第八章群體藥動(dòng)學(xué)

1、第八章 群體藥動(dòng)學(xué)及其在個(gè)體化用藥中的應(yīng)用第一節(jié) 概述群體藥動(dòng)學(xué)簡(jiǎn)介二、基本概念三、群體藥動(dòng)學(xué)研究基本方法四、群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及其意義五、群體藥動(dòng)學(xué)研究特點(diǎn)第二節(jié) NONMEM研究方法一、數(shù)學(xué)模型二、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)三、數(shù)據(jù)收集第三節(jié) 群體藥動(dòng)學(xué)的臨床應(yīng)用一、群體藥動(dòng)學(xué)與臨床合理用藥二、群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與初始給藥三、群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的臨床應(yīng)用四、群體藥動(dòng)學(xué)在免疫抑制劑合理用藥中應(yīng)用五、群體藥動(dòng)學(xué)在抗菌藥物合理用藥中應(yīng)用第八章 群體藥動(dòng)學(xué)及其在個(gè)體化用藥中的應(yīng)用第一節(jié) 概述群體藥動(dòng)學(xué)簡(jiǎn)介應(yīng)用臨床藥動(dòng)學(xué)理論可以定量地掌握藥物的吸收、分布、代謝及消除特征，估算患者藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，進(jìn)而制定患者個(gè)體化用藥方案。經(jīng)典藥動(dòng)學(xué)

2、研究著眼于個(gè)體對(duì)象，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)是為了得到藥物在個(gè)體對(duì)象中代謝變化的詳細(xì)數(shù)據(jù)，但是從臨床實(shí)際及倫理學(xué)的要求使得對(duì)臨床患者特別是重病患者、兒童及老年患者按照傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)(如頻繁取血、較嚴(yán)格的取樣時(shí)間)進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)研究較為困難。群體藥動(dòng)學(xué) (population pharmacokinetics, PPK)描述來(lái)自患者群體的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)離散程度與分布情況，確定各種動(dòng)力學(xué)參數(shù)的平均值與標(biāo)準(zhǔn)差，進(jìn)而研究患者個(gè)體病理生理狀態(tài)等不同因素的影響，并估計(jì)患者個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。一、群體藥動(dòng)學(xué)定義(一) 群體藥動(dòng)學(xué)的基本原理藥物體內(nèi)過(guò)程在患者群體中有著較大的差異，所謂群體(population)就是根據(jù)觀察目的所確定的研

3、究對(duì)象或患者的總體。I期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)研究的對(duì)象是健康受試者，人數(shù)較少，而且其個(gè)體特征為相對(duì)“均質(zhì)性”的情況下，所估算得出的動(dòng)力學(xué)參數(shù)值通常只顯示有限的變異范圍。個(gè)體間在生理特征、營(yíng)養(yǎng)狀況、遺傳背景的不同可造成明顯的差異，而正常人與疾病患者對(duì)于同一藥物的體內(nèi)處置過(guò)程差別可能更大，從而對(duì)藥動(dòng)學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)具有明確的影響。群體的研究方法把群體而不是把個(gè)體作為分析的單位，將經(jīng)典藥動(dòng)學(xué)與統(tǒng)計(jì)學(xué)原理結(jié)合。通常對(duì)每個(gè)個(gè)體病例只需較少幾個(gè)數(shù)值點(diǎn)，但要求較多的病例數(shù)，即采用稀疏數(shù)據(jù)進(jìn)行研究。研究中可以綜合考察臨床藥動(dòng)學(xué)中各種影響因素，如胃腸道疾病、肝臟疾病、腎臟疾病、妊娠、年齡、性別、體重、遺傳背景、飲

4、食、吸煙飲酒等，各種不同因素對(duì)藥動(dòng)學(xué)影響大小能夠采用結(jié)構(gòu)參數(shù)進(jìn)行估算，并采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)結(jié)構(gòu)參數(shù)的變異及預(yù)測(cè)誤差進(jìn)行估算。這種方法對(duì)于藥動(dòng)學(xué)研究和臨床給藥方案的確定均有重要意義。(二) 群體藥動(dòng)學(xué)主要概念1. 群體藥動(dòng)學(xué)：即藥動(dòng)學(xué)的群體分析法，研究藥動(dòng)學(xué)特性中存在的變異性(variability)，即給予標(biāo)準(zhǔn)劑量藥物時(shí)患者個(gè)體之間血藥濃度變異性，定量地考察患者群體中藥物濃度的決定因素，即群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，包括群體典型值、固定效應(yīng)參數(shù)、個(gè)體間變異、個(gè)體自身變異。2. 群體典型值：指描述藥物在典型病人(typical patient)身上的處置情況，常以參數(shù)的平均值(在群體藥動(dòng)學(xué)中也稱群體值)表示。

5、所謂典型值，是指有代表性的，能代表群體特性的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。3. 固定效應(yīng)：指年齡、體重、身高、體表面積、性別、種族、肝腎等主要臟器功能、疾病狀況，以及用藥史、合并用藥、抽煙、喝酒、飲食習(xí)慣、環(huán)境、遺傳特征等對(duì)藥物處置的影響，這些因素對(duì)于個(gè)體相對(duì)明確和固定的，而在人群間則可能存在較大差異。比如，如果已知某藥物清除率與體重成正比，則稱體重是清除率的固定效應(yīng)。4. 隨機(jī)效應(yīng)：無(wú)法事先預(yù)計(jì)的變異，包括個(gè)體間變異(inter-individual variation, IIV)和個(gè)體內(nèi)自身變異(intra-individual variation)。個(gè)體間變異是指除確定性變異以外，不同病人之間的隨機(jī)誤差。

6、個(gè)體自身變異又稱殘差變異(residual error)或“噪音”，是指因不同實(shí)驗(yàn)研究人員、不同實(shí)驗(yàn)方法和病人自身隨時(shí)間的變異，以及模型設(shè)定誤差等形成的變異。圖8-1表示采用個(gè)體間變異及殘差變異及其對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響。 圖 8-1 圖8-1. 隨機(jī)效應(yīng)及固定效應(yīng)對(duì)血藥濃度觀察值的影響Cij，群體預(yù)測(cè)值；左上圖：清除率CL的個(gè)體間差異分布；左下圖：CL與腎功能相關(guān)圖，空心圓點(diǎn)表示清除率的群體預(yù)測(cè)值，實(shí)心圓點(diǎn)表示第i個(gè)個(gè)體的清除率的實(shí)際值，與群體值偏差為hiCl；右上圖：觀測(cè)值偏差分布；右下圖：時(shí)間tij時(shí)的實(shí)際觀測(cè)值(方形)，與實(shí)際值 (實(shí)心圓點(diǎn))的偏差為eij，C為群體預(yù)測(cè)值。二、群體藥動(dòng)學(xué)研究方

7、法(一) 單純集聚法(naive pooled data approach，NPD)如果僅需對(duì)群體參數(shù)進(jìn)行估算，NPD法是粗略可用的方法。NPD法將所有個(gè)體的原始數(shù)據(jù)集中，把它們當(dāng)作來(lái)自單一個(gè)體，共同對(duì)模型擬合曲線，確定群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。這種方法的優(yōu)點(diǎn)是簡(jiǎn)單易行，適用于數(shù)據(jù)較少(如每個(gè)個(gè)體只有一個(gè)血藥數(shù)據(jù))及每個(gè)個(gè)體數(shù)據(jù)量不同的情況。(二) 傳統(tǒng)二步法(traditional standard two stage method，STS)STS法分兩步進(jìn)行：首先建立患者個(gè)體藥動(dòng)學(xué)模型，根據(jù)最小二乘化原理對(duì)不同個(gè)體原始藥時(shí)數(shù)據(jù)分別進(jìn)行曲線擬合，求得個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)；第二步是計(jì)算不同參數(shù)的均值及其方差、

