第十四章調(diào)血脂藥

1、第十四章調(diào)血脂藥第十四章 調(diào)血脂藥學(xué)習(xí)目標(biāo)1、掌握他汀類藥物藥理作用、作用特點(diǎn)、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)2、理解貝特類藥物的作用及機(jī)制、臨床應(yīng)用及藥物相互作用3、了解膽汁酸結(jié)合樹脂、煙酸類藥物的作用、機(jī)制、調(diào)脂特點(diǎn)；其他抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物的作用及應(yīng)用一、概述 動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis,AS)是心腦血管病的主要病理基礎(chǔ)。AS主要發(fā)生在大及中動(dòng)脈，特別是冠狀A(yù)、腦A和主A。此時(shí)，動(dòng)脈壁硬化，內(nèi)膜增厚，脂質(zhì)沉著、纖維組織增生、可形成脂肪條紋及斑塊、使管腔狹窄、阻塞甚至形成栓塞。 動(dòng)脈彈性減弱易于破裂而造成出血,可能發(fā)展為急性心腦血管事件。防治動(dòng)脈粥樣硬化則是防治心腦血管疾病的重要措施，

2、糾正病人脂代謝異常具有重要意義。 AS危險(xiǎn)因素傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素血脂代謝障礙高血壓糖尿病肥胖非傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素高同型半胱氨酸血癥雌激素減少慢性感染內(nèi)分泌平衡失調(diào)（二）血脂和脂蛋白成分及生理功能 1.膽固醇（Ch）：占大約體重的2%，主要在肝臟和腸粘膜合成，有近30步酶促反應(yīng)，其中HMG-CoA還原酶為合成的限速酶。 膽固醇的生理功能：轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼幔D(zhuǎn)變?yōu)?-脫氫膽固醇，繼而可轉(zhuǎn)變?yōu)榫S生素D3；轉(zhuǎn)變?yōu)轭惞檀技に?，?gòu)成細(xì)胞膜并維持其生理功能。（二）血脂和脂蛋白成分及生理功能 2.甘油三酯（TG)：內(nèi)源性TG可由肝臟和腸粘膜合成，其主要生理作用是在線粒體里被氧化分解，供給機(jī)體能量。TG還是機(jī)體儲(chǔ)存能量的方式

3、，有助于脂溶性維生素A、D、E、K的吸收利用，TG還可以保持機(jī)體體溫，對重要器官起支持和固定作用。（二）血脂和脂蛋白成分及生理功能 3.磷脂（PHL）：為人體所有細(xì)胞膜和血液的重要組成物質(zhì)，對保證生物膜良好的流動(dòng)性和特殊通透性，維持神經(jīng)組織正常興奮性，乳化脂肪,促進(jìn)脂肪吸收發(fā)揮重要作用。還是血漿脂蛋白的重要成分，對膽固醇和甘油三酯在血液中運(yùn)輸是必不可少的物質(zhì)。 4.脂肪酸(FA)：可由體內(nèi)合成和從食物中供給。按其是否含有雙鍵結(jié)構(gòu)分為飽和脂肪酸和不飽和脂肪酸，因雙鍵數(shù)目的不同還可分為單不飽和和多不飽和脂肪酸（多烯脂肪酸）。甘油三酯（triglyceride ,TG）膽固醇（cholesterol

4、 ,Ch）磷脂（phosphatide,PHL）游離脂肪酸(free fatty acid,FAA)特點(diǎn)：不溶于水 (二)血脂和脂蛋白成份及其生理功能載脂蛋白（apolipoprotein,Apo)+（溶于血漿，并能運(yùn)輸和代謝）膽固醇酯（ CE）游離膽固醇（FC）TCCMVLDLLDLHDL按脂蛋白密度高低 脂蛋白 血漿主要脂蛋白特征 類型 電泳 比重 主要載脂蛋白 CM 原點(diǎn) 1.006 B-48, E, A-I VLDL 前- 1.006 B-100, E, C IDL 1.0061.02 B-100, C LDL 1.021.063 B-100 HDL 10631.21 A-,A- C,

5、 E脂蛋白的運(yùn)輸功能及其異同點(diǎn) 分類 生成部位 運(yùn)輸功能CM 腸壁 脂質(zhì)/腸內(nèi)外周組織、肝臟組織 VLDL 肝臟 內(nèi)源性脂質(zhì)/肝臟 肝外組織LDL 肝臟 內(nèi)源性脂質(zhì)/肝臟 肝外組織 HDL 肝臟、腸壁 膽固醇/外周組織 肝臟組織 （膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)）（三）脂蛋白代謝脂蛋白的正常代謝脂蛋白的代謝異常與心腦血管疾病 高脂蛋白血癥 AS 心血管疾病 (冠心病) （2）脂蛋白代謝異常和心血管疾病 高脂血癥血漿膽固醇水平增高，是冠心病發(fā)病的重要原因:正常人血總膽固醇 200mg/dl(5.2mmol/L)臨界高膽固醇血癥 200219mg/dl(5.25.69mmol/L)高膽固醇水平 220mg/dlmm

