內(nèi)科學(xué)課件 淋巴瘤（專業(yè)應(yīng)用）

1、第七篇 血液系統(tǒng)疾病 淋巴瘤張義成學(xué)時數(shù)：1學(xué)時1向陽書屋u講授目的和要求1.掌握霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤的典型淋巴結(jié)病理學(xué)特征，組織學(xué)分型，臨床表現(xiàn)，診斷依據(jù)，臨床分期2.熟悉淋巴瘤的治療原則2向陽書屋u講授主要內(nèi)容概述病因和發(fā)病機制病理臨床表現(xiàn)實驗室檢查診斷標(biāo)準(zhǔn)鑒別診斷治療3向陽書屋u一種起源于淋巴結(jié)或其他淋巴組織的惡性腫瘤以實體瘤的形式生長于淋巴組織豐富的組織器官中，最易受累及的部位有淋巴結(jié)、扁桃體、脾及骨髓主要表現(xiàn)為無痛性的淋巴結(jié)腫大，可伴發(fā)熱、消瘦、盜汗及瘙癢等全身癥狀淋巴瘤是一組高度異質(zhì)性的疾病, 不同亞型的淋巴瘤其臨床表現(xiàn)、病理類型、對治療的反應(yīng)和預(yù)后有很大的差異概 述4向陽

2、書屋u 淋巴瘤的病因與發(fā)病機制至今尚未清楚,與下列因素有密切關(guān)系感染因素：病毒感染如EBV、HTLV、HIV 細菌感染如幽門螺旋桿菌免疫因素: 宿主的免疫功能與淋巴瘤的發(fā)病也有 較高程度的相關(guān)性理化因素 環(huán)境污染 病因和發(fā)病機制5向陽書屋u淋巴瘤從組織病理學(xué)上主要分為霍奇金淋巴瘤 (Hodgkin lymphoma, HL)和非霍奇金淋巴瘤 (non-Hodgkin lymphoma, NHL)兩大類比較兩類淋巴瘤的細胞學(xué)來源,病變部位,臨床表現(xiàn),染色體易位和治愈的可能性等,提示HL和NHL是兩類不同的腫瘤 病 理6向陽書屋uLymphomaHodgkin Lymphoma Non Hodgk

3、in Lymphoma (NHL) HDNHLBased on the histological recognition of the Reed-Sternberg cell in an appropriate cellular background. Lymphoma is divided into HD and NHL. This classification is very important for a lot of practical reasons7向陽書屋u霍奇金淋巴瘤 基本病理特征是在多形性炎癥浸潤性背景中找到里-斯細胞(Reed-Sternberg) HL是一種獨特的淋巴瘤類

4、型，其瘤細胞的成分復(fù)雜,多呈肉芽腫改變,目前采用Rye會議方法分型8向陽書屋u霍奇金淋巴瘤分型（NCCN，2006年）經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤 淋巴細胞為主型 結(jié)節(jié)硬化型 混合細胞型 淋巴細胞消減型結(jié)節(jié)狀淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤9向陽書屋u經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤10向陽書屋u NHL的命名和分類極不一致。目前認(rèn)為，淋巴細胞和組織細胞在組織發(fā)生、細胞形態(tài)以及功能上均有不同，淋巴細胞中的B和T細胞也是兩類不同功能的細胞，加上NHL的明顯異質(zhì)性，使分類復(fù)雜多變。目前以免疫學(xué)和形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ)，將免疫組化、細胞遺傳和基因檢測等新技術(shù)應(yīng)用于分型中非霍奇金淋巴瘤11向陽書屋uRapportKielIWFREALWHO

