密固達第二版課件

1、新型雙膦酸藥物-唑來膦酸從化學結構看雙膦酸藥物的發(fā)展3R1 = OH, R2 = CH2 利塞膦酸膦酸基團是藥物與骨組織羥基膦灰石結合的關鍵部位，決定藥物的生化特性R1 = OH, R2 = (CH2)2NH2 帕米膦酸R1 = OH, R2 = (CH2)3NH2 阿倫膦酸NR1 = OH, R2 = CH2 唑來膦酸NNR2R1COOHOHOHOHOPPR2 基團決定的是藥物抗骨吸收能力，以及與羥基磷灰石的結合力當R1 基團是羥基時，可以增加藥物與骨的結合力雙膦酸類藥物的功能基團R. GRAHAM G. RUSSELL, Bisphosphonates, From Bench to Bes

2、ide Ann. N.Y. Acad. Sci. 1068: 367401 (2019). R. GRAHAM G. RUSSELL, Bisphosphonates，An Update on Mechanisms of Action and How These Relate to Clinical EfficacyR. GRAHAM G. RUSSELL, Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficac

3、y. Osteoporos Int (2019) 19:7337594雙膦酸藥物分類不含氮雙膦酸含氨基側鏈雙膦酸含氮環(huán)鏈雙膦酸R. GRAHAM G. RUSSELL, Bisphosphonates, From Bench to Beside Ann. N.Y. Acad. Sci. 1068: 367401 (2019). R. GRAHAM G. RUSSELL, Bisphosphonates，An Update on Mechanisms of Action and How These Relate to Clinical EfficacyR. GRAHAM G. RUSSELL,

4、Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy. Osteoporos Int (2019) 19:7337595雙膦酸藥物的研發(fā)進展1970 1980 1990 2000含氮環(huán)形側鏈具有更強的抗骨吸收效果，效果強于依替膦酸約10,000倍R. GRAHAM G. RUSSELL, Bisphosphonates, From Bench to Beside Ann. N.Y. Acad. Sci. 10

5、68: 367401 (2019). R. GRAHAM G. RUSSELL, Bisphosphonates，An Update on Mechanisms of Action and How These Relate to Clinical EfficacyR. GRAHAM G. RUSSELL, Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy. Osteoporos Int (2019) 19

6、:73375961. Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751. 2. Data on file, Novartis.體外顱骨測量：抑制重吸收 vs 礦化作用抑制礦化/抑制骨吸收比值抑制礦化抑制骨吸收化合物400200.05阿倫膦酸IC50 (M) 2IC50 (M)1500帕米膦酸1000.215,0000.00230唑來膦酸 0.4氯屈膦酸 50125利塞膦酸0.0160060.02伊班膦酸40084.0依替膦酸102.5雙膦酸藥物抑制骨吸收與礦化作用治療比雙膦酸藥物的作用機制8雙膦酸藥物進入體內的藥代分布Data from Che

7、n T, et al. J Clin Pharmacol. 2019;42:12281236.24 小時藥物在骨組織的結合率受到骨丟失活躍狀態(tài)以及腎功能等因素的影響。骨丟失活躍的患者結合率更高。雙膦酸藥物進入體內后24小時內有1/32/3的藥物以原型形式排出，絕大部分在給藥最初幾小時內即排出。24小時腎臟排出率唑來膦酸39%阿侖膦酸44%利塞膦酸65%氯曲膦酸73%9ALN, alendronate; CLO, clodronate; ETD, etidronate; IBA, ibandronate; RIS, risedronate; ZOL, zoledronic acid.Nancol

8、las GH, et al. Bone. 2019;38:617-627.雙膦酸藥物與骨表面羥基膦灰石結合力0124羥磷灰石CLOETDRISIBAALNZOL3KL (L/mol x 106)吸附力指數(shù), KL10與骨表面結合釋放以及細胞的吸收BPBPBPBPBoneBPBPBPBPBPBPBP在骨吸收活躍的部位濃集BoneBone喪失骨吸收能力BPBPBPBPBP = bisphosphonatesCourtesy of Professor M. Rogers.從細胞學角度看雙膦酸藥物的作用機制11FPP 合成酶甲羥戊酸香葉基焦磷酸（IPP）法尼基焦磷酸（FPP）雙香葉基基焦磷酸（GGPP

