驗證的要求與文件編制課件(PPT 141頁)

1、驗證的要求與文件編制2022/7/211工作順利第1頁，共141頁。驗證體系 1設施和設備設施的清潔與維護公用系統(tǒng)設備的IQ和OQ適當 adequacy變更控制2022/7/212工作順利第2頁，共141頁。驗證體系 2原料驗證水和氣體系統(tǒng)的確認變更控制計算機化系統(tǒng)差異調查 discrepancy2022/7/213工作順利第3頁，共141頁。驗證體系 3生產體系變更控制清潔工藝的驗證工藝驗證差異調查2022/7/214工作順利第4頁，共141頁。驗證體系 4包裝和貼簽體系變更控制包裝和貼簽操作驗證差異調查2022/7/215工作順利第5頁，共141頁。驗證體系 5實驗室體系設備合適 adeq

2、uate equipment校準和維護計算機化的系統(tǒng)驗證分析方法的驗證/確認變更控制2022/7/216工作順利第6頁，共141頁。驗證體系 6質量體系年度審核缺陷和失敗調查變更控制再加工/返工對驗證的影響拒絕驗證狀態(tài)計算機生產工藝實驗室方法再驗證2022/7/217工作順利第7頁，共141頁。驗證的定義一個系統(tǒng)按照要求運行的文件化的證據。要求由誰決定？FDA定義建立文件化的證據，為特定工藝持續(xù)生產出符合預定質量標準和質量特性的產品提供高度的保證。2022/7/218工作順利第8頁，共141頁。驗證？管理層可能不了解驗證需要。2022/7/219工作順利第9頁，共141頁。驗證功能要求設計確認

3、安裝確認運行確認驗證2022/7/2110工作順利第10頁，共141頁。驗證 功能要求驗證的首要工作由誰來做？必須形成正式文件2022/7/2111工作順利第11頁，共141頁。驗證 設計確認使用者功能要求起作用？滿足預定要求？設計確認確定工藝設計工藝設計Output產品核實設計正確滿足要求？2022/7/2112工作順利第12頁，共141頁。驗證 - DQ證明設計符合GMP，文件化文件：物料的適宜性設備、系統(tǒng)的性能和可靠性2022/7/2113工作順利第13頁，共141頁。驗證 - 安裝確認工藝設備和輔助系統(tǒng)能夠持續(xù)在規(guī)定的限度范圍內運行。生產商設計和選擇設備和工藝是誰的責任？文件：原料適宜

4、性證據設備和系統(tǒng)的性能及可靠性2022/7/2114工作順利第14頁，共141頁。驗證 運行確認系統(tǒng)或設備在規(guī)定限度范圍內重復運行，建立文件化證據工藝驗證之前必須對設備進行確認2022/7/2115工作順利第15頁，共141頁。驗證什么？ 確認什么？測試方法無菌工藝生產工藝產品包裝清潔設施/公用系統(tǒng)計算機變更控制2022/7/2116工作順利第16頁，共141頁。驗證方法預測性驗證 Perspective產品銷售之前進行驗證同步驗證 Concurrent從生產頭批產品開始、一定時間內的工藝驗證：3批回顧性驗證 Retrospective對已銷售產品的工藝進行驗證2022/7/2117工作順利第

5、17頁，共141頁。驗證是一次旅程，不是目的地2022/7/2118工作順利第18頁，共141頁。驗證就象是洗衣服，永遠做不完。2022/7/2119工作順利第19頁，共141頁。驗證策略公司總的驗證策略、目的和方法工藝、清潔、方法、設施、計算機等各階段負責設計、審核、批準、記錄人員文件化2022/7/2120工作順利第20頁，共141頁。驗證文件的金字塔公司質量政策公司政策&程序功能性的政策&程序現 場 程 序現 場 功 能 性 程 序工 作 指 令3D：報告2022/7/2121工作順利第21頁，共141頁。驗證金字塔1. 公司質量政策如大公司總部關于質量政策的通則2. 公司政策與程序說明

