版慢性乙型肝炎防治指南解讀剖析

1、版慢性乙型肝炎防治指南解讀剖析乙肝五項(xiàng)的意義1.乙肝表面抗原（HBsAg）：陽(yáng)性表示已感染乙肝病毒的標(biāo)志。2.乙肝表面抗體（HBsAb）：陽(yáng)性表明既往感染過(guò)乙肝病毒，但已經(jīng)排除病毒，或者接種過(guò)乙肝疫苗，產(chǎn)生了保護(hù)性抗體。3.乙肝e抗原（HBeAg）： 急性感染的早期標(biāo)志，表示肝細(xì)胞有進(jìn)行性損害和高度傳染性。4.乙肝e抗體（抗-HBe）：陽(yáng)性預(yù)示患者的傳染性已顯著或相對(duì)降低。病毒復(fù)制程度已降低或明顯緩解。5.乙肝核心抗體（抗-HBc）：陽(yáng)性表示曾經(jīng)感染過(guò)HBV，這是一個(gè)永遠(yuǎn)的標(biāo)志，即只要曾經(jīng)感染過(guò)乙肝病毒就會(huì)存在。乙肝五項(xiàng)不同組合意義HBsAg+-抗HBs-+-HBeAg-+-+-抗HBe-+-

2、+-+-+-抗HBc-+-+-+-+-急性病毒感染的潛伏期后期大三陽(yáng),是急慢性乙肝,傳染性相對(duì)較強(qiáng)小三陽(yáng),急慢性乙肝,傳染性相對(duì)較弱急性乙肝的早期。急性乙肝感染趨向恢復(fù)或者為慢性乙肝病毒攜帶者慢性乙肝表面抗原攜帶者易轉(zhuǎn)陰或者是急性感染趨向恢復(fù)急慢性乙肝即;急性HBV感染;慢性HBsAg攜帶者;傳染性弱曾感染未能測(cè)出抗HBs恢復(fù)期HBsAg已消,抗-HBs尚未現(xiàn)HBsAg攜帶者乙肝的恢復(fù)期，已有免疫力。注射疫苗并有抗體,曾有過(guò)乙肝感染,并有一定的疫力;假陽(yáng)性接種了乙肝疫苗后，或是乙肝病毒感染后已康復(fù)，已有免疫力。急性乙肝病毒感染的恢復(fù)期未感染過(guò)HBV,但目前沒(méi)有保護(hù)性抗體丁某某的階段免疫清除期非

3、活動(dòng)或低復(fù)制期再活動(dòng)期不治療但應(yīng)監(jiān)測(cè)免疫耐受需治療不治療但應(yīng)監(jiān)測(cè)需治療HBV攜帶者HBeAg(+)/抗-HBe(-)HBV DNA +ALT 肝活檢 -乙肝自然史HBeAg(+)慢乙肝HBeAg(+)/抗-HBe(-)HBV DNA + ALT/AST + 肝活檢 +HBeAg(-)慢乙肝HBeAg(-)/抗-HBe(+)HBV DNA +ALT + 肝活檢 +非活動(dòng)狀態(tài)HBsAg攜帶者HBeAg(-)/抗-HBe(+)HBV DNA -ALT/AST - 肝活檢 -6慢乙肝防治指南不斷更新62001200520072004200620082003APASL7AASLD10美國(guó)消化協(xié)會(huì)治療規(guī)范

4、11APASL12美國(guó)消化協(xié)會(huì)治療規(guī)范9美國(guó)消化協(xié)會(huì)治療規(guī)范5AASLD6EASL4APASL3AASLD22000APASL12009EASL13AASLD 142010中國(guó)指南8中國(guó)指南15 1. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825841. 2. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2001;34:1225-1241. 3. Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-489. 4. The EASL Jury. J Hepatol 2003;39:S

5、3S25. 5. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87106. 6. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2004;39:857861. 7. Liaw YF, et al. Liver Int 2005;25:472489; 8.慢性乙型肝炎防治指南. 中華肝臟病雜志2005 , 10 ( 4)：348357 9. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936962. 10. Lok AS & McMahon BJ. Hepat

6、ology 2007;45:507539. 11. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315-1341. 12. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;2:263283. 13. EASL. J Hepatol 2009;50:227242. 14. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology, 2009. 50(3): p. 661-2 15.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 臨床肝膽病雜志 2011 , 27 (1)：1-166最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV減輕肝細(xì)胞炎