8、協(xié)方差，得到群體參數(shù)及個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)的變異，最后分析藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與病理生理數(shù)據(jù)的關(guān)系，如清除率與腎功能、分布容積與體重的關(guān)系。STS法是計(jì)算群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的傳統(tǒng)方法，所需受試者人數(shù)較少，但每個(gè)受試者都需要密集采樣。(三) 迭代二步法(iterative two stage method，ITS) ITS法首先根據(jù)NPD法、STS法計(jì)算獲得或來(lái)源于文獻(xiàn)報(bào)道的群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，初步建立模型。將這些近似的參數(shù)作為所有病人個(gè)體化參數(shù)Bayes估定值，以新的個(gè)體參數(shù)重新計(jì)算得到的群體參數(shù)作為新的近似群體值，再重復(fù)Bayes估定步驟以得到更為準(zhǔn)確的個(gè)體參數(shù)，如此重復(fù)直至新老近似值的差值為零。這種方法可以利用全

9、量數(shù)據(jù)、稀疏數(shù)據(jù)或混合數(shù)據(jù)，估算個(gè)體參數(shù)及群體參數(shù)。常用的軟件包括USC軟件包、PPAARM軟件等。(四) 非線性混合效應(yīng)模型法(NONMEM)又稱一步法，介于NPD法與STS法之間，把病人的原始藥時(shí)數(shù)據(jù)集合在一起，同時(shí)考慮到飲食、遺傳、合并用藥及生理病理等因素，把經(jīng)典的藥動(dòng)學(xué)模型與各固定效應(yīng)模型，個(gè)體間、個(gè)體自身變異的統(tǒng)計(jì)模型結(jié)合起來(lái)，將固定效應(yīng)和隨機(jī)效應(yīng)統(tǒng)一考察，利用擴(kuò)展非線性最小二乘法原理一步估算出各種群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。非線性混合效應(yīng)模型(nonlinear mixed effect model，NONMEM)是1977年由Sheiner正式提出并主要用于臨床常規(guī)監(jiān)測(cè)稀疏數(shù)據(jù)群體分析的數(shù)學(xué)

10、方法和模型，基礎(chǔ)的藥動(dòng)學(xué)模型決定模型結(jié)構(gòu)及藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，固定效應(yīng)模型估算確定性變異，統(tǒng)計(jì)學(xué)模型確定隨機(jī)性變異。(五) 吉布斯取樣法(Gibbs sampler，GS) Best等提出了一種更為通用的分析群體數(shù)據(jù)的方法，它可應(yīng)用于較廣范圍的復(fù)雜模型而同時(shí)卻沒(méi)有諸如NONMEM法中某些限制。此法并不需要計(jì)算出確切的或近似的參數(shù)估算值，而是通過(guò)一種稱為吉布斯取樣(Gibbs sampling)的計(jì)算法對(duì)所感興趣的參數(shù)給出一系列模擬值，這些值可用來(lái)重新組成每一參數(shù)的概率，或進(jìn)行適當(dāng)簡(jiǎn)化以提供確切值或某個(gè)范圍的數(shù)值。(六) 非參數(shù)法(nonparametric methods，NPM) 參數(shù)法求解藥動(dòng)學(xué)參

11、數(shù)的前提是假設(shè)未知參數(shù)的概率分布符合正態(tài)或?qū)?shù)正態(tài)分布。非參數(shù)法則可以適用于多種概率分布。目前基于這種原理的算法包括非參數(shù)最大似然法(nonparametric maximum likelihood，NPML)、非參數(shù)最大期望值法(nonparametric expectation maximization，NPEM)和擬參數(shù)法(semi nonparametric，SNP)。目前非參數(shù)法尚處于理論研究階段，缺乏實(shí)際應(yīng)用的實(shí)例。三、群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及其意義(一) 經(jīng)典藥動(dòng)學(xué)模型參數(shù) 不同藥物的體內(nèi)處置過(guò)程表現(xiàn)為不同的速率類型和房室模型，可以用相對(duì)應(yīng)的經(jīng)典藥動(dòng)學(xué)參數(shù)表示，如常用的一級(jí)吸收和消除的一

12、房室開(kāi)放模型，主要的參數(shù)包括Ka、Ke、Vd、t1/2、CL。需要注意的是群體藥動(dòng)學(xué)中藥動(dòng)學(xué)參數(shù)表達(dá)的是群體特征，即群體典型值(或群體均值)。(二) 固定效應(yīng)參數(shù) 固定效應(yīng)參數(shù)用q表示，用于估算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的群體典型值，其中一級(jí)結(jié)構(gòu)參數(shù)為群體標(biāo)準(zhǔn)值，當(dāng)不考慮固定效應(yīng)時(shí)等于群體典型值。二級(jí)結(jié)構(gòu)參數(shù)分別表示不同的固定效應(yīng)對(duì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響。(三) 隨機(jī)效應(yīng)參數(shù) 隨機(jī)效應(yīng)參數(shù)包括表示藥動(dòng)學(xué)參數(shù)個(gè)體間變異的常數(shù)，用h表示，其方差表示為w2；以及表示個(gè)體內(nèi)自身變異(或稱殘差誤差)的常數(shù)，用e表示，其方差表示為s2。四、群體藥動(dòng)學(xué)的特點(diǎn)(一) 群體藥動(dòng)學(xué)的優(yōu)點(diǎn)經(jīng)典藥動(dòng)學(xué)研究對(duì)象通常是健康志愿者或限定條件的患

13、者，對(duì)個(gè)體間的差異通過(guò)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)或嚴(yán)格的入選標(biāo)準(zhǔn)排除，因此對(duì)個(gè)體化用藥的價(jià)值有限。PPK更加關(guān)注研究群體的特征，同時(shí)采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法評(píng)估藥動(dòng)學(xué)變異與個(gè)體自身性質(zhì)的關(guān)系，因此具有以下優(yōu)點(diǎn)：1. 可使用稀疏的臨床常規(guī)測(cè)定數(shù)據(jù)，取血樣點(diǎn)少，易為患者接受，適合臨床開(kāi)展； 2. 采用患者而非健康志愿者的數(shù)據(jù)，結(jié)果更能反映患者的真實(shí)情況，更具臨床意義；3. 定量考察患者生理、病理等因素對(duì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響，為實(shí)施個(gè)體化給藥提供重要參考；4. 定量估計(jì)固定效應(yīng)、個(gè)體間差異和個(gè)體自身變異造成的誤差，對(duì)誤差的估計(jì)比傳統(tǒng)方法更精確可信。(二) 群體藥動(dòng)學(xué)研究的要求1. 為了確保PPK研究的代表性，要求有一個(gè)較大的患者群