6、各部門的責任3. 功能性的政策與程序各部門人員責任公司驗證指南實驗室儀器確認指南技術轉移指南2022/7/2122工作順利第22頁，共141頁。驗證金字塔4. 現場程序（管理）5. 現場驗證程序現場主驗證計劃FDA希望年度驗證計劃：所有相關任務，如，某項驗證所需的檢驗計劃等。6. 工作指令如，批記錄，驗證方案等2022/7/2123工作順利第23頁，共141頁。驗證文件公司驗證政策公司總驗證制度驗證主計劃（VMP）驗證方案/報告/SOPs/批記錄開發(fā)報告/設施設備認證/分析方法驗證培訓 / 工藝開發(fā) / 記錄 / 質量保證等2022/7/2124工作順利第24頁，共141頁。工藝驗證 方案關鍵

7、工藝步驟接受標準驗證類型（回顧性、預測性、同步）ICH：回顧性：10-30批FDA：預測性或同步工藝運行次數：3？取決于工藝復雜性或工藝變更情況QCU審核、批準2022/7/2125工作順利第25頁，共141頁。工藝驗證關鍵參數工藝限度最差條件（FDA）過程控制限度質量標準2022/7/2126工作順利第26頁，共141頁。工藝驗證需要考慮的問題設備的IQ、OQ物料：質量情況人員：經過培訓工藝：工藝參數已知測試方法：中間品和最終產品工藝：控制參數2022/7/2127工作順利第27頁，共141頁。驗證文件 報告總結觀察結果評論觀察到的所有偏差作出必要結論提出糾正缺陷所做的變更建議2022/7/

8、2128工作順利第28頁，共141頁。設備確認 IQ準備工作：審核功能要求審核產品規(guī)格標準明白：設備對公用系統(tǒng)的要求審核工藝要求明白：文件/記錄要求2022/7/2129工作順利第29頁，共141頁。設備確認 IQ哪些文件要求操作手冊操作程序清潔程序操作人員培訓計劃校準計劃特殊的校準程序維護程序特殊的維護程序2022/7/2130工作順利第30頁，共141頁。設備確認 IQ哪些文件要求采購清單：everything in備件清單工程圖：current設備使用記錄校準記錄維護記錄2022/7/2131工作順利第31頁，共141頁。設備確認 IQ安裝確認內容制定IQ方案審核/批準IQ方案執(zhí)行方案調

9、查/證明偏差寫報告審核/批準報告2022/7/2132工作順利第32頁，共141頁。設備確認 IQ方案核實所有訂購設備和備件到位所有必要的公用工程要求HVAC電水蒸汽氣體空氣2022/7/2133工作順利第33頁，共141頁。設備確認 IQ 方案核實足夠的空間所有適當的程序到位潤滑劑設備數據名稱、型號、序列號、內部控制編號、校驗號安裝及位置準備就緒設備開啟2022/7/2134工作順利第34頁，共141頁。設備確認 IQ 方案收集信息、核實符合要求 Verify偏差：沒有偏差？SuspiciousFDA希望有偏差關鍵：如何處理是否總結了經驗教訓 lessons learnedChecklist

10、2022/7/2135工作順利第35頁，共141頁。設備確認 OQ準備工作審核功能要求審核設備規(guī)格審核產品規(guī)格標準審核工藝要求審核程序確定一般工藝是否適宜確認2022/7/2136工作順利第36頁，共141頁。設備確認 OQ運行確認內容制定OQ方案審核/批準OQ方案執(zhí)行方案調查/證明偏差寫報告審核/批準報告2022/7/2137工作順利第37頁，共141頁。設備確認 OQ 方案證明設備按照規(guī)格標準和特定工藝要求運行校準：OQ關鍵工作之一開關：自動開關裝置報警記錄設備信息核對特殊程序：challenge to make sure一般工藝主記錄數據收集表2022/7/2138工作順利第38頁，共1

11、41頁。設備確認 OQ 方案需考慮的問題人員的資格及培訓內部人員合同人員處理偏差2022/7/2139工作順利第39頁，共141頁。設備確認 OQ證明系統(tǒng)按預定要求運行2022/7/2140工作順利第40頁，共141頁。驗證主計劃由所有部門審核和批準合同2022/7/2141工作順利第41頁，共141頁。驗證主計劃范圍 確定驗證項目項目描述設施及工藝描述列出設備及公用系統(tǒng)，說明已做的確認需要驗證的項目分配職責評估需要的時間和資源2022/7/2142工作順利第42頁，共141頁。驗證主計劃 準備工作應符合公司方針現場驗證程序現場主驗證計劃是否需要涉及的系統(tǒng)涉及的模塊涉及的產品項目的復雜性202