7、癥壞死及肝纖維化延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間首要目標(biāo)是最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV。慢性乙型肝炎的總體治療目標(biāo)抗病毒治療的一般適應(yīng)證(1) HBV DNA105 拷貝/ml (HBeAg陰性者為104 拷貝/ml)；(2) ALT 2ULN；如用干擾素治療，ALT應(yīng)10ULN， 血總膽紅素水平應(yīng)2ULN；(3) 如ALT ULN - -年齡 40 40 - 疾病進(jìn)展證據(jù) 有 抗病毒 肝活檢 肝活檢抗病毒治療的其他適應(yīng)證對(duì)達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療代償期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg陽(yáng)性者:HBV DNA 104

8、拷貝/mLHBeAg陰性者:HBV DNA 103拷貝/mL,ALT正?；蛏咝枰^長(zhǎng)期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類(lèi)似物治療。干擾素因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，應(yīng)十分慎重。如有必要，宜從小劑量開(kāi)始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量 (III)。失代償期乙型肝炎肝硬化患者只要能檢出HBV DNA，不論ALT或AST是否升高，及時(shí)應(yīng)用核苷（酸）類(lèi)似物抗病毒治療。因需要長(zhǎng)期治療，應(yīng)好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類(lèi)似物治療，不能隨意停藥，一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時(shí)加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類(lèi)似物 。干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭，因此，對(duì)失代償期肝硬化

9、患者屬禁忌證 ()。慢性乙肝的治療策略（聚乙二醇）干擾素-核苷(酸)類(lèi)似物雙重機(jī)制 免疫調(diào)節(jié)作用抗病毒作用單一機(jī)制有效的抗病毒作用指南推薦這兩種方法均為一線(xiàn)治療策略15慢乙肝抗病毒治療藥物不斷問(wèn)世151992IFN 被批準(zhǔn)CHB 治療11998LAM22002200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF10200420064006研究：抗病毒療法能減緩慢性乙型肝炎的病情進(jìn)展4REVEAL研究：揭示病毒載量與肝硬化/肝細(xì)胞性肝癌的關(guān)系7,8*核準(zhǔn)上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. G

10、SK. Zeffix (LAMivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531. 5 Roche. Pegasys (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U,

11、et al. Gastroenterology 2006;130:678686. 9. Novartis. Sebivo (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.15治療乙型肝炎藥物聚乙二醇干擾素- 2b 1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 2008 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2替比夫定 恩替卡韋聚乙二醇干擾素- 2a阿德福韋酯拉米夫定IFN- USFDASFD

12、A替諾福韋目前抗病毒藥物特點(diǎn)比較核苷（酸）類(lèi)似物口服給藥抑制病毒作用強(qiáng)不良反應(yīng)少而輕微可用于肝功能失代償者療程相對(duì)不固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低療效不夠持久長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異停藥后可出現(xiàn)病情惡化 干擾素療程相對(duì)固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高療效相對(duì)持久無(wú)耐藥變異問(wèn)題需要注射給藥不良反應(yīng)較明顯不適于肝功能失代償者。 干擾素-HBeAg陽(yáng)性慢乙肝普通IFN- 35 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般療程為6個(gè)月 (I)。如有應(yīng)答，為提高療效亦可延長(zhǎng)療程至1年或更長(zhǎng) (II)?？筛鶕?jù)患者的應(yīng)答和耐受情況適當(dāng)調(diào)整劑量及療程；如治療6個(gè)月仍無(wú)應(yīng)答，可改用或聯(lián)合其他抗病毒藥物。聚乙二醇IFN-

13、2a 180 g聚乙二醇IFN-具體劑量和療程可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。IFN抗病毒療效的預(yù)測(cè)因素(1) 治療前ALT水平較高；(2) HBV DNA 2108 拷貝ml (3) 女性； (4) 病程短；(5) 非母嬰傳播；(6) 肝組織炎癥壞死較重，纖維化程度輕；(7) 對(duì)治療的依從性好；(8) 無(wú)HCV、HDV或HIV合并感染；(9) HBV基因A型；(10) 治療12周或24周時(shí)，血清HBV DNA不能檢出。 (11) 在PegIFN 2a 治療過(guò)程中，定量檢測(cè)HBsAg水平或 HBeAg水平對(duì)治療應(yīng)答有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。HBV分型目前HBV分為A-H八個(gè)基因型。各基因型又可