6、ol/L ) 低HDL水平: HDLC若35mg/dl(0.91mmol/L ) HDLC應(yīng)40) （2）脂蛋白代謝異常和心血管疾病正常人血LDL-C 120mg/dl(3.12mmol/L)臨界LDL-C 121139mg/dl(3.153.61mmol/L)增高LDL-C 140mg/dlmmol/L )正常人血TG 150mg/dl (1.70mmol /L ）血TG增高 150mg/dlmmol/L )分型血脂蛋白變化血脂變化TGTCCM aLDL bVLDL及LDL IDL VLDL CM及VLDL 高脂蛋白血癥的分型二、調(diào)血脂藥物的分類調(diào)血脂藥抗氧化劑多烯脂肪酸類血管內(nèi)皮保護(hù)藥主要

7、降低總膽固醇和LDL的藥物主要降低TG和VLDL的藥物其他調(diào)血脂藥物 他汀類 : 洛伐他汀(Lovastatin) 辛伐他汀(simvastatin) 普伐他汀(pravastatin) 氟伐他汀(fluvastatin) 阿伐他汀(atorvastatin) 第1節(jié) 主要降低TC和LDL的藥物 1.HMG-CoA還原酶抑制劑 他汀類的體內(nèi)過程 口服吸收迅速，除氟伐他汀生物利用度稍高外，多數(shù)藥物首關(guān)消除作用明顯。洛伐他汀和辛伐他汀均為前體藥物，需在肝臟內(nèi)將內(nèi)酯打開才轉(zhuǎn)化成活性物質(zhì)。除普伐他汀外，大多數(shù)他汀類與血漿蛋白結(jié)合率較高。藥物大多經(jīng)肝臟肝藥酶代謝轉(zhuǎn)化，主要經(jīng)膽汁從糞便排泄，少量經(jīng)腎臟排泄

8、。 【治療AS的機(jī)制】 他汀類調(diào)節(jié)血脂和非調(diào)脂機(jī)制 LDL、Ch 促進(jìn)LDL受體的轉(zhuǎn)錄 肝cell表面LDL- R LDL向肝內(nèi)轉(zhuǎn)移他汀類 競爭性（）HMG-CoA還原酶Ch合成VLDL代謝加速 VLDL 肝內(nèi)ApoB-100合成()VLDL合成 TG IDL LDL抑制血小板聚集和提高纖溶活性防止血栓形成穩(wěn)定或縮小AS斑塊減輕AS過程的炎性反應(yīng)減輕或逆轉(zhuǎn)增厚的血管壁改善血管內(nèi)皮ApoB-100代謝加速HDL【臨床應(yīng)用】a、b高Ch血癥、型糖尿病及腎病綜合癥所致高Ch血癥型高脂蛋白血癥有劑量依賴性【降脂作用特點(diǎn)】LDL-RLDLTC 強(qiáng)LDL VLDL TG TC LDLIDL TG TCHD

9、L （VLDL代謝） TC弱 【不良反應(yīng)】 副作用很少，偶見胃腸道反應(yīng)。 大劑量可出現(xiàn)皮膚潮紅、頭痛。 偶有無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶，約1%致肌酸磷酸激酶 （CPK）, 停藥 23個(gè)月可恢復(fù)。 1%發(fā)生橫紋肌溶解癥 以辛伐他汀、西立伐他?。ò菟雇ぃ┒嘁?。 表現(xiàn)為肌痛、肌酸激酶(CPK,CPK升高是RL的標(biāo)志) 嚴(yán)重者可因橫紋肌溶解而致急性腎衰，甚至死亡。注意 定期血清和尿中肌紅蛋白，有助于RL的早期診斷 肌痛應(yīng)查CPK 與貝特類、煙酸、環(huán)孢素、紅霉素等慎合用。 2001年8月8日，德國拜爾公司宣布停止銷售拜斯亭（西立伐他汀鈉），原因是美國有31例，其他國家有21例因服用該藥導(dǎo)致橫紋肌溶解癥而死亡。 橫紋