12、2/7/2143工作順利第43頁，共141頁。驗證主計劃 格式封頁范圍目的職責參考文件工藝概述工藝驗證表格附件2022/7/2144工作順利第44頁，共141頁。方案的確認對象：一臺設備系統(tǒng)工藝（包括設備）2022/7/2145工作順利第45頁，共141頁。方案的確認目的與驗證程序一致格式術語準備/審核/批準職責與驗證主計劃一致包括了所有需要的程序和表格2022/7/2146工作順利第46頁，共141頁。方案的確認執(zhí)行人doer知識淵博相關部門進行技術審核R&D生產QC工程有QA批準，是否與策略、程序和規(guī)章一致2022/7/2147工作順利第47頁，共141頁。方案的確認 格式封頁確認目的設備

13、或工藝描述定義：術語解釋參考文件需要的物料和設備安全/風險2022/7/2148工作順利第48頁，共141頁。方案的確認 應考慮的問題需要的文件程序：SOP，如取樣、標簽、檢驗等數據分析：如何使用數據接受標準表格附件：如BPR2022/7/2149工作順利第49頁，共141頁。方案的確認 應考慮的問題數據提供表格定光對數據的處理筆記本打印輸出計算機標識存檔2022/7/2150工作順利第50頁，共141頁。方案的確認 應考慮的問題統(tǒng)計學問題測量能力可信度水平能力指數取樣計劃可靠性統(tǒng)計工藝控制回歸分析實驗設計繪圖分析2022/7/2151工作順利第51頁，共141頁。驗證報告只報告事實所有數據可

14、追溯方案批用品設備測試轉錄數據，必須核實。2022/7/2152工作順利第52頁，共141頁。驗證報告解釋偏差OOS意外結果程序方面的偏差方案偏差合適的人編寫，所有相關部門審核，QA批準。2022/7/2153工作順利第53頁，共141頁。水系統(tǒng)驗證水：至少：符合WHO標準適當的規(guī)格標準2022/7/2154工作順利第54頁，共141頁。水 高純水文件系統(tǒng)描述書面的現行正確顯示系統(tǒng)所有設備原水點取樣點2022/7/2155工作順利第55頁，共141頁。水 高純水如果沒有書面文件沒有對系統(tǒng)進行定義就無法進行驗證2022/7/2156工作順利第56頁，共141頁。水 高純水確認：第一階段操作參數清

15、潔/消毒程序水系統(tǒng)操作所有支持系統(tǒng)系統(tǒng)就位2022/7/2157工作順利第57頁，共141頁。水 高純水確認：第一階段取樣純化后，每個步驟，每天取樣每個使用點反映實際使用情況2 4 周2022/7/2158工作順利第58頁，共141頁。水 高純水確認：第二階段證明系統(tǒng)將持續(xù)生產出符合質量要求的水取樣時間：同第一階段2022/7/2159工作順利第59頁，共141頁。水 高純水第三階段目的：證明水系統(tǒng)長時間按SOP運行，仍持續(xù)生產出符合質量要求的水；對驗證期間發(fā)生的變更應做出記錄。2022/7/2160工作順利第60頁，共141頁。水 高純水第三階段按照常規(guī)程序和頻率WFI，樣品應至少每天至少一

16、個使用點每周包括所有的取樣點2022/7/2161工作順利第61頁，共141頁。水 高純水第三階段收集到一年的數據后，水系統(tǒng)的驗證完成。？再驗證周期？2022/7/2162工作順利第62頁，共141頁。美國21CFR211ProposedSubpart L驗證211.220 工藝驗證211.222 方法驗證2022/7/2163工作順利第63頁，共141頁。驗證的維護FDA檢查中GMP常見問題不充分的變更控制不適當的驗證或再驗證不充分的調查和糾偏清潔驗證/污染控制產品放行令人懷疑實驗室測試或控制2022/7/2164工作順利第64頁，共141頁。變更控制方面的問題未對偏差/失敗進行適當的調查未

