、呼吸道、泌尿道、皮膚軟組織、胃腸道、燒傷及骨關(guān)節(jié)感染等）。嚴(yán)重病例聯(lián)用廣譜青霉素，第三代頭孢菌素及氟喹諾酮類。2. 口服用于治療消化道感染，術(shù)前準(zhǔn)備，肝昏迷用藥，如新霉素。3. 制成軟膏或眼膏或沖洗液用于局部

5、感染。4. 此外，鏈霉素、卡那霉素可用抗結(jié)核病治療。（五）臨床應(yīng)用（五）臨床應(yīng)用 adverse reactions（六）不良反應(yīng)（六）不良反應(yīng)p耳毒性 ototoxicityp腎毒性 nephrotoxicityp神經(jīng)肌肉接頭阻滯 neuromuscular blockadep過敏反應(yīng) allergy、耳毒性、耳毒性類型：前庭神經(jīng)損傷、耳蝸神經(jīng)損傷類型：前庭神經(jīng)損傷、耳蝸神經(jīng)損傷原因：藥物在內(nèi)耳淋巴液濃度過高原因：藥物在內(nèi)耳淋巴液濃度過高預(yù)防：詢問病人癥狀預(yù)防：詢問病人癥狀做聽力做聽力檢查，有條件時(shí)監(jiān)測(cè)聽力檢查，有條件時(shí)監(jiān)測(cè)聽力兒童、老年人慎用，孕婦禁用兒童、老年人慎用，孕婦禁用 避免避免與

6、其他有耳毒性的藥物與其他有耳毒性的藥物合用合用 避免合用鎮(zhèn)靜催眠藥避免合用鎮(zhèn)靜催眠藥耳蝸聽神經(jīng)損害耳蝸聽神經(jīng)損害新霉素新霉素卡那霉素卡那霉素阿米卡星阿米卡星慶大霉素慶大霉素妥布霉素妥布霉素鏈霉素鏈霉素g/mlHOURS816240Plasma concentrations after intravenous administration of gentamicin as single dose or as three divided doses during 24h.引起耳毒性引起耳毒性的閾濃度的閾濃度單次給藥單次給藥一日三一日三次給藥次給藥、腎毒性、腎毒性表現(xiàn)：蛋白尿、管型尿、血尿、無尿、腎

7、衰表現(xiàn)：蛋白尿、管型尿、血尿、無尿、腎衰原因：與腎組織親和力高，藥物在腎小管上皮原因：與腎組織親和力高，藥物在腎小管上皮細(xì)胞聚集，致細(xì)胞腫脹、壞死細(xì)胞聚集，致細(xì)胞腫脹、壞死預(yù)防：定期查腎功能，根據(jù)腎功能情況調(diào)整給預(yù)防：定期查腎功能，根據(jù)腎功能情況調(diào)整給藥劑量，有條件可監(jiān)測(cè)血藥濃度藥劑量，有條件可監(jiān)測(cè)血藥濃度避免合用有腎毒性的藥物避免合用有腎毒性的藥物腎毒性腎毒性新霉素新霉素卡那霉素卡那霉素慶大霉素慶大霉素=阿米卡星阿米卡星妥布霉妥布霉素素鏈霉素鏈霉素奈替米星奈替米星、神經(jīng)肌肉麻痹、神經(jīng)肌肉麻痹表現(xiàn)：心肌抑制、血壓下降、肢體癱瘓、呼表現(xiàn)：心肌抑制、血壓下降、肢體癱瘓、呼吸衰竭吸衰竭原因：藥物與突

8、觸前膜鈣結(jié)合部位結(jié)合，抑原因：藥物與突觸前膜鈣結(jié)合部位結(jié)合，抑制制神經(jīng)末梢神經(jīng)末梢Ach釋放釋放,與劑量與劑量(大量大量)、給藥途徑、給藥途徑(快速靜滴快速靜滴,在胸、腹腔在胸、腹腔) 、用藥種類有關(guān)、用藥種類有關(guān) 搶救搶救藥物藥物：新斯：新斯的明、鈣劑的明、鈣劑對(duì)進(jìn)行手術(shù)麻醉或術(shù)后恢復(fù)期的病人以及正在服對(duì)進(jìn)行手術(shù)麻醉或術(shù)后恢復(fù)期的病人以及正在服用地西泮藥物的病人，應(yīng)慎用氨基糖苷類抗生用地西泮藥物的病人，應(yīng)慎用氨基糖苷類抗生素。素。 4、過敏反應(yīng)、過敏反應(yīng)：以鏈霉素過敏反應(yīng)最明顯以鏈霉素過敏反應(yīng)最明顯過敏反應(yīng)發(fā)生率不如青霉素過敏反應(yīng)發(fā)生率不如青霉素G高，但休克死亡率高，但休克死亡率高于青霉素高