14、體，病例數(shù)一般不少于50 例，每例患者取樣點(diǎn)以24點(diǎn)以上為宜。若藥動(dòng)學(xué)參數(shù)影響因素眾多，所需病例數(shù)及每一患者取樣點(diǎn)數(shù)也需相應(yīng)增加；2. PPK兼容各種數(shù)據(jù)，可靠性差甚至錯(cuò)誤數(shù)據(jù)也可能引入，模型的建立也可能有誤，從而導(dǎo)致結(jié)論確定性差，存在估計(jì)性偏差，因此要求確保數(shù)據(jù)質(zhì)量； 3. 計(jì)算比較復(fù)雜, 由Sheiner和Beal等用FORTRAN語(yǔ)言編制成非線性混合效應(yīng)模型程序(NONMEM程序，簡(jiǎn)稱NONMEM)，是目前最為常用的模型。但軟件也存在理論性強(qiáng)、界而不友好、操作復(fù)雜的缺點(diǎn)，需要經(jīng)過(guò)專門(mén)培訓(xùn)才能夠掌握。第二節(jié) NONMEM研究方法不必分頁(yè)，聯(lián)排目前群體藥動(dòng)學(xué)最常用的方法是應(yīng)用NONMEM程序

15、，根據(jù)全量或稀疏數(shù)據(jù)建立非線性混合效應(yīng)模型，估算群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，主要步驟包括數(shù)據(jù)采集及整理、模型建立分析及模型的驗(yàn)證(圖8-2)。 圖 8-2 圖8-2. NONMEM法研究過(guò)程一、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與數(shù)據(jù)采集(一) 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)用于群體分析的包括兩種類型的數(shù)據(jù)：前瞻性(prospective analysis)和回顧性分析(retrospective analysis)數(shù)據(jù)。1. 前瞻性數(shù)據(jù)：來(lái)源于嚴(yán)格設(shè)計(jì)的經(jīng)典藥動(dòng)學(xué)研究方法，采用給藥條件受控制的密集采血(extensive blood sampling)，為了減少不必要的誤差， 增加分析結(jié)果的可信度，在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)收集時(shí)要注意保證采樣時(shí)間和檢測(cè)方法準(zhǔn)

16、確可靠。此類數(shù)據(jù)通常數(shù)量有限，但可作為數(shù)據(jù)庫(kù)中的重要資料。2. 回顧性數(shù)據(jù)：包括常規(guī)TDM數(shù)據(jù)及其它稀疏數(shù)據(jù)，很難做到全面的設(shè)計(jì)和嚴(yán)格控制，每位受試者用藥史都不同，收集來(lái)自每位受試者的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)量也不相同。由于臨床工作的要求，樣本采集檢測(cè)時(shí)間、樣本收集人員無(wú)法確定，不易保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。在研究設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)當(dāng)制定詳細(xì)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程規(guī)范患者樣本的采集及記錄。要獲得滿足臨床需求的PPK參數(shù)的目的，樣本數(shù)必須足夠大，有時(shí)單個(gè)實(shí)驗(yàn)室的數(shù)據(jù)不夠，需要多中心聯(lián)合，進(jìn)行數(shù)據(jù)共享。此時(shí)還需采用統(tǒng)一實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和測(cè)定血藥濃度的方法。(二) 數(shù)據(jù)采集數(shù)據(jù)采集是群體藥動(dòng)學(xué)研究的重要環(huán)節(jié)，需要根據(jù)藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)及研究需要盡可能地收

17、集每一患者的詳細(xì)資料，并設(shè)計(jì)專門(mén)的數(shù)據(jù)記錄表格對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分類記錄再輸入數(shù)據(jù)庫(kù)。1. 數(shù)據(jù)類型 (1) 用藥相關(guān)數(shù)據(jù)：藥物劑型、劑量，給藥途徑，給藥間隔，用藥次數(shù)，是否已達(dá)到穩(wěn)態(tài)，采樣時(shí)間，血藥濃度等。這些數(shù)據(jù)對(duì)模型建立至關(guān)重要，必須有明確的記錄和相對(duì)準(zhǔn)確的執(zhí)行過(guò)程，否則不予采用。(2) 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)：特別是能反映影響藥物體內(nèi)處置的各種因素，如：性別、年齡、體重、身高、體表面積。(3) 病理生理數(shù)據(jù)：所有的臨床檢驗(yàn)結(jié)果，主要臟器如肝、腎、心、胃腸道等的功能。(4) 遺傳因素：藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體、藥物作用受體的基因多態(tài)性的影響。(5) 生活習(xí)慣如飲食、喝酒、抽煙，以及環(huán)境因素。(6) 合并用藥：

18、包括合用藥物的種類、劑量、劑型，若已知存在藥動(dòng)學(xué)相互作用，最好測(cè)定該合用藥物的濃度，進(jìn)一步考察合用藥物的影響程度。(7) 特殊病人，如燒傷、晚期腫瘤等。2. 取樣點(diǎn)數(shù) 能夠利用稀疏數(shù)據(jù)是群體藥動(dòng)學(xué)的優(yōu)勢(shì)，一般的原則是每位患者取樣24次。實(shí)際研究中可結(jié)合臨床環(huán)境、病人意愿、具體藥物的研究需要，適當(dāng)增加或減少采血次數(shù)。根據(jù)藥物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)及樣本采集時(shí)的狀態(tài)，如藥物符合單室模型，多數(shù)情況下每位患者取樣2點(diǎn)以上可以滿足擬合要求，而二室模型每位患者則需取樣3點(diǎn)以上。再如患者首次用藥，在給藥間隔內(nèi)取樣可以較少；而當(dāng)用藥達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，一般采集不同給藥劑量下穩(wěn)態(tài)的平均濃度、峰濃度或谷濃度，每一患者最好取2個(gè)不同劑

19、量下的濃度點(diǎn)或更多點(diǎn)。3. 取樣時(shí)間 在非穩(wěn)態(tài)時(shí)，取樣點(diǎn)應(yīng)相對(duì)均勻地分布在給藥間隔內(nèi)，而且不要固定統(tǒng)一的時(shí)間，群體中個(gè)體的取樣時(shí)間應(yīng)隨機(jī)分布或相對(duì)均勻并合理分布。在穩(wěn)態(tài)時(shí)，可分為穩(wěn)態(tài)谷濃度、峰濃度、平均穩(wěn)態(tài)濃度三種方式，具體取樣時(shí)間應(yīng)根據(jù)藥物治療的給藥方案設(shè)計(jì)的特點(diǎn)而定。4. 樣本數(shù) 樣本數(shù)即群體藥動(dòng)學(xué)研究的病例數(shù)，從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度考慮，總例數(shù)應(yīng)不少于100例。一般認(rèn)為不少于50 例時(shí)，可以進(jìn)行群體藥動(dòng)學(xué)的初步分析。樣本數(shù)還與群體分析考察的固定效應(yīng)以及個(gè)體的取樣點(diǎn)的多少有關(guān)，固定效應(yīng)參數(shù)越多樣本數(shù)越大，個(gè)體的取樣點(diǎn)少則樣本數(shù)應(yīng)適當(dāng)增加。如果有相當(dāng)一部分個(gè)體只取一個(gè)血樣，增加患者個(gè)體數(shù)仍可以顯著改進(jìn)