17、考慮是否需要驗證原材料控制不充分SOP難理解或未執(zhí)行SOP2022/7/2165工作順利第65頁，共141頁。變更目前規(guī)定由合適的人起草質量管理部門審核批準CFR擬修改的QCU審核并批準驗證方案QCU負責對產品、工藝、設備或其它變更進行審核，確定：是否需再驗證何時再驗證2022/7/2166工作順利第66頁，共141頁。Review對系統(tǒng)和工藝定期評估，確認其仍按有效方式運行（ICH Q7A）書面的變更程序：描述需要變更時，應采取什么行動。Annual Product Review查找趨勢，是否未知因素影響產品質量或系統(tǒng)/工藝一致性2022/7/2167工作順利第67頁，共141頁。變更已計劃

18、的未計劃的2022/7/2168工作順利第68頁，共141頁。未計劃的變更變更產品停滯(hold)技術審查產品放行產品審查拒絕產品2022/7/2169工作順利第69頁，共141頁。已計劃的變更- 應在SOP中定義變更技術QA 對驗證建議 審查 審查 的影響執(zhí)行 否 申報 否 是 是再驗證批準申報2022/7/2170工作順利第70頁，共141頁。如何識別是否需要變更產品審核調查建議藥典變動2022/7/2171工作順利第71頁，共141頁。變更的范圍起始物料產品組分工藝設備工藝環(huán)境（場所）生產方法檢驗方法其它：影響產品質量/工藝重現性2022/7/2172工作順利第72頁，共141頁。分析方

19、法驗證2022/7/2173工作順利第73頁，共141頁。請定義：驗證確認證實準確度精密度檢測限定量限耐用性2022/7/2174工作順利第74頁，共141頁。分析方法生物學方法物理學方法生化分析方法測試方法2022/7/2175工作順利第75頁，共141頁。為什么要驗證方法？可信適合既定目的2022/7/2176工作順利第76頁，共141頁。為什么要驗證方法？FDA否決新藥NDA申請或仿制藥申請ANDA有6項主要原因：其中4項：實驗室數據的缺陷2022/7/2177工作順利第77頁，共141頁。分析方法驗證方法種類鑒別：確定身份雜質：定量或定性含量：主成份定量2022/7/2178工作順利第

20、78頁，共141頁。4大缺陷領域：全球API驗證實驗室控制工藝控制記錄制劑實驗室控制驗證記錄工藝控制美國API驗證實驗室控制工藝控制記錄2022/7/2179工作順利第79頁，共141頁。GMP：美國本土2022/7/2180工作順利第80頁，共141頁。2001年度海外檢查公司類型API生產商127API/制劑生產廠31制劑生產廠55輔料生產廠1合同實驗室22合同粉碎商1合同滅菌商1藥品再包裝商1藥廠倉庫0全部檢查2392022/7/2181工作順利第81頁，共141頁。實驗室控制系統(tǒng)：7356.002人員培訓/確認實驗室運作有足夠人員充分的設備和設施滿足使用分析儀表和設備有校驗和維護程序計

21、算機化的、或自動數據處理系統(tǒng)的驗證和安全性2022/7/2182工作順利第82頁，共141頁。實驗室控制系統(tǒng)：7356.002參考標準：來源、純度和含量、檢驗，確認與官方參考標準等同色譜系統(tǒng)適應性的檢查，如GC、HPLC規(guī)格、標準和有代表性的取樣計劃2022/7/2183工作順利第83頁，共141頁。實驗室控制系統(tǒng)：7356.002遵守書面的分析方法驗證/確認分析方法日常運作中，有執(zhí)行變更的控制系統(tǒng)對正確的樣本，按要求進行檢驗對未預期差異調查：文件化2022/7/2184工作順利第84頁，共141頁。實驗室控制系統(tǒng)：7356.002完整分析記錄：基于所有檢驗和綜合結果原始數據的質量和保存：圖譜

