抗血管生成剖析課件

1、探索抗血管生成靶向治療之路目錄目錄血管生成是腫瘤生長的關(guān)鍵機(jī)制Hanahan D, et al. Cell.2011 Mar 4;144(5):646-74.血管生成是腫瘤惡性生長的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一持續(xù)血管生成侵襲&轉(zhuǎn)移促進(jìn)腫瘤的炎癥基因組不穩(wěn)定性和突變抵抗細(xì)胞死亡無限復(fù)制避免免疫摧毀細(xì)胞能量異常持續(xù)的增殖信號逃避生長抑制血管生成理論的進(jìn)展歷程180019711983 & 19891787最初描述血管生成by Dr John Hunter里程碑的發(fā)表: Judah Folkman 提出腫瘤生長是血管生成依賴的2一些德國病理學(xué)家觀察到部分人類腫瘤高度血管化, 從而提出新生血管可能在腫瘤進(jìn)展中重要致病

2、作用1Dvorak.H.F及其同事發(fā)現(xiàn)了VPF/VEGF31990sFerrara.N與他的同事確立了VEGF的重要地位4Terman分離提純VEGFR251.Ferrara. Nat Rev Cancer 2002; 2.Folkman. NEJM 1971; 3.Senger, et al. Science 1983;4.Ferrara and Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989; 5.B.I. Terman, M.E. Carrion, E. Kovacs, B.A. Rasmussen, R.L. Eddy, T.B. Shows Oncog

3、ene, 6 (9) (1991), p. 1677持續(xù)血管生成與腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移相關(guān)ClinOncol,2001;19:1207-1225.腫瘤前期惡性腫瘤腫瘤生長血管侵犯靜息微轉(zhuǎn)移明顯轉(zhuǎn)移灶血管形成在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮作用的階段無血管期血管形成開關(guān)開啟腫瘤血管化腫瘤細(xì)胞侵犯血管遠(yuǎn)端器官種植繼發(fā)血管形成抗血管生成是腫瘤治療的重要方法細(xì)胞癌變小腫瘤分泌生長因子誘發(fā)新生血管血管新生血管向腫瘤供養(yǎng)血管血管癌細(xì)胞通過血管擴(kuò)散誘發(fā)新生血管 腫瘤生長 腫瘤休眠抗腫瘤血管生成示意圖阻斷血管生成Folkman J. N Engl J Med.1971;285:1182-6.VEGF/VEGFR是血管生成的重

4、要通路VEGFR2 在血管內(nèi)皮激活的下游效應(yīng)包括細(xì)胞增殖，遷移，通透性和生存，在血管發(fā)生和血管生成中起首要作用。Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology7,359-371(May 2006)VEGFR1VEGFR3VEGFR2VEGFR1 主要負(fù)責(zé)對單核細(xì)胞和巨噬體遷移的正調(diào)控。VEGFR3 主要與淋巴管的生成相關(guān)。VEGFR2在血管生成中起首要作用VEGF與VEGFR2的胞外區(qū)特異性結(jié)合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多條下游信號通路，參與了內(nèi)皮細(xì)胞芽生、遷移、血管通透性、腫瘤細(xì)胞存活。Holmes

5、 K, et al. Cell Signal. 2007;19(10):2003-12. 胃癌中VEGFR2呈廣泛高表達(dá)Ferrara N. et al. Nat Rev Cancer. 2002 Oct;2(10):795-803.腫瘤的脈管系統(tǒng)中，VEGFR-2的表達(dá)是正常情況的5倍2陽性率70%VEGFR2高表達(dá)的患者預(yù)后不良Ferrara N. et al. Nat Rev Cancer. 2002 Oct;2(10):795-803.VEGFR-2的表達(dá)水平可以作為影響預(yù)后的一項(xiàng)危險(xiǎn)因素，與患者的生存密切相關(guān)?？寡苌傻陌邢蛑委煵呗钥筕EGF/VEGFR的靶向治療策略：減少有活性的

6、VEGF的游離濃度破壞VEGFR信號系統(tǒng) 抗VEGF/VEGFR的主要藥物類型：抗VEGF抗體抗VEGFR抗體可溶性VEGFR小分子TKIs抗VEGF/VEGFR的主要藥物類型Ferrara N, Kerbel RS. Nature. 2005; 438:967-974.配體抑制VEGFR(2)的抗體內(nèi)皮細(xì)胞可溶性VEGFR(VEGF-TRAP)抑制VEGFR(2)的小分子TKIs(e.g. Apatinib)抑制 VEGF的抗體VEGF抗VEGF/VEGFR的主要藥物概覽制劑類型作用主要靶點(diǎn)代表制劑抗VEGF 抗體結(jié)合和中和游離的 VEGFVEGFBevacizumab（貝伐珠單抗）抗VEG