20、參數(shù)的估算值；增加每個(gè)個(gè)體的取樣點(diǎn)數(shù)會(huì)改進(jìn)參數(shù)的估算，但這種改進(jìn)程度不如增加個(gè)體人數(shù)的效果好；取樣的時(shí)間會(huì)對(duì)參數(shù)的估算值的精度和誤差產(chǎn)生較大的影響，與固定取樣時(shí)間相比，所有個(gè)體的取樣時(shí)間隨機(jī)化模型擬合效果更佳。在目標(biāo)群體人數(shù)相同的情況下，每位患者取二個(gè)點(diǎn)比取一個(gè)點(diǎn)所得結(jié)果精確且誤差小，而不管這兩個(gè)取樣點(diǎn)的間隔有多長(zhǎng)，取二個(gè)血樣可以增加其判別較復(fù)雜統(tǒng)計(jì)模型的能力。5. 建立數(shù)據(jù)庫(kù) 應(yīng)用數(shù)據(jù)庫(kù)管理軟件，可以對(duì)群體數(shù)據(jù)進(jìn)行管理分析，提高工作效率，并能獲得更多有利于群體藥動(dòng)學(xué)研究的信息。 二、NONMEM法建立群體藥動(dòng)學(xué)模型(一) 目標(biāo)函數(shù) NONMEM模型的可信度可以采用最大似然法(maximum

21、likelihood approach，ML)估算。模型中一系列觀測(cè)值的最大似然可以下式表示： (8-1)最大似然性可以用-2log(L) (即-2LL)的最小值表示。q為所建立模型的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，yi為血藥濃度觀察值，f(q,xi)根據(jù)所建立藥動(dòng)學(xué)模型，模擬得到的血藥濃度，n為觀察點(diǎn)數(shù)，s2表示殘差的方差。公式8-1第一部分為常數(shù)，因此-2LL的最小值取決于第二部分。而第二部分又稱為擴(kuò)展的最小二乘法(extended least squares, ELS)的目標(biāo)函數(shù)(objective function value, OFV)。 (8-2)最大似然性檢驗(yàn)即等價(jià)于OFV改變的顯著性檢驗(yàn)，采用常規(guī)

22、統(tǒng)計(jì)的顯著性檢驗(yàn)方法。兩個(gè)存在嵌套關(guān)系的模型參數(shù)差異，可以用兩者似然性比值表示(L1/L2)。已證明-2log(L1/L2)服從c2分布，而上式可以轉(zhuǎn)化為2(logL1-logL2)，即(-2LL1)-(-2LL2)。兩個(gè)模型的OFV之差。的不同，DOFV大于3.84即說(shuō)明兩模型存在顯著差異(P<0.05)。雖然DOFV是判斷模型可信度的重要參數(shù)，但其只可用于存在嵌套關(guān)系的模型比較，而且OFV絕對(duì)值沒(méi)有意義，另外還需注意的是DOFV并不是唯一標(biāo)準(zhǔn)。(二) 藥動(dòng)學(xué)結(jié)構(gòu)模型描述藥動(dòng)學(xué)群體的平均效應(yīng)，給藥途徑和藥物體內(nèi)過(guò)程的。差異決定了藥動(dòng)學(xué)模型的多樣性，所有模型均可通過(guò)一組公式及參數(shù)描述。結(jié)

23、構(gòu)模型可用以下通式表示： (8-3) 其中Yij是某一個(gè)體(j)的一次濃度觀察值(i)，Xij是某一個(gè)體的自變量(如觀察時(shí)間、劑量)，fj是某一個(gè)體的所有藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，f是Xij、fj的函數(shù)。結(jié)構(gòu)模型可以根據(jù)藥物的特征及數(shù)據(jù)的特點(diǎn)靈活地選擇：1. 如果所研究的藥物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)已有文獻(xiàn)報(bào)道，可以選用文獻(xiàn)報(bào)道的藥動(dòng)學(xué)模型作為結(jié)構(gòu)模型。2. 若無(wú)現(xiàn)成的研究數(shù)據(jù)可以利用，可利用密集取樣的數(shù)據(jù)，采用經(jīng)典藥動(dòng)學(xué)方法擬合模型，初步判斷結(jié)構(gòu)模型。3. 更為常用的方法是驗(yàn)證常見(jiàn)房室模型(一室、二室或三室等)，以及米-曼氏非線性模型，還可以根據(jù)數(shù)據(jù)特征自行建立微分方程表示，再通過(guò)不同結(jié)構(gòu)模型的OFV大小選擇最優(yōu)模型

24、。(三) 固定效應(yīng)模型1. 模型類型：固定效應(yīng)模型用于定量地考察固定效應(yīng)對(duì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響，模型結(jié)構(gòu)包括線性、乘法、飽和、指示變量模型。比如研究不同固定效應(yīng)對(duì)清除率的影響：(1) 線性模型： 用公式表示如下： (8-4)式中是群體典型值，q1為群體標(biāo)準(zhǔn)值，當(dāng)不考慮固定效應(yīng)時(shí)，等于群體典型值；WT為患者體重，即固定效應(yīng)，公式表示清除率與體重相關(guān)。(2) 乘法模型： 如果患者體重范圍很大，而且藥物的清除與體重相關(guān)，有時(shí)可以下式表示： (8-5)將公式兩邊取對(duì)數(shù)，仍然可以得到一個(gè)線性模型，但這是一個(gè)對(duì)數(shù)尺度的線性模型。(3) 飽和模型： 對(duì)于描述具有最大效應(yīng)的模型很有用，比如合并使用一種能夠抑制研究

25、藥物代謝的藥物時(shí)，清除率可用公式表示如下： (8-6)其中q2、q3為二級(jí)結(jié)構(gòu)參數(shù)，Cpss2是指合用藥物的穩(wěn)態(tài)濃度，該模型形式上與米-曼氏模型一致。(4) 指示變量模型： 用公式表示如下： (8-7)其中HF(heart failure)是定義的心衰指示變量，在心衰病人中其值為1，非心衰病人中其值為0，從而考察心衰對(duì)清除率的影響。另外，可根據(jù)不同藥物和群體特點(diǎn)的需要，應(yīng)用以上幾種結(jié)構(gòu)模型建立更復(fù)雜的組合式固定效應(yīng)模型，如： (8-8)其中CLcr為患者的肌酐清除率，用以衡量腎功能。2. 模型選擇：固定效應(yīng)模型的選擇有多種方法，在實(shí)際工作中，這些方法可以靈活使用，相輔相成。(1) 殘差散點(diǎn)圖觀

26、察法：殘差散點(diǎn)圖可以用來(lái)鑒別固定效應(yīng)的影響，固定效應(yīng)變量對(duì)殘差作圖能直觀地表達(dá)出固定效應(yīng)的影響趨勢(shì)，在初期的研究中，能夠較快地從眾多因素中發(fā)現(xiàn)尋找對(duì)藥動(dòng)學(xué)過(guò)程具有意義的變量。圖8-3為腎移植患者手術(shù)后時(shí)間對(duì)環(huán)孢素濃度預(yù)測(cè)殘差的散點(diǎn)圖，從中可以看出在移植后早期濃度估算值低于觀察值，隨時(shí)間延長(zhǎng)，濃度估算值偏差趨向于增大。可以初步判斷移植后時(shí)間對(duì)環(huán)孢素藥動(dòng)學(xué)具有顯著影響。 圖 8-3 圖8-3 模型預(yù)測(cè)值的權(quán)重殘差與手術(shù)后時(shí)間散點(diǎn)分布圖(2) 假設(shè)檢驗(yàn)：根據(jù)生理及藥動(dòng)學(xué)意義確定各項(xiàng)參數(shù)應(yīng)重點(diǎn)考察的固定效應(yīng)。把需要考察的固定效應(yīng)引入不包括固定效應(yīng)參數(shù)的結(jié)構(gòu)模型(也可稱為最簡(jiǎn)模型)，計(jì)算獲得一個(gè)新的OF