22、結果總結與原始數據的相關性；出現的未使用數據；執(zhí)行適當的OOS程序，及時完成調查2022/7/2185工作順利第85頁，共141頁。實驗室控制系統(tǒng)：7356.002留樣正確；考察的記錄；穩(wěn)定性實驗計劃；必須能夠證明檢驗方法是否反映產品的穩(wěn)定性。2022/7/2186工作順利第86頁，共141頁。實驗室控制系統(tǒng)：數年以前，FDA檢查：不重視檢驗室自1990年起，開始重視微生物學專家化學檢驗專家2022/7/2187工作順利第87頁，共141頁。方法驗證定義擬修改的21 CFR：通過文件化的證明，建立高度保證，確信分析方法得出的結果能夠持續(xù)反映所測產品的特性。2022/7/2188工作順利第88頁

23、，共141頁。藥典方法的驗證21CFR：證實在實際環(huán)境下的適應性Verification，but How？是驗證還是證實？2022/7/2189工作順利第89頁，共141頁。藥典方法的驗證小范圍的驗證準確度線性范圍精密度限度2022/7/2190工作順利第90頁，共141頁。藥典方法的驗證驗證和證實的區(qū)別文件要求的程度不同分析員必須進行足夠的實驗，確保結果的可信性。注意：藥典方法是一種仲裁方法在出現藥品是否達標的糾紛時2022/7/2191工作順利第91頁，共141頁。分析方法驗證方法特性 ICHAccuracy 準確度Precision 精密度Repeatability 重復性Interme

24、diate 中間精密度Specificity 專屬性Detection Limit 檢測限Quantitation Limit 定量限Linearity 線性Range 范圍2022/7/2192工作順利第92頁，共141頁。ICH指南類別鑒別雜質含量定量定性準確度精密度 重復性 中間精密度專屬性檢測限定量限線性范圍2022/7/2193工作順利第93頁，共141頁。分析方法驗證美國分類I類：含量的定量II類：雜質的定性或定量III類：性能特性確定，如溶解度IV類：鑒別USP方法特征：同ICH2022/7/2194工作順利第94頁，共141頁。分析方法驗證USP類別IIIIIIIV定量定性準確

25、度YesYes*No精密度YesYesNoYesNo專屬性YesYesYes*Yes檢測限NoNoYes*No定量限NoYesNo*No線性YesYesNo*No范圍YesYes*No2022/7/2195工作順利第95頁，共141頁。分析方法驗證購買的物品到位 IQ要求的設施到位儀表開啟 OQ 系統(tǒng)到位人員已培訓按預期運行 運行一般程序 PQ運行特定程序2022/7/2196工作順利第96頁，共141頁。分析方法驗證驗證方法儀器溶劑試劑和，人員2022/7/2197工作順利第97頁，共141頁。分析方法驗證：缺陷沒有方法驗證的系統(tǒng)公司現場沒有充分的時間完成驗證/轉移開發(fā)部門和QC部門之間溝通

26、與合作不良2022/7/2198工作順利第98頁，共141頁。分析方法驗證：缺陷設備未校驗IQOQ設備未列入校驗程序人員未確認：培訓？QA 未審核/批準驗證方案2022/7/2199工作順利第99頁，共141頁。分析方法驗證：缺陷驗證方案沒有認可標準方法驗證沒有包括在變更管理程序中儀表變更方法變更2022/7/21100工作順利第100頁，共141頁。分析方法驗證：藥品開發(fā)和審核過程臨床前 臨床I 臨床II 臨床III FDA審核 3.5年 2年 3年1年提交IND提交NDA 批準2022/7/21101工作順利第101頁，共141頁。分析方法驗證IND/I期：簡要描述，不提交驗證數據準確度：

27、達到目標精密度：達到目標在筆記本中記錄在備忘錄中報告在方案中有限的2022/7/21102工作順利第102頁，共141頁。分析方法驗證IND/II期：參考標準品FDA要求時，應有分析程序的完整描述和支持性的驗證數據方法：stability indicating在SOP系統(tǒng)中詳細說明在變更控制程序中2022/7/21103工作順利第103頁，共141頁。分析方法驗證IND/II期：準確度：達到目標精密度：達到目標線性：75-125%專屬性輔料降解物2022/7/21104工作順利第104頁，共141頁。分析方法驗證IND/III期：驗證2022/7/21105工作順利第105頁，共141頁。分析