9、）HMG-CoA3羥3甲戊二酰輔酶A 含氮雙膦酸類藥物對于FPP合成酶的作用Masarachia et al Bone 2019; 19:281Coxon et al Bone 2019; 42:848x單核細胞攝入含氮雙膦酸藥物后IPP累積IPPIPPIPPIPP與-T細胞表面受體結合 含氮雙膦酸藥物：阿侖膦酸伊班膦酸帕米膦酸利塞膦酸唑來膦酸合成破骨細胞功能與存活必需的結構蛋白-T細胞釋放TNF患者出現(xiàn)急性反應12*ALN, alendronate; CLO, clodronate; ETD, etidronate; FPP, farnesyl pyrophosphate; IBA, iba

10、ndronate; PAM, pamidronate; RIS, risedronate; ZOL, zoledronic acid.1. Dunford JE, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2019;296:235-242. FPP 合成酶活性 (% control)*0255075100ETDPAM*IBARIS*ZOL*P .001雙膦酸類藥物 (0.1 M)ALN*FPP 合成酶1FPP合成酶抑制與骨吸收抑制的相關性（體外研究）13雙膦酸藥物在骨組織的循環(huán)R. GRAHAM G. RUSSELL, Bisphosphonates, From Bench t

11、o Beside Ann. N.Y. Acad. Sci. 1068: 367401 (2019). R. GRAHAM G. RUSSELL, Bisphosphonates，An Update on Mechanisms of Action and How These Relate to Clinical EfficacyR. GRAHAM G. RUSSELL, Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical ef

12、ficacy. Osteoporos Int (2019) 19:733759高吸附力雙膦酸藥物(如阿侖膦酸、唑來膦酸) 快速骨吸收低脫落率強大再吸收骨內擴散少低吸附力雙膦酸藥物(如利塞膦酸) 少量骨吸收高脫落率少量再吸收骨內擴散多從循證醫(yī)學證據(jù)看唑來膦酸的療效15唑來膦酸治療骨質疏松癥的臨床療效改善骨轉換指標提升骨密度全面提升骨密度髖部骨折后患者骨密度提升改善骨結構降低骨折風險起效時間降低多發(fā)椎體骨折風險全面降低各部位骨折風險降低老年患者骨折風險降低死亡率中國人群療效數(shù)據(jù)16唑來膦酸5mg迅速降低平均血漿-CTX*水平并持續(xù)唑來膦酸 5 mg安慰劑絕經(jīng)前水平范圍月0.20.00.60.70.

13、81.0平均血漿-CTX (ng/mL)061218243030.30.4唑來膦酸5mg摘自Black DM, et al. N Engl J Med. 2019;356:1809-1822.*-CTX: I型膠原C端肽+所有時間點降低程度與安慰劑組比較均有顯著差異HORIZON-PFT唑來膦酸5mg唑來膦酸5mg+P .000117唑來膦酸5mg迅速降低平均血漿BALP*水平并持續(xù)平均血漿骨特異性ALP (ng/mL)061218243036月40161820122810614唑來膦酸 5 mg安慰劑絕經(jīng)前水平范圍摘自Black DM, et al. N Engl J M

14、ed. 2019;356:1809-1822.*BALP：骨特異性堿性磷酸酶+所有時間點降低程度與安慰劑組比較均有顯著差異HORIZON-PFT唑來膦酸5mg唑來膦酸5mg唑來膦酸5mgP .000118唑來膦酸5mg顯著降低平均血漿 P1NP*并持續(xù)平均血漿 P1NP (ng/mL)0122436月20060708050103040唑來膦酸 5 mg安慰劑絕經(jīng)前水平范圍摘自Black DM, et al. N Engl J Med. 2019;356:1809-1822.*P1NP： I型前膠原氨基端前肽+與安慰劑組比較均有顯著差異HORIZON-PFT唑來膦酸5mg唑來膦酸5mg唑來膦酸5