27、V，兩者之差(DOFV)服從c2分布，如果顯著性水平于a=0.05，自由度為1，若DOFV > 3.84，則該固定效應(yīng)對(duì)參數(shù)的影響有顯著意義。按此準(zhǔn)則除去無(wú)顯著意義的固定效應(yīng)，得到最終回歸模型，這是NONMEM法最常采用的方法。(3) POSTHOC與有序遞加入法：建模數(shù)據(jù)中用最簡(jiǎn)模型和POSTHOC子模塊，采用Bayesian原理計(jì)算個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，建立需考察的固定效應(yīng)與各參數(shù)對(duì)應(yīng)的散點(diǎn)圖，根據(jù)散點(diǎn)圖所顯示的相關(guān)趨勢(shì)初步預(yù)測(cè)將要使用的模型。圖8-4顯示了患者肌酐清除率(CLcr)與妥布霉素清除率(CL)的散點(diǎn)分布圖，可見(jiàn)兩者具有較明顯的相關(guān)性，可以將CLcr作為妥布霉素CL的協(xié)變量。類

28、似地可以將所有確定性因素中的每一個(gè)固定效應(yīng)，先單獨(dú)加于基礎(chǔ)的藥動(dòng)學(xué)模型中，通過(guò)假設(shè)檢驗(yàn)，初步確定若干個(gè)固定效應(yīng)參數(shù)及函數(shù)式。 圖 8-4 圖8-4 患者腎功能(肌酐清除率)對(duì)妥布霉素清除率的影響(4) 向前遞增法或向后遞減法：向前遞增即在最簡(jiǎn)模型的基礎(chǔ)上，以DOFV為標(biāo)準(zhǔn)逐一加上有意義的固定效應(yīng)，最終獲得全量回歸模型(full regression model，F(xiàn)RM)；在此基礎(chǔ)上，再采用向后遞減法，逐一將固定效應(yīng)設(shè)為“0”，通過(guò)假設(shè)檢驗(yàn)(DOFV)排除去無(wú)顯著意義的固定效應(yīng)，從而確定最終回歸模型。向前法與向后法綜合應(yīng)用了前述的幾種判斷方法，是目前PPK研究中篩選協(xié)變量最為常用的方法。應(yīng)當(dāng)注意

29、，DOFV并不是增加固定效應(yīng)參數(shù)的唯一標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)應(yīng)考慮在引入固定效應(yīng)時(shí)個(gè)體間和個(gè)體自身的變異應(yīng)當(dāng)減少或至少不應(yīng)增大，這樣獲得的模型更具有實(shí)際意義。(三) 隨機(jī)效應(yīng)模型隨機(jī)效應(yīng)包括個(gè)體間變異(IIV)及殘差變異。前者描述群體中個(gè)體間藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的差異；而后者則描述了觀測(cè)值的無(wú)法解釋的變異。除此之外，近年在藥動(dòng)學(xué)研究中還引入了其他變異，如不同用藥階段的變異(inter-occasional variability, IOV)及不同研究間的變異(inter-study variability, ISV)。1. 模型結(jié)構(gòu)：藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的個(gè)體間變異以隨機(jī)變量h表示，其均值為0，而方差w2，表示為h=N(0,

30、 w2)；殘差誤差，即觀察值與預(yù)測(cè)值之差， 以隨機(jī)變量e表示，其均值為0，而方差s2，表示為e=N(0, s2)?？捎靡韵聨追N模型表示：(1) 加法模型： 用公式表示如下： (8-9) (8-10)其中CLj為某一個(gè)體參數(shù)真值，為參數(shù)群體典型值，為濃度觀察值，為濃度的模型預(yù)測(cè)值。、eij分別為個(gè)體間及隨機(jī)變異。(2) 比例模型： 又稱常系數(shù)模型，用公式表示如下： (8-11) (8-12)(3) 乘方模型： 又稱指數(shù)模型，兩邊取對(duì)數(shù)后，與加法模型相似，因此又稱為對(duì)數(shù)加法模型，用公式表示如下： (8-13) 即： (8-14) 同樣， (8-15)(4) 混合模型： 對(duì)于殘差變異，可能同時(shí)存在兩

31、種變異，接近藥物濃度分析方法檢測(cè)限的固定誤差，以及與檢測(cè)濃度成比例的誤差。可以用以下公式表示： (8-16)其中P為另一隨機(jī)效應(yīng)參數(shù)，當(dāng)P=0時(shí)，乘方模型等于加法模型；當(dāng)P=1時(shí)，乘方模型等于比例模型。當(dāng)0<P<1時(shí)，介于兩者之間。2. 個(gè)體間變異 一般假設(shè)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為正態(tài)或?qū)?shù)正態(tài)分布，按照上述加法、比例、乘方模型，選擇最優(yōu)的個(gè)體間變異及殘差變異，模型選擇的原則是選擇目標(biāo)函數(shù)極小值最小的模型。但同時(shí)應(yīng)當(dāng)注意，由于采集樣本數(shù)量及樣本分布不適當(dāng)，并非所有參數(shù)符合正態(tài)分布的特點(diǎn)。比如，當(dāng)藥物呈雙指數(shù)消除時(shí)，房室間清除率及外周室分布容積的IIV經(jīng)常無(wú)法估算；另外，由于吸收相樣本采集較少，

32、吸收速率常數(shù)的IIV也較難估計(jì)。這種情況下，?？刹捎煤?jiǎn)化模型，將這些參數(shù)設(shè)為固定值。3. 不同用藥階段變異模型(IOV) 許多研究已經(jīng)證實(shí)個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)會(huì)隨不同用藥階段而發(fā)生變化，其原因可能包括飲食、藥物相互作用以及患者體重等病理生理因素的變化。上述因素可以作為協(xié)變量引入模型。然而更多情況下造成個(gè)體藥動(dòng)學(xué)變化的原因是未知的，此時(shí)可以通過(guò)引入IOV估計(jì)這部分變異。IOV引入的最簡(jiǎn)便方法是不同用藥階段的受試者作為一個(gè)新的受試者。兩套數(shù)據(jù)分別運(yùn)行，通過(guò)比較兩個(gè)模型的殘差來(lái)估計(jì)IOV，這種方法需要在每個(gè)用藥階段都有足夠的數(shù)據(jù)。Karlsson及Sheiner提出一個(gè)較為簡(jiǎn)便的方法。假設(shè)每位受試者在不同

33、階段(OCC)采樣，共有O個(gè)治療階段。其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)可以表示為： (8-17)上式中OCC為指示變量，例如處于第一治療階段，則OCC1值為1，其他則為0。這種方法的不足是對(duì)于某一患者，若其接受過(guò)多個(gè)治療階段，得到的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)可能會(huì)有多個(gè)。4. 研究間的變異(ISV) 如前所述，PPK研究可以采用稀疏數(shù)據(jù)，但需要的受試者及取樣數(shù)量均較大，往往單個(gè)研究中心難以完成，有時(shí)可以將多個(gè)不同研究的數(shù)據(jù)綜合起來(lái)建立PPK模型即所謂薈萃分析。不同研究的數(shù)據(jù)引起另一類型的變異，研究間變異(ISV)。ISV可以采用與IOV類似的估算方法進(jìn)行計(jì)算。5. 殘差變異 殘差變異是所有無(wú)法確定的變異，包括個(gè)體自身變異，模型選