5、形態(tài)學(xué)+表型+臨床+細胞遺傳學(xué)+基因組學(xué)12向陽書屋u WHO的2001年新分類B細胞淋巴瘤 前B細胞腫瘤 前B淋巴母細胞性白血病淋巴瘤（B-ALL）成熟（外周）B細胞淋巴瘤 慢性淋巴細胞性白血病小淋巴細胞性淋巴瘤（B-CLL/SLL） 前淋巴細胞性白血?。˙-PLL） 淋巴漿細胞性淋巴瘤（LPL） 脾邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤，絨毛狀淋巴細胞（SMZL） 毛細胞白血?。℉CL） 漿細胞骨髓瘤漿細胞瘤（PCM/PCL） MALT型結(jié)外邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤（MALT-MZL） 淋巴結(jié)邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤，單核樣B細胞淋巴瘤（MZL） 濾泡性淋巴瘤（FL）(分級I、II、III) 套細胞淋巴瘤 (MCL) 彌

6、漫性大B細胞淋巴瘤（DLBLC） 變型：中心母細胞性、免疫母細胞、富于T細胞和組織型、 淋巴瘤樣肉芽腫型、間變性大B細胞型、漿母細胞型 亞型：縱隔(胸腺)、血管內(nèi)、原發(fā)性滲出性淋巴瘤 伯基特淋巴瘤（BL）13向陽書屋u T細胞淋巴瘤前T細胞腫瘤 前T淋巴母細胞淋巴瘤白血?。═-LBL/ALL）成熟T細胞和NK細胞腫瘤 慢性前淋巴細胞性白血?。═-PLL） 顆粒淋巴細胞性白血病（T-LGL） 侵襲性NK細胞白血?。ˋNKCL） 成人T細胞淋巴瘤白血?。ˋTCL/L） （SMZL） 結(jié)外NKT細胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL） 腸病型T細胞淋巴瘤（ITCL） 肝脾T細胞淋巴瘤 皮下脂膜炎樣T細胞淋巴

7、瘤 覃樣肉芽腫Sezary綜合征 間變性大細胞淋巴瘤（ALCL），T和裸細胞，原發(fā)性皮膚型 外周T細胞淋巴瘤，無其他特征（PTCL） 血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤（AITCL） 間變性大細胞性淋巴瘤（ALCL），T和裸細胞，原發(fā)性全身型14向陽書屋u WHO的2000年分類 結(jié)合侵襲程度，能更好地理解分類 B細胞腫瘤 T和NK細胞腫瘤惰性淋巴瘤 B-CLL/小淋巴細胞淋巴瘤 覃樣霉菌病SS 淋巴漿細胞性淋巴瘤 成人T細胞白血病(慢性) 濾泡性淋巴瘤(I，II級) T細胞顆粒淋巴細胞白血病 MALT型結(jié)外邊緣區(qū)細胞淋巴瘤 毛細胞白血病 侵襲性淋巴瘤 B細胞前淋巴細胞白血病 外周T細胞淋巴瘤，非特殊

8、型 濾泡性淋巴瘤(III級) 血管免疫母細胞性淋巴瘤 套細胞淋巴瘤 腸道T細胞淋巴瘤 彌漫性大B細胞型淋巴瘤 結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型 漿細胞瘤骨髓瘤 間變性大細胞淋巴瘤 (T，裸細胞) 腸病型T細胞淋巴瘤 皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤 成人T細胞白血病(急性)高度侵襲性淋巴瘤 前B淋巴母細胞性 前T淋巴母細胞性 伯基特淋巴瘤15向陽書屋u組織學(xué)分類國際淋巴瘤分類研究組：對1403例分類研究DLBCL 31%濾泡性 22%小淋巴細胞（CLL型） 6%套細胞型 6%周圍T細胞 6%邊緣區(qū)B細胞MALT型 5%余下各亞型均 2%16向陽書屋uNHL生存率分組Chan JKC, Hematologi

9、cal Oncol, 2001;19:129-150邊緣帶B細胞淋巴瘤濾泡淋巴瘤大細胞間變性淋巴瘤總生存率約75%淋巴漿細胞淋巴瘤B-CLL/SLL結(jié)內(nèi)邊緣帶淋巴瘤總生存率約55%彌漫性大B細胞淋巴瘤Burkitt淋巴瘤Burkitt樣淋巴瘤總生存率約45%套細胞淋巴瘤T淋巴母細胞淋巴瘤外周T細胞淋巴瘤總生存率30%17向陽書屋u主要惰性NHL種類濾泡型淋巴瘤 （ FL ） 小細胞淋巴瘤（ SLL ） 淋巴結(jié)邊緣帶淋巴瘤（ MZL ）結(jié)外邊緣帶淋巴瘤 （ MALT ）脾邊緣帶淋巴瘤 (SMZL)淋巴漿細胞樣淋巴瘤 （ LPL） 18向陽書屋u套細胞淋巴瘤 ：中年人多見，診斷時已處于晚期，可出現(xiàn)