10、肌溶解癥(rhahdomyolysis，RL)是指橫紋肌細(xì)胞受損后使細(xì)胞膜的完整性發(fā)生改變，細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)，如蛋白、離子、酶等釋放入血，最后從尿中排出。其臨床特征是肌痛、肌緊張、肌肉注水感，尿色異常(黑紅或可樂色)，血清肌酸激酶(CK)顯著增高，超過正常10倍以上，血、尿肌紅蛋白陽性，甚至導(dǎo)致急性腎功能衰竭。拜斯亭事件 對他汀類藥物的評(píng)價(jià) 許多大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)，他汀類藥物能顯著降低TC、LDL-C、TG水平，升高HDL-C，能顯著降低冠心病病人的心臟病事件發(fā)生率和總死亡率，在冠心病一級(jí)、二級(jí)預(yù)防中發(fā)揮重要作用。大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明這類藥物的安全性、有效性，目前辛伐他汀和阿托伐他汀的處方量最大，

11、相關(guān)的臨床試驗(yàn)依據(jù)也最多?？紒硐┌?膽汁酸膽汁酸重吸收肝內(nèi)Ch轉(zhuǎn)化 肝內(nèi)Ch LDL-R活性LDL-Ch經(jīng)受體 進(jìn)入肝細(xì)胞 血漿 TC和 LDL Ch2. 膽汁酸結(jié)合樹脂考來烯胺(cholestyramine，消膽胺） 考來替泊（ colestipol，降膽寧）【治療AS的機(jī)制】（見圖）Ac-CoAHMG-CoAMVAHMG-CoA還原酶膽固醇7羥化酶膽汁酸門靜脈經(jīng)膽道膽汁酸樹脂類螯合劑活性分解膽汁酸結(jié)合樹脂作用示意圖【作用特點(diǎn)】LDL-R LDL(25%) TC(20%) 對VLDL 和TG影響小對HDL無影響，還能有所提高?！九R床應(yīng)用】 （1）主要治療a型高脂蛋白血癥，與他汀類藥物合用，作

12、用顯著增強(qiáng)。（2）考來烯胺與普羅布考合用：協(xié)同降低TC和LDL-C，還可互相減輕不良反應(yīng)。（3）b型高脂蛋白血癥者，應(yīng)與貝特類藥物聯(lián)合應(yīng)用。【不良反應(yīng)】胃腸道反應(yīng) 應(yīng)用劑量較大，有特殊的臭味和一定的刺激性，少數(shù)患者可出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)如惡心、腹脹、消化不良、便秘等（一般2w內(nèi)可消失）。大劑量可致脂肪?。ㄓ绊懼疚账拢瑴p少脂溶性維生素、鐵、鎂、鋅及葉酸的吸收。藥物相互作用：易影響多種藥物尤其是弱酸性藥物吸收。第2節(jié) 主要降低三酰甘油和極低密度脂蛋白的藥物 【藥物品種】 氯貝丁酯（clofibrate，安妥明）易出現(xiàn)肝膽系統(tǒng)并發(fā)癥，且不降低冠心病死亡率，少用。 新型的貝特類： 非諾貝特（feno

13、fibrate，立平脂） 苯扎貝特（bezafibrate，必降脂，必苯扎貝特脂） 吉非貝齊（gemfibrozil，諾衡、吉非羅齊） 環(huán)丙貝特（ciprofibrate，環(huán)丙降脂酸）1. 貝特類（苯氧芳酸類）（1）抑制Ac-CoA羧化酶FAA從脂肪組織進(jìn)入肝合成 TG、VLDL（2）增強(qiáng)LPL活性加速CM、VLDL的分解，增加HDL的合成，促進(jìn)Ch逆轉(zhuǎn)運(yùn)和糞便Ch的排泄。（3）促進(jìn)LDL顆粒的清除【機(jī)制】調(diào)脂機(jī)制和非調(diào)脂機(jī)制（一）調(diào)脂機(jī)制（二）非調(diào)脂機(jī)制降低某些凝血因子的活性 減少纖溶酶原激活物抑制 劑的產(chǎn)生。降低血小板的反應(yīng)性和聚 集性 【作用特點(diǎn)】VLDL分解合成 VLDL TG 、 T

14、CVLDLIDL LDLLDL-R表達(dá) LDL TCHDL TC血栓溶解治療AS【臨床應(yīng)用】 b、型和混合型高脂蛋白血癥， 尤其是VLDLTG，同時(shí)HDL的脂蛋白異常。 苯扎貝特：能改善糖代謝，可用于糖尿病伴高TG者。吉非貝齊：主要用于型高脂蛋白血癥非諾貝特：為血清高TG血癥的首選藥，可降低血尿酸水平，可用于伴有高尿酸血癥的患者。 環(huán)丙貝特：b、IV型和混合型高脂蛋白血癥 【不良反應(yīng)】 胃腸道反應(yīng)（5%）：最常見，但患者可以耐受。 乏力、頭痛、失眠、皮疹、視物模糊等。 偶有肌痛、尿素氮、轉(zhuǎn)氨酶，停藥可恢復(fù)。 氯貝丁酯不良反應(yīng)多且嚴(yán)重，如膽襄炎、膽石癥、 心律失常、增加胃腸腫瘤的發(fā)生率。注意：肝