34、擇誤差，給藥誤差等?？梢赃x擇加法、比例、乘方及混合模型描述殘差變異。模型選擇可以通過(guò)OFV及擬合優(yōu)度圖分析，當(dāng)然模型擬合較小的改善用擬合優(yōu)度圖往往難以發(fā)現(xiàn)。殘差模型的估測(cè)有時(shí)可采用混合模型： (8-18)參數(shù)qk的取值范圍為0到1，當(dāng)其值趨于0時(shí)可采用加法模型，趨于1時(shí)采用比例模型。殘差模型中也可引入?yún)f(xié)變量，比如采用兩種方法分析樣品，則分析方法的誤差可能不同，則時(shí)可以引入指示變量ASY，分別指代不同的檢測(cè)方法。(四) 確定初值在NONMEM求算某一群體數(shù)據(jù)的參數(shù)時(shí)初值的設(shè)置可能影響運(yùn)算速度和最終結(jié)果。藥動(dòng)學(xué)參數(shù)初值的設(shè)置可以文獻(xiàn)報(bào)道或預(yù)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)；而隨機(jī)效應(yīng)的設(shè)置主要分加法模型與對(duì)數(shù)加法模型，

35、在對(duì)數(shù)加法模型中隨機(jī)效應(yīng)值較小。三、群體模型的驗(yàn)證為了確保PPK計(jì)算參數(shù)可推廣應(yīng)用于相關(guān)的整個(gè)群體，有必要建立適當(dāng)?shù)尿?yàn)證，驗(yàn)證的目的是評(píng)價(jià)一個(gè)群體模型能否良好地描述沒(méi)有用于建立模型的一組數(shù)據(jù)(驗(yàn)證組)，即在驗(yàn)證群體數(shù)據(jù)中的穩(wěn)定性和預(yù)測(cè)性。(一) 驗(yàn)證類型NONMEM法模型驗(yàn)證方法很多(圖8-5)，根據(jù)驗(yàn)證的數(shù)據(jù)來(lái)源可分為兩類：內(nèi)部驗(yàn)證法和外部驗(yàn)證法。內(nèi)部驗(yàn)證法使用從總數(shù)據(jù)中抽取的驗(yàn)證組數(shù)據(jù)，或用重取樣技術(shù)驗(yàn)證建立的模型。又可分為數(shù)據(jù)分割(Data Splitting)、重新取樣法(Re-sampling Techniques)及蒙特卡洛法(Monte Carlo Simulations)。外部

36、驗(yàn)證法是采用模型組建立模型，用另一組新數(shù)據(jù)重新建模，并比較兩個(gè)模型對(duì)新數(shù)據(jù)的預(yù)測(cè)結(jié)果。以下介紹幾種常用方法： 圖 8-5 圖8-5 常用群體藥動(dòng)學(xué)模型驗(yàn)證方法1. 數(shù)據(jù)分割法(data-splitting) 從試驗(yàn)數(shù)據(jù)中隨機(jī)抽取一部分?jǐn)?shù)據(jù)作為建模組(一般為總數(shù)據(jù)的三分之二)，其余數(shù)據(jù)為驗(yàn)證組。為了保證數(shù)據(jù)被充分應(yīng)用，驗(yàn)證通過(guò)后應(yīng)把兩部分?jǐn)?shù)據(jù)綜合在一起建立最終模型。2. 交叉驗(yàn)證法 (cross-validation) 每次將樣本的90%建立模型，然后對(duì)其余10%例進(jìn)行模型驗(yàn)證，用這種方法對(duì)所有數(shù)據(jù)逐一進(jìn)行驗(yàn)證，觀察其預(yù)測(cè)效果。這種方法優(yōu)點(diǎn)是建模的數(shù)據(jù)庫(kù)較大。3. 刀切法(Jacknife) 每

37、次從原樣本中剔除一個(gè)樣品，得到樣本為n-1的新樣本，稱為Jacknife樣本，總共n個(gè)，計(jì)算每個(gè)樣本的參數(shù)值，稱為Jacknife估計(jì)。4. 自舉法(bootstrapping) 采用完整數(shù)據(jù)建立模型，采用重復(fù)取樣技術(shù)生成大量驗(yàn)證數(shù)據(jù)，對(duì)每組數(shù)據(jù)計(jì)算參數(shù)，并根據(jù)參數(shù)判斷模型是否可靠。這種方法適合于難以用常規(guī)方法導(dǎo)出對(duì)參數(shù)的區(qū)間估計(jì)、假設(shè)檢驗(yàn)等情況。當(dāng)缺少驗(yàn)證數(shù)據(jù)時(shí)或樣本量較少時(shí)，應(yīng)用具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。(二) 驗(yàn)證方法：1. 濃度預(yù)測(cè)誤差(concentration prediction error) 即觀察值與模型預(yù)測(cè)值之差，以平均預(yù)測(cè)誤差(mean prediction error，MPE)衡量

38、其準(zhǔn)確度，而以平均平方預(yù)測(cè)誤差(mean squared prediction error，MSPE)衡量其精密度。 (8-19) (8-20)2. 標(biāo)準(zhǔn)化預(yù)測(cè)誤差(standardized prediction errors) 該法考慮了個(gè)體觀察值的差異性與相關(guān)性，計(jì)算平均標(biāo)準(zhǔn)化預(yù)測(cè)誤差(standardized mean prediction error，SMPE)及每一病人的方差。并可以考察均值的顯著性。3. 散點(diǎn)圖 固定最終回歸模型，通過(guò)實(shí)測(cè)值與模型預(yù)測(cè)值及通過(guò)Bayesian原理得到的個(gè)體預(yù)測(cè)值的相關(guān)圖判斷模型擬合效果，并對(duì)驗(yàn)證數(shù)據(jù)計(jì)算殘差，與需檢查的變量(如預(yù)測(cè)濃度、時(shí)間等)作散點(diǎn)

39、圖，觀察變量對(duì)模型的顯著性影響(圖8-6)。 圖 8-6 圖8-6 群體藥動(dòng)學(xué)擬合優(yōu)度圖A. 個(gè)體化預(yù)測(cè)濃度與實(shí)測(cè)濃度散點(diǎn)圖；B. 權(quán)重的預(yù)測(cè)誤差與給藥時(shí)間散點(diǎn)圖 C. 權(quán)重殘差的分布圖； D. 個(gè)體間變異的分布圖4. 模型參數(shù)驗(yàn)證法 采用使用驗(yàn)證組數(shù)據(jù)估算個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)模型預(yù)測(cè)的結(jié)果，計(jì)算其精密度及預(yù)測(cè)偏差。第三節(jié) NONMEM群體分析的臨床應(yīng)用NONMEM法在治療藥物監(jiān)測(cè)、優(yōu)化個(gè)體化給藥方案、生物利用度研究、群體藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)研究以及新藥開(kāi)發(fā)和臨床評(píng)價(jià)中應(yīng)用非常廣泛。特別是適用于采用經(jīng)典藥動(dòng)學(xué)研究較為困難的特殊群體，如新生兒、老年人、AIDS患者、急診患者、以及癌癥患者。本節(jié)就NONMEM