28、方法驗證 舉例準確度接受標準滴定：0.5色譜：1%，（GC？）生物：10%2022/7/21106工作順利第106頁，共141頁。分析方法驗證 舉例精密度重現性：實驗室之間的精密度/方法轉移中間精密度：實驗室管理/多個分析員重復性：審閱官員關注2022/7/21107工作順利第107頁，共141頁。分析方法驗證 舉例中間精密度Within one lab多個分析員多臺儀器一個實驗室重現性Inter-lab, between labs多個分析員多臺儀器多個實驗室擴大的時間范圍2022/7/21108工作順利第108頁，共141頁。分析方法驗證 舉例重復性610個樣品溶液確定平均值標準偏差相對標準

29、偏差2022/7/21109工作順利第109頁，共141頁。分析方法驗證 舉例檢測限：如何定義33s/n其他2022/7/21110工作順利第110頁，共141頁。分析方法驗證 舉例線性每個點3-10個樣本3-7個點線性回歸：相關系數0.999？原點截距？2022/7/21111工作順利第111頁，共141頁。分析方法驗證 舉例范圍分析物濃度上限和下限的間隔，在此之間分析方法已證明：能夠提供適當的準確度精密度線性水平2022/7/21112工作順利第112頁，共141頁。分析方法驗證 舉例范圍IND：目標NDA目標25%，至少為標準的20%目標50%取決于方法雜質：定量限至規(guī)格的120%202

30、2/7/21113工作順利第113頁，共141頁。分析方法驗證 舉例檢測限0.01%范圍定量限0.05%范圍2022/7/21114工作順利第114頁，共141頁。分析方法驗證 舉例耐用性方法參數發(fā)生小的、有意的偏差，測試保持不受影響的能力。反映日常運行的可信度2022/7/21115工作順利第115頁，共141頁。分析方法驗證 舉例專屬性代表性圖譜表明分辨率強迫降解與非降解樣品的對比PDA（photo diode array detection)綜合分析主峰純度2022/7/21116工作順利第116頁，共141頁。分析方法驗證舉例專屬性Stability indicating，降解物質存在

31、時，方法對活性成份的專屬性2022/7/21117工作順利第117頁，共141頁。什么類型的方法需要驗證定量 HPLC, GC, UV, TLC定性定性鑒別物理檢驗崩解度水分熔點2022/7/21118工作順利第118頁，共141頁。系統(tǒng)適應性提供鑒別的基礎（保留時間）外標證明準確度評估重現性的基礎證明方法專屬性（峰對稱性，拖尾因子，理論塔板數）對于雜質：證明靈敏度檢查系統(tǒng)適應性2022/7/21119工作順利第119頁，共141頁。色譜系統(tǒng)適應性重復注射的RSD相鄰峰之間的最小分辨率或最大拖尾因子理論塔板數或容量因子與標準品峰面積進行對照2022/7/21120工作順利第120頁，共141頁

32、。儀器精密度注射器積分儀2022/7/21121工作順利第121頁，共141頁。儀器精密度: 分光光度計設備加載掃描空載加載掃描重復做6次或更多標準最大吸收：重現性1%最大吸收波長：1nm2022/7/21122工作順利第122頁，共141頁。分析方法驗證 問題舉例測試方法必須提供線性才是有效的嗎？不，但必須意識到。2022/7/21123工作順利第123頁，共141頁。分析方法驗證 問題舉例色譜方法：系統(tǒng)適應性不是驗證內容，而是日常工作2022/7/21124工作順利第124頁，共141頁。分析方法驗證 文件系統(tǒng)分析方法驗證主計劃技術目標測試地點技術選擇方法開發(fā)文件驗證方案驗證2022/7/21125工作順利第125頁，共141頁。分析方法驗證 文件系統(tǒng)SOP：應考慮的事宜批準前背景方法：詳細描述設備確認方案批準執(zhí)行執(zhí)行方案報告批準2022/7/21126工作順利第126頁，共141頁。偏差1：系統(tǒng)標準品