15、mgP .000119唑來膦酸治療骨質疏松癥的臨床療效改善骨轉換指標提升骨密度全面提升骨密度髖部骨折后患者骨密度提升改善骨結構降低骨折風險起效時間降低多發(fā)椎體骨折風險全面降低各部位骨折風險降低老年患者骨折風險降低死亡率中國人群療效數(shù)據(jù)20唑來膦酸5mg顯著增加各部位骨密度6個月時，各部位BMD顯著提升3年結束時唑來膦酸提升椎體BMD 6.71%唑來膦酸提升全髖BMD 6.02%唑來膦酸提升股骨頸BMD 5.06%0612182430362.00.02.04.06.08.05.90*3.66*2.39*6.71%*0612182430362.01.00.01.02.03.04.03.05.02.

16、17*1.58*3.89*5.06%*月月椎體BMD股骨頸BMDBlack DM, et al. N Engl J Med. 2019;356:1809-1822.HORIZON-PFT與基線比較變化率 % 061218243036月2.83*1.93*4.70*6.02%*2.01.00.01.02.03.04.03.05.0全髖BMD*與安慰劑組比較P .0001, 唑來膦酸 5 mg安慰劑21唑來膦酸顯著提升髖部骨折后患者骨密度HORIZON-RFT研究中納入2127名髖部新發(fā)骨折患者隨機分配接受唑來膦酸5毫克靜脈輸注或安慰劑治療 不同亞組患者全髖或股骨頸骨密度相對提升變量與安慰機組比較

17、變化率% (p-value)12個月 (n=1364)24個月 (n=805)85 歲全髖6.5 (p=0.0045)骨密度T值 -2.5全髖4.5 (p0.0001)骨折史(椎體或非椎體)全髖8.7 (p=0.0031) 13.4 (p=0.0692)股骨頸7.9 (p=0.0190)12.8 (p=0.0682)Colon-Emeric C, et al. Abstract SA0281: Bone Mineral Density after Hip Fracture: Variations in Response to Once-Yearly i.v. Zoledronic acid 5

18、 mg. 2009 ASBMR, Denver, CO.Treatmentt-by-subgroup interaction was considered significant if p0.10HORIZON-RFT22Statistical significance is noted within each age subgroup. Treatment-by-subgroup interaction was statically significant for only those 85 yrs of age.Colon-Emeric C, et al. Abstract SA0281:

19、 Bone Mineral Density after Hip Fracture: Variations in Response to Once-Yearly i.v. Zoledronic acid 5 mg. 2009 ASBMR, Denver, CO.85歲以上亞組患者在12個月時骨密度提升水平最為顯著p0.0001p0.0001p0.0001p=0.0001n=131n=139n=218n=194n=277n=281n=55n=69唑來膦酸顯著提升髖部骨折后患者骨密度HORIZON-RFT23部骨密度T值-2.5 亞組患者12個月時骨密度提升最為顯著Statistical signi

20、ficance is noted within each T-score subgroup. Treatment-by-subgroup interaction was statically significant for only those with a baseline hip T-score -2.5.Colon-Emeric C, et al. Abstract SA0281: Bone Mineral Density after Hip Fracture: Variations in Response to Once-Yearly i.v. Zoledronic acid 5 mg

21、. 2009 ASBMR, Denver, CO.p0.0001p0.0001p0.0001n=303n=295n=284n=287n=92n=95n=2唑來膦酸顯著提升髖部骨折后患者骨密度HORIZON-RFT24既往存在骨折史患者亞組，12個月 、24個月全髖骨密度顯著提升Statistical significance is noted within each previous baseline fracture group. Treatment-by-subgroup interaction was statically significant for only those with

22、a previous baseline vertebral and non-vertebral fractureColon-Emeric C, et al. Abstract SA0281: Bone Mineral Density after Hip Fracture: Variations in Response to Once-Yearly i.v. Zoledronic acid 5 mg. 2009 ASBMR, Denver, CO.全髖骨密度變化率（%）24個月12個月p0.0001p0.0001p=0.17p=0.005n=248n=268n=124n=112n=14n=14n

