醫(yī)學(xué)資料6.2抗心律失常和抗心絞痛藥

1、第四章：心血管系統(tǒng)藥物 第四章：心血管系統(tǒng)藥物(第二節(jié)：抗心絞痛藥)概述第一節(jié)： 受體阻滯劑第二節(jié)：鈣通道阻滯劑第三節(jié)：NO供體藥物第四節(jié)：抗心率失常藥物 鈉通道阻滯劑 鉀通道阻滯劑習(xí)題A 鹽酸地爾硫卓 B 硝苯吡啶C 鹽酸普萘洛爾 D 硝酸異山梨醇酯E 鹽酸哌唑嗪91.具有二氫吡啶結(jié)構(gòu)的鈣通道拮抗劑 92.具有硫氮雜卓結(jié)構(gòu)的治心絞痛藥93.具有氨基醇結(jié)構(gòu)的受體阻滯劑 94.具有酯類結(jié)構(gòu)的抗心絞痛藥95.具有苯并嘧啶結(jié)構(gòu)的降壓藥 鉀離子通道廣泛存在，種類繁多，最為復(fù)雜的一大類離子通道。因細(xì)胞內(nèi)外鉀離子流比鈉離子流大，更能支配靜止時(shí)的膜電位，所以鉀通道對(duì)膜電位變化的影響也很大,同時(shí)鉀離子的流向也

2、能間接影響鈉、鈣離子的作用，故對(duì)心血管的生理過(guò)程有重要調(diào)節(jié)作用。鉀通道阻滯劑延長(zhǎng)心肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程，從而延長(zhǎng)有效不應(yīng)期。但不影響傳導(dǎo)及最大除極速率，并能夠使傳導(dǎo)循環(huán)中的折返興奮到心肌組織時(shí)，組織仍處于不應(yīng)期從而使心律失常消失，恢復(fù)竇性心律常見(jiàn)的鉀通道阻滯劑胺碘酮N-乙酰普魯卡因胺司美利特索他洛爾鹽酸胺碘酮 Amiodarone Hydrochloride（2-丁基-3-苯并呋喃基）4-2-（二乙氨基）乙氧基-3，5-二碘苯基甲酮 鹽酸鹽化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，臨床主要用于抗心率失常，作用特點(diǎn)：吸收慢，半衰期長(zhǎng)，易產(chǎn)生蓄積中毒鈉通道阻滯劑作用機(jī)制分類奎尼丁結(jié)構(gòu)命名衍生物奎尼丁衍生物非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體結(jié)構(gòu)命名9

3、S-6-甲氧基-脫氧辛可寧-9-醇（9S-6-Methoxycinchonan-9-ol）鈉通道阻滯劑分類根據(jù)通道阻滯的選擇性和特性不同，鈉通道阻滯劑藥物分為：Ia類 膜穩(wěn)定劑，抑制鈉離子內(nèi)流 奎尼丁 普魯卡因胺Ib類 縮短復(fù)極化，提高顫動(dòng)閾值 美西律 利多卡因Ic類 減慢傳導(dǎo) 氟卡尼 普羅帕酮Ic類鈉通道阻滯劑特點(diǎn)是具有強(qiáng)的鈉通道抑制能力，對(duì)心肌自律性及傳導(dǎo)性有強(qiáng)的抑制作用，明顯延長(zhǎng)有效不應(yīng)期，在消除沖動(dòng)形成及傳導(dǎo)異常上均有作用，消失室性早博的效率很強(qiáng)。氟卡尼Ib類鈉通道阻滯劑美西律利多卡因妥卡尼美西律 利多卡因 妥卡胺鈉通道阻滯劑，可以治療各種室性心律失常，也是局部麻醉藥。治療作用的二重性