10、結(jié)外病變包括多灶性腸黏膜下結(jié)節(jié)邊緣帶淋巴瘤：中年人多見，不少患者有自身免疫性疾病，如橋本氏甲狀腺炎，Sjogren綜合征，幽門螺桿菌性胃炎累及黏膜相關(guān)淋巴組織者稱MALT淋巴瘤，可轉(zhuǎn)化為彌漫性大B細胞淋巴瘤 其他淋巴瘤19向陽書屋u 盡管近年來，對淋巴瘤的分類（型）進行了不斷探索，提出了一些新的分型，但是這些分類仍然很繁雜。目前較普遍的作法：仍以工作分型為基礎(chǔ)，參考上述分類，再通過系列單抗的免疫組化染色及染色體檢查了解免疫表型與細胞遺傳特性等。以便深入了解本病的本質(zhì)特征，為以后選擇治療方案，判斷預(yù)后提供依據(jù) 20向陽書屋u圖: 淋巴結(jié)活檢組織學(xué)表現(xiàn)為中等大小和大的淋巴瘤細胞的彌漫侵犯,正常的淋

11、巴結(jié)結(jié)構(gòu)消失( HE染色,100倍;右下角插圖為高倍鏡視野400倍)21向陽書屋u淋巴結(jié)腫大 無痛性頸部和鎖骨上淋巴結(jié)腫大常為首發(fā)癥狀。其中頸淋巴結(jié)腫大占大多數(shù)，左側(cè)多于右側(cè)，其次為腋下淋巴結(jié)腫大鄰近器官壓迫 如縱隔淋巴結(jié)腫大壓迫上腔靜脈時，引起上腔靜脈壓迫綜合征，壓迫食管和氣管可引起吞咽困難和呼吸困難。腹腔淋巴結(jié)腫大擠壓胃腸道可引起腸梗阻，壓迫輸尿管可引起腎盂積水，甚至產(chǎn)生尿毒癥臨床表現(xiàn)22向陽書屋u圖: 紅圈示頸部淋巴結(jié)腫大23向陽書屋u圖: 胸部CT掃描顯示為縱隔淋巴結(jié)腫大24向陽書屋u全身癥狀 有些病例以不明原因持續(xù)或周期性發(fā)熱為主要起病癥狀 盜汗、體重減輕、皮膚瘙癢和乏力多見于HD患

12、者25向陽書屋uFever and systematic symptomsAbout 27% of cases of lymphoma present fever at diagnosis. The fever pattern may be irregular and could be both low and high grade. Rarely, a cyclic pattern of high fever for 1 or 2 weeks alternating with afebrile periods of similar duration is seen and called pe

13、l-Ebstein fever26向陽書屋u結(jié)外病變 肝脾腫大，胃腸道病變，胸腔內(nèi)病變，皮膚損害圖:箭頭所示為皮膚T淋巴細胞性淋巴瘤,表現(xiàn)為皮脂膜炎樣皮損27向陽書屋u其他 骨骼、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)病變以及 骨髓浸潤、胸腺、乳腺和甲狀腺等28向陽書屋u 血液和骨髓象： 大多無特異性，如骨髓象中發(fā)現(xiàn)R-S細胞對診斷有幫助其他化驗： ESR NAP LDH實驗室檢查霍奇金淋巴瘤29向陽書屋u 血液和骨髓象： 白細胞多正常，伴有淋巴細胞絕對和相對增多，約20%NHL患者在晚期并發(fā)急性淋巴細胞白血病 細胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)檢查: 染色體異常: 染色體研究發(fā)現(xiàn)惡性淋巴瘤存在各種細胞遺傳學(xué)的異常，如t