23、=19n=6p0.0001p0.0001p=0.0006p=0.0005n=401n=451n=226n=192n=22n=21n=32n=19唑來膦酸顯著提升髖部骨折后患者骨密度HORIZON-RFT25唑來膦酸治療骨質疏松癥的臨床療效改善骨轉換指標提升骨密度全面提升骨密度髖部骨折后患者骨密度提升改善骨結構降低骨折風險起效時間降低多發(fā)椎體骨折風險全面降低各部位骨折風險降低老年患者骨折風險降低死亡率中國人群療效數(shù)據(jù)26一年一次唑來膦酸顯著增加絕經(jīng)后骨質疏松患者股骨強度QCT檢查可以避免骨組織周圍結構對于骨密度的影響，直接了解到小梁骨骨密度情況，從而對骨強度以及骨折風險有更好的評估。HORIZO

24、N-PFT研究3年內177名女性患者接受髖部以及椎體QCT檢查結果顯示：唑來膦酸治療后通過DXA和QCT均看到椎體以及髖部BMD顯著提升的結果QCT結果看到唑來膦酸提升骨密度作用主要在骨小梁QCT結果看到唑來膦酸治療后骨強度得到全面提升，從而進一步降低患者再骨折風險R. Eastell, et al. Osteoporos Int. 2009;10.HORIZON-PFT27唑來膦酸顯著改善骨結構DXA和QCT測量的椎體與髖部骨密度變化與基線比變化率（%）R. Eastell, et al. Osteoporos Int. 2009;10.QCT與DXA檢查結果一致顯示，骨密度顯著提升HORI

25、ZON-PFT28與基線比變化率（%）唑來膦酸顯著改善骨結構QCT測量全髖骨小梁和皮質骨密度變化R. Eastell, et al. Osteoporos Int. 2009;10.QCT結果一致顯示，髖部骨小梁骨密度顯著提升，皮質骨骨密度變化不顯著HORIZON-PFT29與基線比變化率（%）唑來膦酸顯著改善骨結構QCT測量骨強度參數(shù)變化R. Eastell, et al. Osteoporos Int. 2009;10.BSI:彎曲強度指數(shù)，CSI:壓力強度指數(shù)全髖皮質骨體積以及CSI指數(shù)的提升，均提示唑來膦酸可以進一步降低骨折風險HORIZON-PFT30唑來膦酸治療骨質疏松癥的臨床療效

26、改善骨轉換指標提升骨密度全面提升骨密度中國人群骨密度改善結果髖部骨折后患者骨密度提升改善骨結構降低骨折風險起效時間降低多發(fā)椎體骨折風險全面降低各部位骨折風險降低老年患者骨折風險降低死亡率中國人群療效數(shù)據(jù)31Values above bars are 3-year cumulative event rates based on Kaplan-Meier estimates. *P = .0024; P .0001; P = .0002;相對風險：與安慰劑組比較包括髖部骨折.Black DM, et al. N Engl J Med. 2019;356:1809-1822.41%*70%25%椎體

27、骨折髖部骨折非椎體骨折1.4%(52/3875)0.5%(19/3875)2.5%(88/3861)2.6%(84/3861)8.0%(292/3875)10.7%(388/3861)3年新發(fā)骨折累積危險性（%）010515唑來膦酸5mg降低各部位骨折風險唑來膦酸 5 mg 安慰劑HORIZON-PFT32 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20臨床骨折非椎體骨折臨床椎體骨折10.7%(107/1062)8.6%(92/1065)13.9%(139/1062)7.6%(79/1065)3.8%(39/1062)1.7%(21/1065)35%*(16%, 50%)27%(2%,

