急性白血病發(fā)病機制和治療要點

1、急性白血病發(fā)病機制和治療要點學習目標了解急性白血病病因和發(fā)病機制掌握臨床表現(xiàn)熟悉輔助檢查掌握診斷要點掌握治療要點了解預后授課內容概述分類病因和發(fā)病機制臨床表現(xiàn)輔助檢查診斷要點鑒別診斷治療要點預后一、概 述定義： 白血病（leukemia）是起源于造血干細胞的惡性克隆性疾病，受累細胞（白血病細胞）出現(xiàn)增殖失控、分化障礙、凋亡受阻，大量蓄積于骨髓和其他造血組織，并浸潤淋巴結、肝、脾等組織器官，從而抑制骨髓正常造血功能。 臨床主要表現(xiàn)：貧血、出血、感染及浸潤等征象。二、分 類 急性淋巴細胞白血病急性非淋巴細胞白血?。毙运柘蛋籽。┌?血 病 分 類法英美分類及（FAB）分型急性非淋巴細胞白血病分類

2、M1 急性粒細胞性白血病 （未分化型）M2 急性粒細胞性白血病 （部分分化型）M3 急性早幼粒細胞白血病急性非淋巴細胞白血病分類M4 急性粒-單細胞性白血病 M4EO 急性粒-單細胞性白血病 伴嗜酸粒細胞增多M5 急性單核細胞性白血病M6 紅白血病M7 急性巨核細胞性白血病急性淋巴細胞白血病分類L1 小細胞為主，漿少，大小一致L2 大細胞為主，漿多，大小不一致L3 大細胞為主，漿多，大小一致，空泡急性白血病MICM分型形態(tài)學分類 morphology + cytochemistry免疫學分類 immunology細胞遺傳學分類 cytogenetics分子生物學分類 molecular bio

3、logy免疫分型血細胞表面表達相應的分化抗原，針對抗原制備出相應的單克隆抗體（MoAb）國際上將這些血細胞分化抗原統(tǒng)一命名為CD(cluster designations)MoAb已能正確識別人淋巴細胞、髓細胞、和白血病細胞表面抗原已知的CD數(shù)量已超過200多個三、發(fā) 病 情 況我國白血病年發(fā)病率約3-4/10萬。在惡性腫瘤所致的死亡率中，白血病居第6位（男性）和第8位（女性），在兒童及35歲以下成人中居第1位。我國AL比CL多見，其中AML最多。成人以AML多，兒童以ALL多。男性發(fā)病率略高于女性（1.81：1）。CML隨年齡增長而發(fā)病率逐漸升高。 1.生物因素-病毒：(1)50年代初分離出

4、第一株小鼠白血病病毒(MLV)，并證實是多種動物白血病的主要致病因素，為RNA病毒。(2)80年代初，分離出人類T細胞白血病病毒型（HTLV-），并證實是人類T細胞白血病的病因。EB病毒、HIV病毒與淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤有關。2022/7/13四、病因和發(fā)病機制 2.物理因素-電離輻射：X射線、射線、中子、放射性同位素等均可誘發(fā)白血病。 方式:一次性大劑量照射或小劑量反復照射。2022/7/13廣島長崎核爆炸后其發(fā)病率比未照射人群增加了30和17倍，患者多為AL和CML病 因病 因大劑量照射可引起骨髓抑制機體免疫力下降DNA突變、斷裂和重組2022/7/13 3. 化學因素：損傷骨髓造血的化學因素

5、均可致白血病。1.化學物質： 苯、殺蟲劑、染發(fā)劑等。2.藥物 國際抗癌研究中發(fā)現(xiàn)有50種藥物可引起AL。 烷化劑：氮介、CTX、馬法蘭、白消安。 氯霉素、保泰松、乙雙嗎啉。 化學因素所致AML多見2022/7/13病 因 4.遺傳因素：證據(jù)來源于家族性白血病。同卵孿生子中，一個患白血病，另一個患病機會可高達20%。同胞兄弟姐妹之間同患白血病的機會比一般正常人高4倍。Faconic（先天性再障）貧血-各種癌變。唐氏綜合癥，50/10萬，高20倍。2022/7/13病 因 病 因5. 免疫因素： 自身免疫疾病患者容易發(fā)生慢性淋巴細胞白血病2022/7/13病 因其他血液病-可轉化為白血病骨髓增生異