7、FR 抗體通過與受體結(jié)合阻斷 VEGFVEGFR-2IMC-1121B （Ramucirumab)可溶性VEGFR結(jié)合和中和游離的 VEGFVEGF, PIGFVEGF-BVEGF Trap （AVE0005 Aflibercept)小分子TKIs直接作用于VEGFR酪氨酸激酶，阻斷VEGFR信號傳遞VEGFR-1VEGFR-2PDGFR-c-kit, Flt-3BAY 43-9006（索拉非尼）SU11248（舒尼替尼）Regorafenib（瑞格非尼）Apatinib（阿帕替尼）目錄VEGF/VEGFR2 是血管生成的關(guān)鍵通路Grothey A,et al. Nat Rev Clin On

8、col.2009 Sep;6(9):507-18.血管生成淋巴管生成VEGF-AVEGF-R2VEGF家族及其受體作用靶點(diǎn)IC50（nM）*阿帕替尼1索拉非尼2舒尼替尼3帕唑帕尼4VEGFR-170-210VEGFR-22901030VEGFR-3-1747PDGFR-537-884c-kit42068-74FGFR-110000580-FLT-3-58-1. Li et al. BMC Cancer 2010, 10:529 2.Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. 3.Mendel DB, et al. Clin Cancer

9、Res, 2003, 9(1), 327-337. 4.Harris PA, et al. J Med Chem. 2008, 51(15), 4632-4640.阿帕替尼對VEGFR2的高度選擇性*：抑制某生物過程，功能或其中組成物50%時(shí)所需的藥物或抑制劑濃度阿帕替尼已獲CFDA批準(zhǔn)批準(zhǔn)文號國藥準(zhǔn)字H20140103 （規(guī)格 0. 25g）國藥準(zhǔn)字H20140104 （規(guī)格 0.375g）國藥準(zhǔn)字H20140105 （規(guī)格 0.425g）/適用于三線或三線以上的晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者28天為一個(gè)周期，持續(xù)治療直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或毒性反應(yīng)不可難受主要終點(diǎn)：總生存期（OS）次要終點(diǎn)：

10、無進(jìn)展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、生活質(zhì)量評分（QoL）阿帕替尼三線治療晚期胃癌(N=273)(n=92)A：安慰劑模擬片 PO QD主要入選標(biāo)準(zhǔn) 二線治療失敗晚期胃癌患者B：阿帕替尼 850mg PO QD(n=181)疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)隨訪至死亡80%死亡事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析ASCO 2014.Abstract #4003阿帕替尼顯著延長晚期胃癌患者總生存期ASCO 2014.Abstract #4003PPS集中，阿帕替尼組的mOS較安慰劑組顯著延長2.6個(gè)月分組例數(shù)mOS (95%CI) 月P 值HR (95%CI)阿帕替尼組1367.6(6.3-8.

11、5)0.00270.616(0.447-0.849)對照組715.0(4.3-5.9)阿帕替尼有效控制腫瘤進(jìn)展*客觀緩解率（ORR）: 包括CR和PR的病例 *疾病控制率（DCR）: 包括CR、PR和SD的病例療效指標(biāo)阿帕替尼組安慰劑組P 值中心研究者評價(jià)ORR*2.84%0.00%0.1695DCR*42.05%8.79%0.0001獨(dú)立影像學(xué)評價(jià)委員會(huì)評價(jià)ORR*1.70%0.00%0.5532DCR*31.82%10.99%0.0002ASCO 2014.Abstract #4003藥物PFS（月）HR（95% CI，P值）瑞格非尼1.50.40 (0.28-0.59, P0.0001)

12、雷莫盧單抗0.80.483 (0.376-0.620, P0.0001)阿帕替尼0.80.444 (0.331-0.595, P0.05P0.05組別第2周期第3周期ORR（%）DCR（%）ORR（%）DCR（%）850 mg10.058.68.648.6750 mg2.064.70.037.3P值P0.05P0.05P0.05P0.05兩組的ORR及DCR比較：治療晚期肝細(xì)胞癌的期有效性結(jié)果兩組的mTTP及mOS比較：2014 ASCO annual meeting. Abstract 4019.不良事件組別合計(jì)不良事件n(%)度不良事件n(%)轉(zhuǎn)氨酶升高850mg7044（62.9）8（1

13、1.4）750mg5125（49.0）7（13.7）膽紅素升高850mg7044（62.9）8（11.4）750mg5124（47.1）8(15.7)高血壓850mg7036(51.4)3(4.3)750mg5125(49.0)7(13.7)蛋白尿850mg7033（47.1）1（1.4）750mg5124（47.1）2（3.9）谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶升高850mg7030（42.9）13(18.6)750mg516（31.4）5(9.8)手足綜合征850mg7029（41.4）4（5.7）750mg5115（29.4）4（7.8）血小板計(jì)數(shù)降低850mg7027(38.6)6(8.6)750mg51

14、23(45.1)7(13.7)白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低850mg7021(30.0)3(4.3)750mg5117(33.3)2(3.9)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低850mg7018(25.7)4(5.7)750mg5116(31.4)3(5.9)腹痛850mg7018（25.7）4(5.7)750mg517（13.7）0（0.0）乏力850mg7017（24.3）3（4.3）750mg519（17.7）2（3.9）治療晚期肝細(xì)胞癌的期安全性結(jié)果2014 ASCO annual meeting. Abstract 4019.二線治療失敗的晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌患者RBSC+阿帕替尼750mg qd（28天為1周