40、法在合理用藥中的應(yīng)用進(jìn)行介紹。一、群體藥動(dòng)學(xué)與臨床合理用藥合理用藥的目標(biāo)是取得良好的療效的情況下避免不良反應(yīng)的發(fā)生，在藥動(dòng)學(xué)原理基礎(chǔ)上進(jìn)行治療方案設(shè)計(jì)是合理用藥的重要手段。PPK在個(gè)體化給藥方案的設(shè)計(jì)及制定中，可以發(fā)揮重要作用。群體與個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)是相互聯(lián)系的。PPK參數(shù)是根據(jù)有代表的個(gè)體數(shù)據(jù)估算的，群體代表性強(qiáng)，則對(duì)個(gè)體藥動(dòng)學(xué)的預(yù)測(cè)也較強(qiáng)。因此，在確定患者使用的藥物后，首先可以根據(jù)PPK參數(shù)設(shè)計(jì)初始給藥方案，進(jìn)一步獲得較為理想的個(gè)體化藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，用于進(jìn)一步優(yōu)化個(gè)體給藥。二、群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)制定初始用藥方案(一) 基本方法1. 采用前瞻性或回顧性的血藥濃度數(shù)據(jù)，以及患者的病理生理數(shù)據(jù)，建立PPK

41、模型。在缺乏PPK模型的情況下，也可以利用與患者情況相似的文獻(xiàn)報(bào)道中的PPK參數(shù)及固定效應(yīng)參數(shù)。值得注意的是文獻(xiàn)僅具有參考價(jià)值，尤其是許多文獻(xiàn)數(shù)據(jù)是國(guó)外人群，與中國(guó)人可能有較大差異，還是需要與具體情況結(jié)合分析。2. 根據(jù)模型計(jì)算重要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的群體值以及不同因素對(duì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響，比如某種藥物采用一房室模型，則如果采用靜脈給藥方式，主要包括清除率CL和分布容積Vd，對(duì)于血管外給藥方式，還包括藥物的吸收速率常數(shù)Ka。3. 對(duì)于需要研究的患者，記錄病人病理、生理因素、遺傳因素等固定效應(yīng)。影響藥物代謝的因素從理論上說(shuō)是無(wú)限的，但實(shí)際工作中不可能面面俱到，我們只能盡量地對(duì)各種可能影響的因素考慮相對(duì)周全

42、。4. 根據(jù)PPK模型及固定效應(yīng)，初步估算出患者的個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。根據(jù)這些參數(shù)，制定患者的初始給藥方案。5. 實(shí)際工作中多種因素可能影響初始參數(shù)選擇的準(zhǔn)確性，比如：對(duì)患者的分類時(shí)出現(xiàn)失誤；患者的生理與病理因素如肝、腎、心臟、胃腸道等功能異常未充分考慮；患者服用某種藥物影響藥物的消除，但未作為固定效應(yīng)加入PPK模型；或者患者本身的個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)值就在95%置信限范圍以外。所有這些情況都會(huì)使估算值與實(shí)測(cè)值有差異，有時(shí)相差還很大，對(duì)于一些治療范圍窄的藥物就可能存在一些不安全的情況，因此需要在患者用用藥后取12點(diǎn)血藥濃度，根據(jù)Baysian原理進(jìn)行反饋處理，進(jìn)一步求出患者個(gè)體的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，再根據(jù)個(gè)體藥

43、動(dòng)學(xué)參數(shù)調(diào)整給藥方案，這樣病人就容易達(dá)到理想的血藥濃度。(二) 實(shí)例：茶堿是臨床常用的抗哮喘藥，還用于新生兒窒息，但其具有治療范圍窄、個(gè)體差異大、毒性大的特點(diǎn)，是一個(gè)需要常規(guī)進(jìn)行TDM的藥物。不同的生理、病理狀況均可能影響茶堿藥動(dòng)學(xué)，因此對(duì)于不同群體已有大量經(jīng)典藥動(dòng)學(xué)和群體藥動(dòng)學(xué)研案究。以下以一項(xiàng)美國(guó)學(xué)者進(jìn)行的嬰兒茶堿群體藥動(dòng)學(xué)研究為例說(shuō)明。1. 患者數(shù)據(jù)(表8-1) 藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)源于108位患者(男性58例，女性50例)，完整地記錄了患者的年齡、性別、妊娠時(shí)間、出生時(shí)體重、目前體重、母親吸煙史、出生時(shí)窒息、合并用藥、營(yíng)養(yǎng)來(lái)源等信息。同時(shí)包括茶堿用藥數(shù)據(jù)(劑量、給藥途徑與給藥時(shí)間)。根據(jù)臨床治

44、療藥物監(jiān)測(cè)常規(guī)要求采集血標(biāo)本，采用HPLC法檢測(cè)血清中茶堿濃度?；颊叻貌鑹A時(shí)間為314天。每位患者采集112個(gè)標(biāo)本，總標(biāo)本數(shù)為391個(gè)。表8-1 患者統(tǒng)計(jì)資料病例數(shù)108例茶堿血藥濃度標(biāo)本數(shù)391個(gè)年齡8.4周(0.5-26)性別 男:58例 女:50例妊娠時(shí)間31周(24-42)出生時(shí)體重1.5 kg(0.6-4.2)目前體重3.8 kg(0.8-7.6)母親吸煙史 陽(yáng)性35例 陰性36例 中間37例出生時(shí)窒息54例合并用苯巴比妥59例營(yíng)養(yǎng)來(lái)源 非腸道營(yíng)養(yǎng)43例 牛奶喂養(yǎng)32例 牛奶類嬰兒食品67例2. 群體藥動(dòng)學(xué)模型(1) 結(jié)構(gòu)模型：根據(jù)已有的資料，選擇一室模型，采用NONMEM軟件，應(yīng)

45、用一級(jí)條件估算法建立模型。主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為清除率CL與分布容積Vd。(2) 固定效應(yīng)模型：根據(jù)嬰兒生理狀況特點(diǎn)，出生時(shí)體重(WT1)及當(dāng)前體重(WT)可能是影響藥動(dòng)學(xué)的重要因素， CL = (1×WT+2×WT1)×3 (8-21) Vd=4×WT (8-22) 其中，1、2、4為CL及Vd的典型值，而3為不同因素對(duì)CL的影響。根據(jù)嬰兒特點(diǎn)，分別考察給藥方法、性別、妊娠時(shí)間、出生時(shí)是否窒息、母親是否吸煙、營(yíng)養(yǎng)來(lái)源、合并用藥等因素的影響。3. 結(jié)果 經(jīng)過(guò)模型分析，1=22.4，2=1.17，除采用非胃腸道喂養(yǎng)(3=0.88)明顯影響清除率外，其它因素對(duì)CL

46、無(wú)顯著影響。體重對(duì)分布容積有影響：4=0.86L/kg4. 初始給藥方案設(shè)計(jì) 一肝腎功能正常嬰兒，出生時(shí)窒息，出生時(shí)體重2.5kg，出生后沒(méi)有胃腸進(jìn)食，出生4周，現(xiàn)體重3.0kg，母親有吸煙史，需用茶堿治療，理想的穩(wěn)態(tài)血藥濃度為8mg/L。根據(jù)式(8-18)，嬰兒茶堿CL為： CL = (1×WT+2×WT1)×3=(22.4×3+1.17×2.5)×0.88=0.062 L/h根據(jù)式(8-19)：Vd=4×WT=0.86×3=2.58 L清除速率常數(shù)Ke=CL/Vd=0.062/2.58=0.024 h-1清除半