28、 45%)46%(8%, 28%)*P = .0012; P = .0338; P = .0210, relative risk reduction vs placebo; NS = not significant. Values above bars are cumulative event rates based on Kaplan-Meier estimates at Month 24. 發(fā)生率 (%)ZOL 5 mg 安慰劑唑來膦酸5毫克降低再發(fā)骨折風險Lyles KW, et al. N Engl J Med. 2019. e-publication 10.1056/NEJMoa07

29、4941 at HORIZON-RFT33對兩項臨床研究中共9375名女性患者進行回顧性分析，觀察唑來膦酸降低骨折風險的起效時間唑來膦酸治療組，臨床椎體骨折風險在6個月看到降低6個月時，骨折風險降低53% (p=0.0553)12個月時，骨折風險顯著降低57% (p=0.0035), 并在36個月的觀察期內持續(xù)維持36個月時，臨床椎體骨折風險顯著降低70% (p0.0001) 唑來膦酸 (n=4,692)安慰劑 (n=4,663)臨床椎體骨折風險 (%)9n=1953% ns(-4%, 87%)57%*(25%, 76%)69%*(47%, 81%)76%*(61%, 85%

30、)70%*(56%, 79%)16371960218536117 絕經(jīng)后骨質疏松癥以及近期髖部脆性骨折患者再發(fā)臨床椎體骨折風險*p=0.0035; *p=0.0001; ns=0.0553.Bucci-Rechtweg C, et al. Abstract FR0365: Time to Onset of Anti-Fracture Efficacy and Persistence of Effect of Zoledronic Acid 5 mg in Women with Osteoporosis or Recent Hip Fracture. 2009 ASBMR, Denver, CO

31、.唑來膦酸降低臨床椎體骨折風險起效時間34對兩項臨床研究中共9375名女性患者進行回顧性分析，觀察唑來膦酸降低骨折風險的起效時間唑來膦酸治療組，非椎體骨折風險在6個月看到降低6個月時，骨折風險降低15% (p=0.3227)18個月時，骨折風險顯著降低23% (p=0.0049), 并在36個月的觀察期內持續(xù)維持36個月時，非椎體骨折風險顯著降低26% (p0.0001) 非椎體骨折風險 (%)*p=0.0049; p=0.0002; *p=0.0001; ns=0.0553.Bucci-Rechtweg C, et al. Abstract FR0365: Time to Onset of

32、Anti-Fracture Efficacy and Persistence of Effect of Zoledronic Acid 5 mg in Women with Osteoporosis or Recent Hip Fracture. 2009 ASBMR, Denver, CO.72n=8415% ns(-34%, 35%)16% ns(-5%, 36%)23%*(8%, 36%)26%*(14%, 37%)26%*(16%, 36%)151180208268261349357480絕經(jīng)后骨質疏松癥以及近期髖部脆性骨折患者再發(fā)非椎體骨折風險唑來膦酸 (n=4,692)安慰劑 (n

33、=4,663)唑來膦酸降低非椎體骨折風險起效時間35唑來膦酸治療3年顯著降低絕經(jīng)后女性患者多發(fā)椎體形態(tài)骨折風險（2處以上骨折）唑來膦酸治療3年顯著降低絕經(jīng)后女性患者臨床多發(fā)骨折（2處以上骨折）風險RR = risk reduction (95% CI); =Seeman E, et al. Abstract SA0366: Zoledronic Acid Substantially Reduces the Risk of Morphometric Vertebral and Clinical Fractures. 2009 ASBMR, Denver, CO.結論唑來膦酸一年一次可以緩解絕經(jīng)后

34、女性患者脆性骨折后骨脆性的進一步增加。RR 89%(77%, 95%)RR 38%(28%, 46%)唑來膦酸顯著降低多發(fā)椎體形態(tài)骨折與臨床骨折風險HORIZON-PFT研究中對于3年中患者再發(fā)椎體骨折以及再發(fā)臨床骨折風險進行了評估HORIZON-PFT36唑來膦酸 5 mg治療3年可以降低6個部位骨折風險，顯著降低髖部、肱骨和骨盆的骨折風險。骨盆骨折風險降低高達50%，而髖部骨折風險降低最為顯著。 (p0.0024)唑來膦酸降低6處非椎體骨折風險的臨床療效HORIZON-PFT 回顧性亞組分析結果顯示，唑來膦酸可以顯著降低患者6處常見非椎體骨折風險。 (腕部, 髖部, 骨盆, 肱骨, 鎖骨和