14、(8;14),t(14;18)等。分子生物學(xué)檢查bcl-2或T細胞受體的基因重排等 非霍奇金淋巴瘤30向陽書屋u對慢性、無痛性淋巴結(jié)腫大者要考慮淋巴瘤的可能。主要依靠臨床表現(xiàn)、影像檢查及病理學(xué)檢查詳細的病史及細致的體格檢查為診斷提供線索和病情發(fā)展情況；X線和B超檢查可了解肺部、縱膈及腹部等深部淋巴結(jié)病變；病理學(xué)檢查證實或明確診斷 病理學(xué)診斷：淋巴結(jié)穿刺與活檢 診斷標(biāo)準(zhǔn)31向陽書屋u分 期僅僅確診HL及類型是不全面的，還必須確定病變累及的部位及范圍，以便制定合理的治療方案。HL的分期能很好的反映病變的程度及范圍NHL的臨床分期一直參考HL國際分期原則，但由于NHL惡性程度很不均一，臨床差別很大，

15、所以治療方案和判斷預(yù)后多依賴病理分型和免疫分型等生物學(xué)特性32向陽書屋u分期標(biāo)準(zhǔn)采用Ann Arbor分期33向陽書屋u淋巴結(jié)炎 頸部淋巴結(jié)結(jié)核 腫瘤轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)腫大 發(fā)熱為主的淋巴瘤：應(yīng)與結(jié)核、肺真菌病、敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎，風(fēng)濕熱及結(jié)締組織病等鑒別鑒別診斷34向陽書屋u 近年已有近70%霍奇金淋巴瘤患者獲得長期生存。其治療成功主要歸功于準(zhǔn)確的分期，以及掌握了本病的播散方式和放、化療選擇。通常來說，霍奇金淋巴瘤早期推薦局部放療，而晚期應(yīng)當(dāng)與化療聯(lián)用或單用化療治 療霍奇金淋巴瘤35向陽書屋u HD的治療原則： A期或IIA期：首選放療(作次全淋巴結(jié)照射) IB期、IIB期：首選全淋巴結(jié)照射

16、IIIA1期： 全淋巴結(jié)照射(TNI) IIIA2期： MOPP 2+TNI+MOP 2 以后酌情進行放射治療。 IIIB期： MOPP 3+TNI+MOP 3 IVA、B期： MOPP6+局部照射+MOP(24) 36向陽書屋u直線加速器 劑量：根治劑量45Gy/46周 預(yù)防劑量40Gy/45周放療野：斗蓬野，鋤形野，盆腔野 次全淋巴結(jié)照射，全淋巴結(jié)照射 韋氏環(huán)野 注意事項：斗蓬野時應(yīng)對喉,肱骨頭,肺和脊髓進行保護兒童 患者處于發(fā)育期,為防止放療引起的發(fā)育障礙， 放療劑量應(yīng)適當(dāng)減低，照射野不宜太大。且要 特別注意保護肺腎等重要器官HL的放療37向陽書屋u主要適用于IB，IIB，IIIA，II

17、IB，IV期及縱隔大腫塊的病例。目前MOPP方案已成為治療HL最廣泛應(yīng)用的方案MOPP方案 (28天重復(fù)療程) M：氮芥 6 mg/m2 iv d1,d8 O：長春新鹼 1.4 mg/m2 iv d1,d8 P：甲基芐肼 100 mg/m2 po d1d14 P：潑尼松 40 mg/m2 po d1d14 HL的化療38向陽書屋u 約有半數(shù)以上病例經(jīng)適當(dāng)?shù)闹委熆蛇_到理 想效果。所以應(yīng)特別強調(diào)首次治療的重要性。 目前仍以聯(lián)合化療為主的綜合治療，通常認(rèn)為 放療為化療的輔助手段，而不是主要治療方法， 僅用于局部病灶非霍奇金淋巴瘤39向陽書屋u 根據(jù)病理組織類型選擇不同的化療方案低度惡性組：該組I及I