47、衰期tl/2=0.693/Ke=0.693/0.024 = 29.0 hFD/=CL×Css=0.062×8=0.496 mg/h其中D為給藥劑量，F(xiàn)為吸收速率常數(shù)，為給藥間隔，Css穩(wěn)態(tài)濃度。假定F=l，=8h，則D=0.496×8=3.97mg 該患兒的給藥方案可以設(shè)計(jì)為：4mg/次，每8小時(shí)給藥一次。三、個(gè)體化給藥方案的優(yōu)化(一) 基本方法用NONMEM法估算的PPK參數(shù)進(jìn)行初始化給藥，可以應(yīng)用固定效應(yīng)參數(shù)，根據(jù)患者的實(shí)際情況，初步優(yōu)化給藥方案，較常規(guī)劑量法、體重劑量法、經(jīng)驗(yàn)法更有針對(duì)性，更準(zhǔn)確。Bayesian反饋法在群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的基礎(chǔ)上，應(yīng)用Bayes

48、條件概率模型，基于所測(cè)得具體病人的血藥濃度，使下列目標(biāo)函數(shù)取得最小值時(shí)，即可求出此病人的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(見(jiàn)式8-23)。 (8-23)式中i為血藥濃度點(diǎn)數(shù)，j為參數(shù)個(gè)數(shù)，Pj為藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的群體值，Pj為藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的估算值(即個(gè)體值)，Cpj為血藥濃度測(cè)定值，Cpj為血藥濃度估算值，j為參數(shù)的變異，為血藥濃度測(cè)定的變異。NONMEM法中以POSTHOC子模塊完成復(fù)雜模型的Bayesian反饋得到個(gè)體參數(shù)。并可以將新測(cè)定的數(shù)據(jù)加入已知群體數(shù)據(jù)中，重新估算群體參數(shù)及個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。因此，NONMEM-POSTHOC法在優(yōu)化個(gè)體給藥中具有群體數(shù)據(jù)的可擴(kuò)充性，混合效應(yīng)模型的綜合性和較廣泛的適應(yīng)性等優(yōu)點(diǎn)。由于

49、中國(guó)人群藥動(dòng)學(xué)血藥濃度數(shù)據(jù)收集不全面，真正能全面、精確、具代表性的中國(guó)人群的PPK研究還較少，這方面的研究有待于進(jìn)一步開(kāi)拓。(二) 實(shí)例鈣調(diào)蛋白抑制劑環(huán)孢素(Cyclosporin A, CsA)是一種常用免疫抑制劑，由于其治療指數(shù)低，藥動(dòng)學(xué)變異大，需要常規(guī)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)。根據(jù)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)調(diào)整治療方案，是預(yù)防排異反應(yīng)、減少毒副作用的重要手段。CsA脂溶性高，吸收速度慢、不完全、變異性大；分布容積大，肝臟代謝轉(zhuǎn)化顯著，而腎清除率較低。許多因素可能影響移植患者的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程，包括生理狀態(tài)(年齡、疾病、種族、飲食、晝夜節(jié)律、CYP3A4、CYP3A5和P-糖蛋白活性)，臨床狀態(tài)(移植后時(shí)間、排異、感染

50、狀態(tài)、肝及胃腸道功能)，移植器官(肝、腎、心及小腸)，合并應(yīng)用CYP3A誘導(dǎo)劑或抑制劑。目前公認(rèn)AUC0-12與療效及不良反應(yīng)的關(guān)系最為密切，而且變異小不必頻繁監(jiān)測(cè)，是較為理想的TDM指標(biāo)。全量采樣法(full time PK profile，full-PK)監(jiān)測(cè)AUC0-12無(wú)法常規(guī)應(yīng)用，通過(guò)LSS法可以減少樣本采集頻率，但存在對(duì)標(biāo)本采集時(shí)間要求嚴(yán)格，預(yù)測(cè)結(jié)果有時(shí)并不理想的缺點(diǎn)，同時(shí)這些方法均無(wú)法評(píng)估患者病理生理因素對(duì)CsA藥動(dòng)學(xué)過(guò)程的影響。采用PPK法可以同時(shí)分析CsA個(gè)體間變異(IIV)和殘差變異，定量研究病理生理指標(biāo)和遺傳因素對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響。1. 患者數(shù)據(jù) 回顧性收集146位瑞金的數(shù)據(jù)

51、嗎？中國(guó)腎移植患者數(shù)據(jù)(男性：87例，女性：59例)，所有患者均為漢族，人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床數(shù)據(jù)如表8-2所示。所有患者均接受由CsA、霉酚酸酯(驍悉，MMF，Roche公司)及激素組成的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)免疫抑制方案治療。CsA(新山地明，Novatis公司)的初始劑量為69 mg/(kg×d)，分兩次給藥，其后劑量根據(jù)CsA的TDM結(jié)果調(diào)整。MMF劑量根據(jù)患者體重調(diào)整(體重高于50kg者給予2g/d，低于50kg者給予1.5g/d)。激素方案為：6 mg/(kg×d)靜注甲基強(qiáng)的松龍，連續(xù)使用3天；然后改為口服潑尼松龍，開(kāi)始劑量為80 mg/d，并逐步減量，1個(gè)月后劑量調(diào)整為20 m

52、g/d。表 8-2. 腎移植患者主要病理生理數(shù)據(jù)指標(biāo)Mean ± SD年齡43 ±12 (1964) year性別Male: 87; Famale: 59體重58.7±8.9 (3978) kgPanel Reactive Ab%3.98±1.12 %血清肌酐 (Scr)136.4±57.9 (60403) mmol×L-1血尿素氮 (BUN)102.6±29.2 (3.119.1) mmol×L-1總膽紅素 (TBIL)16.7±4.1 (5.936.5) mmol×L-1谷丙轉(zhuǎn)氨酶 (ALT

53、)19.2±12.1 (764) U×L-1谷草轉(zhuǎn)氨酶 (AST)62.4±61.6 (12313) U/L 2. CsA全血濃度分析 患者標(biāo)本來(lái)源于用藥后1周(±2d)以上的標(biāo)本，樣本采集時(shí)間從手術(shù)后第3天一直到手術(shù)后146d。C0為早上8:00給藥前采集；C2為上午10:00，給藥后2小時(shí)采集。所有標(biāo)本均采用EDTA抗凝。全血標(biāo)本采用熒光偏振免疫法(FPIA)，采用cyclosporine II試劑盒檢測(cè)，方法的靈敏度為25 ng/ml。共回顧性收集患者移植后不同階段的CsA血藥濃度數(shù)據(jù)1577個(gè)。C0及C2濃度分別為229±89和1035

54、±388 ng/ml，不同時(shí)間段濃度分布如表8-2所示。38位患者用藥期間曾同時(shí)服用過(guò)可能影響CsA藥動(dòng)學(xué)的藥物，包括西米替丁(31人)、聯(lián)苯雙酯(2人)、地爾硫卓(2人)、氟康唑(3人)、硝苯地平(2人)、氨氯地平(2人)、西羅莫司(1人)。29人曾發(fā)生急性排異反應(yīng)，多數(shù)排異反應(yīng)發(fā)生于移植后一個(gè)月內(nèi)。表8-3. 腎移植后不同時(shí)間CsA的C0 及C2 手術(shù)后時(shí)間NumberC0 (ng/ml)C2 (ng/ml)<1 周104128.9±58.0844.4±332.11 2 周216211.8±82.31024.3±364.32周1月311270.0±76.11118.8±371.01 3 月134243.9±77.110