35、下肢骨)Based on Kaplan-Meier estimates at Month 36; HR, Hazard ratio; Values in brackets are 95% confidence interval*Includes tailbone, coccyx and sacrum; p=0.0024; *p=0.0036; p=0.0175Black D, et al. Abstract SU0360: Effect of Once-Yearly Zoledronic Acid 5 mg on a Sub-set of Six Nonvertebral Fractures.

36、 2009 ASBMR, Denver, CO.HR=0.81 (0.62-1.06)NSHR=0.59 (0.42-0.83)HR=0.53 (0.35-0.82)*HR=0.62 (0.35-1.09)NSHR=0.50 (0.28-0.90)HR=0.63 (0.21-1.92)NSHORIZON-PFT37雙膦酸藥物降低椎體骨折風險的比較：唑來膦酸具有最強效果1. Black DM, et al. N Engl J Med. 2019;356:1809-1822. 2. Harris ST, et al. JAMA. 2019;282:1344. 3. Actonel Prescrib

37、ing Information. 4. Black D, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:4118-4124. Years0-10-30-2Years0-10-30-2Years0-10-30-2唑來膦酸 5 mg1阿倫膦酸(FIT)4利塞膦酸(VERT-NA)2,3椎體骨折風險 (%)非頭對頭研究結果71%01020304050607060%70%65%55%41%62%48%65%老年患者數(shù)據(jù)39唑來膦酸用于老年患者的數(shù)據(jù)唑來膦酸5 mg 降低3年中的椎體骨折風險(按年齡) 6569 歲80%*(66%, 88%) 75歲60%*(45%,

38、71%) 2.0%(17/832)10.0%(85/852)4.8%(52/1083)12.0%(129/1078)7074 歲76%*(62%, 84%) 2.5%(23/907)10.4%(96/923)010515ZOL 5 mg 安慰劑% 新發(fā)椎體骨折患者百分率*P .0001, 與安慰劑比較相對風險降低Cauley J, et al. Osteoporos Int. 2019;18(suppl 1):S26. Abstract OC53.HORIZON-PFT40唑來膦酸用于老年患者的數(shù)據(jù)唑來膦酸降低3年中的髖部骨折風險(按年齡) 70 歲70%*(30%, 87%) 75歲20%(

39、-28%, 50%) 0.7%(7/1140)2.1%(24/1174)2.4%(32/1497)3.0%(39/1452)7074 歲47%(-3%, 73%) 1.1%(13/1238)2.3%(25/1235)0213ZOL 5 mg 安慰劑*P .0029,與安慰劑比較相對風險降低(95%置信區(qū)間) 柱子上方的數(shù)值為基于Kaplan-Meier估計的3年累計事件率。Cauley J, et al. Osteoporos Int. 2019;18(suppl 1):S26. Abstract OC53.% 新發(fā)髖部骨折患者百分率HORIZON-PFT41唑來膦酸用于老年患者的數(shù)據(jù)唑來膦酸

40、降低3年中的臨床骨折風險(按年齡) *P = .0012; P = .0077; P .001,與安慰劑比較相對風險降低(95%置信區(qū)間) 柱子上方的數(shù)值為基于Kaplan-Meier估計的3年累計事件率。 Cauley J, et al. Osteoporos Int. 2019;18(suppl 1):S26. Abstract OC53.70 歲27%*(17%, 53%) 75歲44%(18%, 47%) 7.1%(78/1140)11.2%(126/1174)14.5%(189/1452)7074 歲29%(9%, 45%) 8.3%(100/1238)12.6%(141/1235)