18、I期放療后可無復(fù)發(fā)，存活達10年。III及IV期患者中數(shù)生存時間也可達10年。且部分患者有自發(fā)性腫瘤消退，故主張盡可能推遲化療，定期密切觀察如病情進展或發(fā)生并發(fā)癥者，可給COP或CHOP方案治療NHL治療方案選擇40向陽書屋u中度惡性組：病理分期I期病人可單用放療；II期以上采用以多柔比星（阿霉素，ADM）為主的化療方案，在全身癥狀控制后，給予腫瘤所在區(qū)域的放療高度惡性組：應(yīng)以化療為主，CHOP方案為中、高度惡性NHL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。淋巴母細胞性淋巴瘤，采用白血病樣治療方案 41向陽書屋u難治性和復(fù)發(fā)性淋巴瘤：通常是指用CHOP方案或同類化療方案治療經(jīng)2個以上療程無效者，原則上應(yīng)聯(lián)合化療，必要

19、時配以局部放療盡量減少腫瘤負(fù)荷，還可加用免疫調(diào)節(jié)劑以增強免疫功能 42向陽書屋uCHOP方案 環(huán)磷酰胺 750 mgm2，iv，d1 阿霉素 50 mgm2，iv，d1 長春新堿 l.4mgm2，iv，d1 潑尼松 100 mgm2，po d1d5 （每3周為一周期） NHL治療方案43向陽書屋u m-BACOB方案（每3周為一周期） 博來霉素 4 mgm2, iv, d1 阿霉素 45 mgm2，iv，d1 環(huán)磷酰胺 600 mgm2，iv, d1 長春新堿 l mgm2，iv，d1 地塞米松 6 mgm2，po，d1d5 甲氨蝶呤 200 mgm2，iv，d8,d15 四氫葉酸 10 mg

20、m2，po，q6h6， 甲氨蝶呤注射后24h開始 44向陽書屋uMACOP-B方案 甲氨蝶呤 400 mgm2，iv，d8 四氫葉酸 15 mg，po，q6h6， 甲氨蝶呤注射后24h開始 阿霉素 50 mgm2，iv，d1,d15 環(huán)磷酰胺 350 mgm2，iv，d1,d15 長春新堿 1.4 mgm2，iv，d8,d22 潑尼松 75 mg，po，共4周 博來霉素 10 mgm2，iv, d22 （每4周為一周期，共3個周期，或連續(xù)應(yīng)用12周） 45向陽書屋u干擾素及其他 生物治療在NHL治療中有一定地位，最近資料表明中度惡性NHL在個療程CHOP化療中如再加干擾素(IFN-2a)可明顯

21、提高五年治愈率。近年來，應(yīng)用人源化單抗（如CD20,美羅華）治療CD20陽性的B細胞淋巴瘤取得了較好療效46向陽書屋uCHOP美羅華用于初治的濾泡型淋巴瘤Hiddemann W, et al. Blood 2003;102:104a (Abstract 352)11Excluded13PD12SD12MR7675PR2117CR9793ORRMabThera+CHOP(%)(n=201)CHOP（）（n=187)47向陽書屋uCHOP 美羅華治療初治FL的PFS比較Years after end of inductionMabThera + CHOP (137/147)CHOP (94/124)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.100123Proportion progression-freeHiddemann W, et al. Blood 2003;102:104a (Abstract 352)p 0.0548向陽書屋u 現(xiàn)代化、放療的進展雖可使部分惡性淋巴瘤患者長期存活，但對復(fù)發(fā)或持續(xù)未達緩解的患者長期生存改善不明顯。隨著造血干細胞移植技術(shù)的發(fā)展，惡性淋巴瘤的治療進入了一個新的階段。一般來說年齡60歲，一般狀況尚可，無重要臟器嚴(yán)重功能損害，無嚴(yán)重或未控制的感染，無嚴(yán)重藥敏史等，均可進行自身或異基因造血干細胞移植造血干細胞移植49向陽書屋uP=0.