9、于青霉素皮試準(zhǔn)確性不如青霉素皮試準(zhǔn)確性不如青霉素治療：腎上腺素治療：腎上腺素+鈣劑鈣劑毒 性腎毒神經(jīng)肌肉阻滯前庭毒耳蝸毒常用氨基糖苷類抗生素的特點(diǎn) 鏈霉素鏈霉素（Streptomycin） 1、第一個(gè)用于臨床的氨基糖苷類，亦是第一個(gè)抗結(jié)核藥。2、臨床應(yīng)用： （1）兔熱病、鼠疫：首選，鼠疫與四環(huán)素類聯(lián)用 （2）結(jié)核?。? 其他抗結(jié)核藥 （3）細(xì)菌性心內(nèi)膜炎：+ 青霉素 （4）布魯菌?。? 四環(huán)素類3、用法用量：0.51.0g,每12h一次（細(xì)菌感染時(shí)常規(guī)用藥）; 1g，23次每周（治療結(jié)核時(shí)的間歇療法）。 注注：最易最易引起引起過敏反應(yīng)（皮試）過敏反應(yīng)（皮試）, 但腎毒性少見但腎毒性少見 慶大霉

10、素慶大霉素（Gentamycin）（最常用）1、對(duì)G-桿菌包括綠膿桿菌作用強(qiáng)，金葡菌有效，結(jié)核桿菌療效差或無效；2、臨床用于 （1）一般G-桿菌感染首選 （2）銅綠假單孢菌感染：+ 羧芐首選 （3）泌尿系手術(shù)前后預(yù)防感染， 口服用于腸道感染及術(shù)前準(zhǔn)備 （4）局部用于皮膚粘膜及五官的感染3、本品有抑制呼吸作用，不得靜脈推注。4、用法用量：（1）用于腸道感染或術(shù)前準(zhǔn)備，每次80160mg，每天34次。（2）肌內(nèi)注射：一般每次80mg，每天23次，間隔8h，共714天。（3）靜脈滴注：劑量同肌內(nèi)注射，在3060min內(nèi)緩慢滴入。（4）鞘內(nèi)或腦室內(nèi)注射：每次48mg，每23天1次。 阿米卡星阿米卡星（

11、Amikacin，丁胺卡那霉素） 1. 抗菌譜最廣，對(duì)結(jié)核、綠膿桿菌均 有效； 2. 對(duì)鈍化酶穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥性 3. 用于對(duì)常用氨基糖苷類耐藥菌株的感染首選 4. 與-內(nèi)酰胺類（羧芐西林、頭孢菌素）聯(lián)合可 用于粒細(xì)胞缺乏或其它免疫缺陷患者合并嚴(yán)重的 G-菌感染效果好。5.用法用量：成人每天1.5g,療程1h,療程510d。 妥布霉素（妥布霉素（tobramycin）1、對(duì)G桿菌作用是慶大霉素的2-4倍。對(duì)銅綠假單孢菌的作用是慶大的2-5倍，且對(duì)慶大耐藥者仍有效。2、與羧芐西林或第三代頭孢合用于嚴(yán)重的銅綠假單孢菌感染。亦用于其它G 桿菌感染，但不作為首選藥。3、不良反應(yīng)（耳毒性）較慶大輕。三