4、因作用機(jī)制相似、作用部位不同而形成。普魯卡因胺普魯卡因胺普魯卡因鈉通道阻滯劑的作用機(jī)制主要是抑制Na+內(nèi)流抑制心臟細(xì)胞動(dòng)作電位振幅及超射幅度使其傳導(dǎo)速度減慢，延長(zhǎng)有效不應(yīng)期鈣通道阻滯劑概述二氫吡啶類代表：硝苯地平苯并硫氮卓類代表：地爾硫卓苯烷胺類代表：維拉帕米本節(jié)內(nèi)容回顧主要學(xué)習(xí)內(nèi)容重點(diǎn)藥物 -硝苯地平 -維拉帕米 -地爾硫卓離子通道藥物 阻滯劑和開(kāi)放劑鈣通道阻滯劑分類維拉帕米 Verapamil Hydrochloride化學(xué)名：a-3-2-(3,4-二甲氧苯基）乙基甲氨基丙基-3,4-二甲氧基- a-異丙基苯乙腈鹽酸鹽（戊脈安、異搏定）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：1：一個(gè)堿性的中心N原子通過(guò)連接二個(gè)烷基而構(gòu)

5、成的。2：手性，dL，藥用消旋體。理化性質(zhì)：白色無(wú)臭結(jié)晶粉末，(鹽酸鹽)易溶于水，甲醇等，化學(xué)穩(wěn)定性良好，光酸堿穩(wěn)定NO供體藥物 P132NO簡(jiǎn)介NO donor drugs 作用機(jī)理代表藥物：硝酸甘油本節(jié)內(nèi)容回顧主要學(xué)習(xí)內(nèi)容重點(diǎn)藥物 硝酸甘油NO供體藥物的作用機(jī)制同類藥物Na2 Fe（NO）（CN）5（硝普鈉）Molsidomine鑒別反應(yīng)Nitroglycerin加入KOH試液加熱生成甘油，加入硫酸氫鉀加熱生成惡臭的丙烯醛氣體硝基酯的堿水解反應(yīng)親核取代SN2b-氫消除反應(yīng)a-氫消除反應(yīng)習(xí) 題下列敘述中哪項(xiàng)與下列結(jié)構(gòu)的藥物不符( D ) A、干燥狀態(tài)下較穩(wěn)定，但遇強(qiáng)熱會(huì)發(fā)生爆炸 B、本品加水

6、和硫酸，再緩慢加入硫酸亞鐵試液，接界面顯棕色 C、為血管擴(kuò)張劑，效果比硝酸甘油更明顯作用 D、加入KOH試液加熱，再加硫酸氫鉀加熱生成有惡臭的丙烯醛 E、經(jīng)口腔粘膜吸收迅速，5分鐘見(jiàn)效，可持續(xù)2小時(shí)6心絞痛患者長(zhǎng)期使用硝酸酯類藥物治療，機(jī)體產(chǎn)生耐藥性，若繼續(xù)應(yīng)用( A DE ) A、硝酸酯類藥物將不產(chǎn)生擴(kuò)張血管作用 B、硝酸酯類藥物仍能產(chǎn)生擴(kuò)張血管作用 C、亞硝酸類藥物仍然無(wú)效 D、亞硝酸類藥物仍然有效 E、用硝酸酯類藥物同時(shí)給于硫醇類化合物，就不易產(chǎn)生耐藥性 硝酸甘油（Nitroglycerin)理化性質(zhì)： 淺黃色油狀液體，中性和弱酸性條件下相對(duì)穩(wěn)定，堿性條件下迅速水解，其產(chǎn)物分別為醇、烯類

7、化合物和醛鑒別反應(yīng)化學(xué)名： 1，2，3-丙三醇三硝酸酯臨床應(yīng)用：主要用于治療心絞痛,藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)是吸收快，起效快缺點(diǎn)：連續(xù)使用易產(chǎn)生耐藥性同類藥物習(xí) 題NO概述Furchgott和Zawadzki于1980年證明乙酰膽堿引起離體動(dòng)脈舒張需要內(nèi)皮細(xì)胞的存在，而這一舒張反應(yīng)是由一種不穩(wěn)定的物質(zhì)稱之為內(nèi)皮來(lái)源的舒張因子(EDRF)所介導(dǎo)。隨后的研究表明EDRFD的本質(zhì)即為一氧化氮。如今 NO已被證明是很重要的生物學(xué)活性物質(zhì),它不僅傳導(dǎo)重要的信息,引起廣泛的效應(yīng)，1992年NO被美國(guó)著名的Science雜志選為“明星”分子。糖尿病、高血壓、癌癥、毒癮、中風(fēng)、腸炎、學(xué)習(xí)障礙、休克、曬傷、厭食 VI