14、分為不同亞型。我國(guó)主要是B和C.IFN治療HBV應(yīng)答率：AD，BC，A、DB、C干擾素治療的禁忌證絕對(duì)禁忌證相對(duì)禁忌證妊娠精神病史 (如嚴(yán)重抑郁癥)未能控制的癲癇未戒斷的酗酒/吸毒者未經(jīng)控制的自身免疫性疾病失代償期肝硬化有癥狀的心臟病甲狀腺疾病視網(wǎng)膜病銀屑病既往抑郁癥史未控制的糖尿病未控制的高血壓總膽紅素51mol/L特別是以間接膽紅素為主者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) 1.0 109/L血小板 計(jì)數(shù) 50 109/L拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定核苷（酸）類(lèi)似物拉米夫定(lamivudine) - 隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)患者發(fā)生病毒耐藥變異比例增高阿德福韋酯(adefovir dipivoxil) - 較大劑

15、量時(shí)有一定腎毒性，為血清肌酐升高和血磷下降；每日10mg影響較小，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)恩替卡韋(entecavir) 博路定 - 對(duì)初治患者治療1年時(shí)的耐藥發(fā)生率為0核苷(酸)類(lèi)似物治療一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療4嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證 1謹(jǐn)慎選擇核苷（酸）類(lèi)藥物2治療中密切監(jiān)測(cè)、及時(shí)聯(lián)合治療3盡量避免單藥序貫治療5核苷（酸）類(lèi)似物耐藥的預(yù)防和治療嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證 1對(duì)于肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應(yīng)答的患者，特別是當(dāng)這些患者30歲時(shí)，應(yīng)當(dāng)盡量避免使用核苷（酸）類(lèi)似物治療。核苷（酸）類(lèi)似物耐藥的預(yù)防和治療謹(jǐn)慎選擇核苷（酸）類(lèi)藥物2開(kāi)始治療時(shí)最好選用抗病毒作用強(qiáng)和耐藥發(fā)生率低的藥物。注意: 無(wú)適應(yīng)證不

16、輕易開(kāi)始抗病毒治療,但不能漏掉該抗病毒的治療的病人!核苷（酸）類(lèi)似物耐藥的預(yù)防和治療治療中密切監(jiān)測(cè)、及時(shí)聯(lián)合治療3定期檢測(cè)HBV DNA，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無(wú)應(yīng)答或病毒學(xué)突破。對(duì)合并 HIV 感染、肝硬化及高病毒載量等有治療早期應(yīng)答不佳者，宜盡早采用無(wú)交叉耐藥位點(diǎn)的核苷（酸）類(lèi)藥物聯(lián)合治療。核苷（酸）類(lèi)似物耐藥的預(yù)防和治療一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療4 拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或HBV-DNA開(kāi)始升高時(shí)就加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。 替比夫定、恩替卡韋耐藥者，亦可加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。 阿德福韋酯耐藥者，可加拉米夫定、恩替卡韋或替比夫定聯(lián)合治療。 核苷（酸）類(lèi)似物發(fā)生耐藥者，亦可考

17、慮改用或加用干擾素類(lèi) 但應(yīng)避免替比夫定和PEG-IFN 聯(lián)合，因可致外周神經(jīng)肌肉疾病。核苷（酸）類(lèi)似物耐藥的預(yù)防和治療盡量避免單藥序貫治療5因?qū)δ骋缓塑眨ㄋ幔╊?lèi)似物發(fā)生耐藥而先后改用其它核苷（酸）類(lèi)藥物治療，可篩選出對(duì)多種核苷（酸）類(lèi)耐藥的變異株。核苷（酸）類(lèi)似物耐藥的預(yù)防和治療耐藥藥物 AASLD 1 EASL 2 中國(guó)指南拉米夫定(LVD)加ADV換ETV(有耐藥風(fēng)險(xiǎn))加TDF或換Truvada加TDF(如無(wú)TDF則加ADV)加用ADV干擾素替比夫定(LDT)加ADV或者TDF換ETV(有耐藥風(fēng)險(xiǎn))加TDF (如無(wú)TDF則加ADV). 加用ADV干擾素恩替卡韋(ETV)加/換用ADV或TDF換用 Truvada加TDF (長(zhǎng)期安全性未明確).換用或加用ADV干擾素阿德福韋酯(ADV)加LVD(優(yōu)先推薦)換用/加用ETV (如未對(duì)LVD耐藥)換用Truvada換用TDF,同時(shí)加一種無(wú)交叉耐藥的藥物.加用LVD或Ldt換用或加用ETV(如未對(duì)LVD耐藥)干擾素AASLD Guideline . Hepatology 2009 EASL Guideline. J Hepatol 2009耐藥挽救治療的建議31口服抗病毒藥物的療程HBeAg(+)CHB患者HBV DNA低于檢測(cè)下限、ALT復(fù)常、HBe