6、常綜合征（MDS）淋巴瘤多發(fā)性骨髓瘤陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）2022/7/131.增殖失控 無節(jié)制增殖。2.分化障礙 分化停滯。3.凋亡受阻 白血病細胞蓄積。4.免疫逃逸 AL極其有限的抗原性。5.染色體畸變激活癌基因、抑癌基因失活、凋亡抑制基因過度表達。2022/7/13發(fā)病機制五、臨床表現(xiàn) (一)貧血（二）出血（三）發(fā)熱（四）器官和組織浸潤的表現(xiàn)（一）貧 血約2/3患者在確診時有中度貧血某些AL在發(fā)病前數(shù)月甚至數(shù)年可先出現(xiàn)難治性貧血機理：AL的白血病克隆能抑制正常多能造血干細胞以及紅系祖細胞無效性紅細胞生成溶血其它：急性失血、化療藥物阻礙DNA代謝（二）出 血約1/3以上患者起病時

7、伴出血傾向未并發(fā)DIC而死于出血者占3844%并發(fā)DIC而死于出血者占2025%可發(fā)生各系統(tǒng)出血嚴重者可發(fā)生顱內出血出血體征急性粒單核細胞白血病-皮膚瘀斑急性巨核細胞白血病皮膚出血急性巨核細胞白血病皮膚出血出血機制血小板減少和功能異常：最重要的原因血管壁損傷凝血障礙：最常見的類型是DIC抗凝物質增多：感染可使出血加重（三）發(fā) 熱半數(shù)以上患者以發(fā)熱起病可以是低熱，也可以是高熱38.5常提示繼發(fā)感染感染以咽峽炎、口腔炎最多見，肺部感染、肛周炎及肛周膿腫也常見皮膚粘膜感染易形成蜂窩織炎胃腸道感染常是膿毒血癥的主要來源泌尿系感染時尿路刺激癥狀不明顯早期多由革蘭氏陽性菌引起長期反復抗生素治療后，革蘭氏陰

8、性菌多見發(fā) 熱發(fā)生感染的機制中性粒細胞數(shù)量減少和功能缺陷免疫缺陷：化療及腎上腺皮質激素的應用可加重免疫紊亂皮膚粘膜屏障的破壞更有利于病原體的入侵院內感染：細菌常呈耐藥性（四）器官和組織浸潤的表現(xiàn)1淋巴結腫大50%ALL診斷時有淋巴結腫大，多為淺表淋巴結腫大在ANLL中以M4及M5發(fā)生淋巴結腫大多見2.肝脾腫大以ALL最為顯著表現(xiàn)：食欲減退、腹脹、乏力、消瘦3.骨骼和關節(jié)疼痛：胸骨壓痛（四）器官和組織浸潤的表現(xiàn)4.眼部：綠色瘤、眼球突出、復視5口腔和皮膚：牙齦增生6.中樞神經系統(tǒng)白血病急淋最常見常發(fā)生在緩解期，也可發(fā)生在活動期輕者無癥狀或輕度頭痛重者：腦膜炎表現(xiàn)，但不發(fā)熱可引起：壓迫和浸潤視神經

9、失明視網膜浸潤出現(xiàn)盲點交通性腦積水頭痛、惡心、視力模糊、眼外展麻痹2022/7/13齒齦腫脹浸潤體征急性單核細胞白血病(M5)急性粒單核細胞白血病-M4牙齦增生器官和組織浸潤的表現(xiàn)7、睪丸：無痛性腫大，易致髓外復發(fā)心臟和呼吸系統(tǒng)六、實驗室檢查血象和骨髓象細胞化學免疫學檢查染色體和基因改變粒-單系祖細胞半固體培養(yǎng)血液生化改變腦脊液改變1.血常規(guī)：1.白細胞質和量的改變：出現(xiàn)相當數(shù)量的原始及幼稚細胞（白血病細胞）。 約2/3的病人白細胞增高，可超過100109/L，稱為高白細胞性白血病。1/3白細胞數(shù)減低或正常，如 1.0109/L，稱為白細胞不增多性白血病。原始和（或）幼稚細胞占3090%2.貧