12、、應(yīng)避免與氨基糖苷類抗生素聯(lián)合使用的藥物1.強(qiáng)效利尿藥 ：呋塞米、依他尼酸、布美他尼等袢利尿藥，該類藥物在利尿的同時(shí)能擴(kuò)張全身動(dòng)脈，降低外周血管阻力，增加腎血流量，合用耳、腎毒性耳、腎毒性，尤其是原有腎功能減退患者。2.糖肽類抗菌藥物：萬古霉素、替考拉寧等輸注劑量過大、速度過快、時(shí)間過長(zhǎng)，可出現(xiàn)嚴(yán)重的耳毒性和腎毒性，該類藥與氨基糖苷類聯(lián)合治療腸球菌感染時(shí)有協(xié)同作用耳、腎毒耳、腎毒性性。3.紅霉素及其酯化物 ：主要不良反應(yīng)是潛在的肝毒性，長(zhǎng)期及大劑量使用可引起膽汁淤積和肝酶升高。該藥同時(shí)可致耳鳴、聽力減退等，耳毒性耳毒性。4.林可霉素類 ：林可、克林霉素可引起神經(jīng)肌肉阻滯，出現(xiàn)骨骼肌無力、呼吸抑

13、制等。而且該類藥物有耳鳴、眩暈等不良反應(yīng)耳毒性耳毒性。5.頭孢菌素 ：特別是一代如頭孢唑啉、頭孢拉定等，主要通過腎臟排泄，可致血液尿素氮、血肌酐值升高及少尿、蛋白尿等，腎毒性腎毒性。6.抗腫瘤藥物 ：很多抗腫瘤藥物本身具有較嚴(yán)重的腎毒性，如順鉑、環(huán)磷酰胺等，臨床使用時(shí)一般需要水化、利尿以及使用尿路保護(hù)劑等，腎毒性腎毒性。7.兩性霉素B ：抗真菌藥，毒性大，可引起蛋白尿、管型尿等，腎毒性腎毒性。 8.右旋糖酐 ：與卡那霉素、慶大霉素等氨基糖苷類藥物聯(lián)合使用時(shí)，可增加后者的腎毒性腎毒性。9.免疫抑制劑：環(huán)孢素，腎毒性常見腎腎毒性毒性。10.肌松藥 ：筒箭毒堿、阿曲庫銨等能松弛骨骼肌，對(duì)呼吸肌有麻痹

14、作用神經(jīng)肌肉阻滯作神經(jīng)肌肉阻滯作用用。11.多粘菌素B 該藥主要通過尿液排泄，可出現(xiàn)血尿、蛋白尿、及尿素氮、血肌酐升高，甚至腎小管壞死及腎衰；該藥靜脈注射可出現(xiàn)呼吸抑制腎毒性及神經(jīng)肌肉阻滯腎毒性及神經(jīng)肌肉阻滯。12.鎮(zhèn)靜催眠藥：地西泮神經(jīng)肌肉阻滯作用神經(jīng)肌肉阻滯作用，要密切檢測(cè)用藥者的呼吸功能。 13.堿性藥物：氨基糖苷類藥物在堿性條件下抗菌活性增強(qiáng)，當(dāng)某些堿性藥物如碳酸氫鈉、氨茶堿等與之聯(lián)合使用時(shí)能增強(qiáng)其抗菌效果，但是同樣能增強(qiáng)不良反應(yīng)發(fā)生率。根據(jù)藥效和藥動(dòng)學(xué)根據(jù)藥效和藥動(dòng)學(xué)制訂給藥方案制訂給藥方案抗微生物藥可分為兩類：濃度依賴型殺菌劑非濃度依賴型殺菌劑（時(shí)間依賴型）濃度依賴型殺菌劑：A、濃度越高殺菌力越強(qiáng)，如喹諾酮類、氨基糖苷類。B、重要參數(shù)：Cmax/MIC812時(shí)或 AUC/MIC(即AUIC) 125250時(shí)不但起效快且能有效地殺滅細(xì)菌，抑制耐藥菌株產(chǎn)生, 臨床有效率90%，故應(yīng)該大劑量每日1次給藥。如氨基糖苷類、氟喹諾酮類為每日1次。 非濃度依賴型殺菌劑 （時(shí)間依賴型） Cmax相對(duì)不重要，而藥物濃度維持在MIC以上的時(shí)間對(duì)預(yù)測(cè)殺菌力更為重要,為此需要高效、長(zhǎng)效的藥物，或每