41、% 新發(fā)臨床骨折患者百分率0105159.6%(130/1497)ZOL 5 mg 安慰劑HORIZON-PFT42唑來膦酸顯著降低75歲以上老年患者骨折風險對兩項臨床研究中共9375名女性患者進行回顧性分析，分析75歲以及75歲患者臨床療效以及安全性數(shù)據(jù)75歲以上人群新發(fā)骨折風險（%）臨床骨折椎體骨折非椎體骨折髖部骨折28%*35%*61%*66%*15%27%*26%18%*P0.05Steven Boonen，Journal of the American Geriatrics Society 2019, Volume 58, Issue 2, Pages: 292-29943唑來膦酸顯

42、著提升75歲以上老年患者髖部骨密度骨密度測定部位與安慰劑組比較差異*P值股骨頸1年2.30.0013年5.00.001全髖1年3.00.0013年6.30.001*為唑來膦酸和安慰劑相對于基線變化率的差值Steven Boonen，Journal of the American Geriatrics Society 2019, Volume 58, Issue 2, Pages: 292-299唑來膦酸可以顯著改善患者髖部骨密度，但髖部骨折風險降低不顯著，可能老年患者髖部骨折主要由于非骨骼原因存在，如跌倒風險等44唑來膦酸顯著降低75歲以上老年患者骨吸收指標 CTXSteven Boonen，

43、Journal of the American Geriatrics Society 2019, Volume 58, Issue 2, Pages: 292-299與各年齡亞組比較，唑來膦酸均顯著降低骨轉換指標（P0.001）75歲以及75歲患者CTX基線水平無顯著差異45唑來膦酸顯著降低75歲以上老年患者骨形成指標 骨特異性堿性磷酸酶Steven Boonen，Journal of the American Geriatrics Society 2019, Volume 58, Issue 2, Pages: 292-299與各年齡亞組比較，唑來膦酸均顯著降低骨轉換指標（P0.001）75

44、歲以及75歲患者BALP基線水平無顯著差異46唑來膦酸顯著降低75歲以上老年患者骨形成指標 P1NPSteven Boonen，Journal of the American Geriatrics Society 2019, Volume 58, Issue 2, Pages: 292-299與各年齡亞組比較，唑來膦酸均顯著降低骨轉換指標（P0.001）75歲以及75歲患者P1NP基線水平無顯著差異47唑來膦酸兩項核心研究結果表明唑來膦酸用于75歲以上的老年患者與其他口服雙膦酸藥物一樣，可以降低椎體以及非椎體骨折風險顯著改善患者髖部骨密度顯著降低主要骨轉換指標（ 2-4196 (18.4)17

45、7 (16.7) 4-6233 (21.9)272 (25.6) 6-8161 (15.1)170 (16.0) 8-10144 (13.5)124 (11.7) 10-12148 (13.9)130 (12.2) 12126 (11.8)142 (13.4)HORIZON-RFT56骨折不愈合發(fā)生率與給藥時間的關系Zoledronic acid (N=1054)Placebo (N=1057)術后給藥時間不愈合患者數(shù)/總患者數(shù)n/N (%)不愈合患者數(shù)/總患者數(shù)n/N (%) 2 weeks1/56 (1.8)4/46 (8.7)2-4 weeks6/191 (3.1)7/176 (4.0)

46、4-6 weeks12/231 (5.2)8/271 (3.0) 6 weeks18/575 (3.1)12/564 (2.1)HORIZON-RFT57HORIZON-PFTHORIZON-PFT股骨干骨折發(fā)生率HORIZON-PFT研究中發(fā)生的所有股骨干骨折被獨立專家組通過x線以及外科檢查報告進行評估以明確其發(fā)生率結果研究中5名患者（6處骨折）符合股骨干骨折的定義，3名為唑來膦酸組患者，2名為安慰劑組 (HR=1.5, 95%CI: 0.25, 9.0) 1Black DM, Delmas PD, Eastell R et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2019;356:18091822.Black D, et al. Abstract MO0344: Does Zoledronic Acid Increase Risk of Atypical Subtrochanteric Femoral Shaft Fractures? Results from the HORIZON-PFT. 2009 ASBMR, Denver, CO.唑來膦酸安慰劑股骨干骨折發(fā)