10、血和血小板減少。M6可見幼紅細胞。2022/7/13實驗室檢查（形態(tài)學）2.骨髓象：1.骨髓增生旺盛。如增生低下，稱為低增生性白血病。2.原始+第二代30%。 形態(tài)異常，AML可見Auer小體。3.正常的幼紅細胞和巨核細胞明顯減少。2022/7/13實驗室檢查（形態(tài)學）3.細胞化學染色鑒別急性白血病類型2022/7/13實驗室檢查（形態(tài)學）4.各亞型的免疫學鑒別M1M2M3M4M5M6M7CD13+CD33+CD14+CD41+Ret+Lectoferrin+各亞型的免疫學鑒別CD2CD7CD19HLA-DRCD33T+B+5.染色體和基因改變類型染色體改變基因改變M2t(8;21)(q22;

11、q22)AML1/ETOM3t(15;17)(q22;q21)PML/RARa,RARa/PMLM4EOInv/del(16)(q22)CBFB/MYH11染色體和基因改變類型染色體改變基因改變M5t/del(11)(q23)MLL/ENLL3t(8;14)(q24;q32)MYC與IgH并列ALLt(9;22)(q34;q11)Bcr/abl,m-bcr/abl6.血液生化檢查大量白血病細胞破壞使血、尿中尿酸明顯增高M5或M4血清及尿溶菌酶明顯增加M3易發(fā)生凝血機制異常M5，M4血清和尿溶菌酶活性增高。7.腦脊液改變-CNSL壓力增高白細胞數(shù)增多（0.01*109/L）蛋白質增多450mg/

12、L糖定量減少涂片可以找到白血病細胞四、診斷要點臨床表現(xiàn)：貧血、出血、感染血象：wbc見原始、幼稚細胞骨髓象：原始細胞30%診 斷診斷成立后，應進一步分型。鑒別診斷全血細胞減少風濕熱再生障礙性貧血兒童發(fā)熱、關節(jié)腫痛、心動過速鑒別診斷骨髓增生異常綜合征某些感染引起的白細胞異常巨幼細胞貧血特發(fā)性血小板減少性紫癜急性粒細胞缺乏癥恢復期五、治療要點(一)一般治療-支持對癥（二）抗白血病化學治療1.治療策略（1）誘導緩解治療（2）緩解后治療：化療、造血干細胞移植2.急淋治療3、急性髓細胞性白血病治療（一）一般支持對癥治療治療高白細胞-白細胞100*109/L(白細胞分離、ALL用地塞米松10mg/m2,A

13、ML用羥基脲2.5g/6h,總量610g/d)2.防治感染：培養(yǎng)、靜脈給藥、足量3.糾正貧血:吸氧、輸紅細胞控制出血：使血小板維持在30109/L左右4.防治高尿酸血癥：多飲水，別嘌醇5.維持營養(yǎng)（二）化學治療策略：目的達到完全緩解并延長生存期原則早治、聯(lián)合、充分、間歇、分階段、個體化應用每一療程持續(xù)710天，間歇2周再用第二療程誘導緩解階段完全緩解鞏固強化階段46療程維持階段完全緩解白血病的癥狀和體征消失血象：Hb100g/L，中性粒細胞絕對值1.5109/L，血小板100109/L，外周血白細胞分類中無白血病細胞骨髓象：原粒細胞+早幼粒細胞5%，紅細胞及巨核細胞系列正?；瘜W治療急淋白血病治療：（1）誘導緩解-VP方案（兒童）長春新堿+潑尼松VLP、VDP、VLDP方案（成人）在緩解前或至少緩解開始時需作中樞神經系統(tǒng)白血病預防性治療：甲氨蝶呤、阿糖胞苷緩解后治療：鞏固化療、異基因造血干細胞移植。化學治療急非淋白血?。?）誘導緩解誘導緩解方案：DA、HOAP、HA方案、維A酸、砷制劑（2）緩解后治療-鞏固強化方案：原方案、骨髓移植。其他方案毋須長期維持AML的治療1、誘導緩解治療： 普遍采用的方案： DA（3+7）方案中樞神經系統(tǒng)