15、期）BSC+安慰劑（28天為1周期）隨訪至疾病進(jìn)展80%中位PFS進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床研究阿帕替尼治療晚期肺癌臨床研究分層因素：對主要療效指標(biāo)OS按照轉(zhuǎn)移灶累及器官數(shù)（2個(gè)，2個(gè)）進(jìn)行亞組分析。主要研究終點(diǎn)：無進(jìn)展生存期（PFS）次要研究終點(diǎn)：總生存期（OS），客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR），生活質(zhì)量評分（QoL）2012 ASCO annual meeting. Abstract 7548. 1.000.750.500.250.000 50 100 150 200 250 300阿帕替尼對照時(shí)間（天）無進(jìn)展生存患者比例研究關(guān)鍵結(jié)論：明顯改善晚期非鱗、非小

16、細(xì)胞肺癌的PFS，阿帕替尼4.7個(gè)月 V.S 安慰劑1.9個(gè)月不良反應(yīng)一般可耐受，主要為蛋白尿、手足綜合征、高血壓，多為輕中度治療晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌期臨床研究分組例數(shù)mOS（月）P 值HR (95%CI)試驗(yàn)組904.700.00010.278(0.170-0.455)對照組451.902012 ASCO annual meeting. Abstract 7548. 阿帕替尼治療晚期結(jié)直腸癌臨床研究隨機(jī)、開放、單中心的試驗(yàn)設(shè)計(jì)主要研究終點(diǎn)：客觀緩解率（ORR）次要研究終點(diǎn)：疾病控制率（DCR）、無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）、生活質(zhì)量評分（QoL）、安全性二線化療失敗的晚期結(jié)直腸

17、癌患者ECOG 評分0-1預(yù)計(jì)生存期3月R阿帕替尼 500mg qd（28天為1周期）（N=20）阿帕替尼 750mg qd（28天為1周期）（N=20）隨訪至疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)Data on file.阿帕替尼治療晚期結(jié)直腸癌療效阿帕替尼治療晚期結(jié)直腸癌療效比較研究類型阿帕替尼期阿帕替尼期Regorafenib 期 (CORRECT)評價(jià)指標(biāo)500 mg qd750 mg qd結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌不可評價(jià)341CR0000PR0125SD10515202PD7107未評價(jià)即死亡001客觀反應(yīng)率0.0%0.0%6.3%1.0%疾病控制率50.0%30.0%53.1%41.0%總計(jì)2020325

18、05Data on file.與I期合并后的初步分析納入I期500/750mg患者19例一起分析，其中14例無死亡日期以PFS日期作為截尾日期，因此OS的估算很保守與I期合并后的初步分析結(jié)直腸癌三線治療：從目前有限資料看，有進(jìn)一步開發(fā)的潛力藥物阿帕替尼Regorafenib指標(biāo)500 mg組（N=24）750 mg組（N=35）（N=505 / 255)ORR（%）42.81 / 0.4DCR（%）585745 / 15PFS（月）32.21.9 / 1.7OS（月）8.87.86.4 / 5.0Data on file.安全性分析不良事件阿帕替尼阿帕替尼750 mg (n=40)500 mg

19、 (n=40)總發(fā)生率 重度發(fā)生率*總發(fā)生率 重度發(fā)生率高血壓14 (70.0%）6 (30%)16 (80.0%)5 (25.0%)蛋白尿16 (80.0%)4 (20.0%)14 (70.0%）2 (10.0%)手足綜合癥8 (40.0%)2 (10.0%)9 (45.0%)3 (15.0%)皮疹6 (30%)1 (5.0%)2 (10.0%)0ALT升高4 (20.0%)1 (5.0%)4 (20.0%)1 (5.0%)AST升高總膽紅素升高4 (20.0%)08 (40.0%)0貧血3 (15.0%)03 (15.0%)0PLT下降6 (30.0%)1 (5.0%)11 (55.0%)

20、4 (20.0%)WBC下降7 (35.0%)012 (60.0%)1 (5.0%)中性粒細(xì)胞下降5 (25.0%)012 (60.0%)1 (5.0%)乏力4 (20.0%)2 (10.0%)10 (50%)1 (5.0%)食欲不振5 (25.0%)1 (5.0%)6 (30%)2 (10.0%)腹瀉5 (25.0%)1 (5.0%)3 (3.3%)2 (10%)阿帕替尼治療晚期結(jié)直腸癌主要不良事件Data on file.阿帕替尼治療晚期三陰乳腺癌IIa期研究單中心安全性、耐受性劑量探索性研究二線治療失敗晚期三陰性乳腺癌患者(N=25)阿帕替尼750mg qd（28天為1周期，最多2次劑量減少） p 33%的患者DLTs，IIb研究劑量調(diào)整到500mg qd隨訪至疾病進(jìn)展，毒性不可耐受或患者要求停藥藥代動(dòng)力學(xué)研究（n=9）：轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者單次口服給藥中，女性比男性有更高濃度-時(shí)間曲線下的面積(AUC)和血漿濃度峰(Cmax)Hu X, et al Int. J. Cancer: 135, 1961196