15、腎功能障礙、妊娠、哺乳婦女、兒童禁用。 避免與他汀類合用（增加橫紋溶解癥的發(fā)生率）避免與口服抗凝藥合用（增強(qiáng)抗凝活性出血傾向） 【機(jī)制】減少游離脂肪酸向肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，降低VLDL的產(chǎn)生和 分泌，進(jìn)而降低血漿內(nèi)IDL、LDL水平。激活LPL,增加VLDL的清除率，引起TG引起HDL分解減少HDL抑制TXA2和增加PGI2的生成,抑制血小板的聚集 并擴(kuò)張血管。2、煙酸（ nicotinic acid，VitB3）食物脂肪小腸脂肪CM合成脂肪 脂肪細(xì)胞合成、儲(chǔ)存、動(dòng)員脂肪心、肌、腎VLDLCM煙酸（）脂肪酶FAAIDLLDL 肝糖脂肪VLDL產(chǎn)生和分泌 煙酸作用機(jī)制VLDLTG、Ch IDL TG、Ch

16、 LDL Ch慢而弱【臨床應(yīng)用】 廣譜調(diào)血脂藥，對、型高脂血癥均有效。與他汀類、貝特類或膽汁酸結(jié)合樹脂合用作用更好。 HDL Ch【降脂特點(diǎn)】 【不良反應(yīng)】治療量有明顯副作用 血管擴(kuò)張 (PGI2)胃腸反應(yīng)甚至胃潰瘍。肝功能障礙、血尿酸升高、葡萄糖耐受，不宜在糖尿病患者中使用煙酸。皮膚潮紅和瘙癢 低血壓（與降壓藥合用癥狀加重） 煙酸+阿司匹林緩解煙酸所致血管擴(kuò)張延長煙酸t(yī) 防止煙酸所致高尿酸血癥 阿昔莫司（acipimox，氧甲吡嗪) 為煙酸衍生物，能強(qiáng)而持久地抑制脂肪組織的分解，減少游離脂肪酸自脂肪組織釋放，抑制VLDL及LDL的合成，明顯降低TG在血漿中的濃度?？筛纳铺悄虿〔∪丝崭寡呛吞?/p>

17、耐量，且不引起血尿酸水平的升高。適用于型高脂蛋白血癥，及伴有2型糖尿病的高脂血癥病人。不良反應(yīng)較少較輕。 第3節(jié) 其他調(diào)血脂藥 (一)抗氧化劑血管平滑肌C增殖遷移 促進(jìn)內(nèi)皮cell釋放PL衍化生長因子（PDGF）OFR 損傷血管內(nèi)皮 氧化LDL產(chǎn)生ox-LDL AS 促進(jìn)MC向 內(nèi)皮粘附移向內(nèi)皮下（形成 M）泡沫細(xì)胞 PL聚集和血栓形成LP（a） VLDL HDL氧化 普羅布考（probucol,丙丁酚） 【治療AS的機(jī)制】 1抗氧化： 抑制脂蛋白的氧化修飾，阻止OX-LDL形成。 2調(diào)血脂： TC10%20%，LDL-C 10% 15% HDL及apoAI，不影響TG、VLDL 3. 抗AS

18、病變: 阻止AS發(fā)展和促消退,縮小或消 除黃色瘤。 【臨床應(yīng)用】可用于各型高Ch血癥，但主要用于型特別是a型高脂蛋白血癥的治療。繼發(fā)于腎病綜合征或糖尿病的型高脂蛋白血癥。因HDL下降，只作為第二線或第三線治療藥在雜合子高Ch血癥中，普羅布考是唯一降Ch和使 黃色瘤消退的降血脂藥?！静涣挤磻?yīng) 】少而輕胃腸反應(yīng)偶有肝功能異常、高尿酸血癥、高血糖、PL減少、 肌痛、感覺異?？赡軐?dǎo)致QT間期延長，近期有心肌損害者禁用。注意事項(xiàng):因可降低HDL，長期治療過程中應(yīng)密切觀察HDL的 變化。經(jīng)治療3個(gè)月后仍無Ch降低者，應(yīng)停藥。為了避免心臟毒性，治療前后應(yīng)仔細(xì)檢查ECG，若 有QT間期延長應(yīng)慎用。 （二）多烯脂肪酸類主要包括二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸（DHA），主要含于海洋生物藻類、魚及貝殼類中。 常用制劑有含n-3型PUFAs的濃縮魚油多烯康膠丸、脈樂康、魚油烯康等。適用于高TG血癥，對心肌梗死的患者的預(yù)后有改善作用。亦可用于糖尿病并發(fā)高脂蛋白血癥等。 （三）