8、AGRANO簡(jiǎn)介內(nèi)源性NO的生物合成是由左旋精氨酸(L-Arg)在一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)作用下與O2結(jié)合，生成左旋瓜氨酸(L-Cit)并釋放出一氧化氮。NOS根據(jù)存在的細(xì)胞類型來(lái)分共三種 ：型為神經(jīng)元型（nNOS），為鈣依賴性酶，主要分布在腦組織 型為誘導(dǎo)型（iNOS）, 為非鈣依賴性酶，正常生理狀態(tài)下分布較少，在內(nèi)毒素或細(xì)胞因子的誘導(dǎo)下，主要在單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞等細(xì)胞中表達(dá)。 型為內(nèi)皮型NOS（eNOS），為鈣依賴性酶，主要分布在動(dòng)、靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中。 NO簡(jiǎn)介 NO作為一個(gè)低分子量和具有疏水性質(zhì)的生物活性分子，容易自由地穿過(guò)細(xì)胞膜作用于細(xì)

9、胞內(nèi)的靶分子，故能在體內(nèi)調(diào)控多種細(xì)胞功能而產(chǎn)生廣泛的生物效應(yīng)。 在循環(huán)系統(tǒng)中，NO作為血管張力的主要調(diào)節(jié)因子，能促進(jìn)血管平滑肌松弛，降低血管通透性，抑制血小板聚集和血管壁細(xì)胞的增殖，在維持血壓及調(diào)節(jié)血流動(dòng)力學(xué)方面起著重要作用。 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，NO也可作為一種信息傳遞物質(zhì)起作用，參與動(dòng)物的學(xué)習(xí)、記憶過(guò)程，參與神經(jīng)遞質(zhì)釋放的調(diào)節(jié)等 NO在免疫功能調(diào)節(jié)中起著十分廣泛而又復(fù)雜的作用 受體阻滯劑概述受體阻滯劑分類受體阻滯劑的發(fā)展代表藥物：普萘洛爾受體阻滯劑的構(gòu)效關(guān)系同類藥物 前藥原理在受體阻滯劑中的應(yīng)用Bopindolol腎上腺酮類型受體阻滯劑的構(gòu)效關(guān)系受體阻滯劑的發(fā)展b腎上腺素受體阻滯劑（又稱b-

10、受體拮抗劑）的發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用是本世紀(jì)藥學(xué)進(jìn)展的里程碑之一。廣泛應(yīng)用于對(duì)心絞痛、心肌梗死、高血壓、心律失常等，以及對(duì)偏頭痛、青光眼的治療。Propranolol 的開(kāi)發(fā)異丙腎上腺素是一個(gè)較強(qiáng)的-受體興奮劑，1950年美國(guó)Lilly公司，3，4-二氯腎上腺素，是-受體阻滯劑（僅具有部分激動(dòng)作用）。丙奈洛爾（Pronethalol），無(wú)擬交感活性，選擇性提高，但是在動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)有致癌傾向。Propranolol 的開(kāi)發(fā)在芳基乙醇胺結(jié)構(gòu)中插入一個(gè)氧亞甲基（OCH2),得到無(wú)擬交感活性無(wú)致癌傾向的普萘洛爾，該藥后來(lái)成為研究-受體阻滯劑的模式藥物。美托洛爾酒石酸鹽 P109結(jié)構(gòu)命名美托洛爾（Metopro

11、lol Tartrate）1異丙氨基3【對(duì)（2甲氧基乙基）苯氧基】2丙醇（L-(+)-酒石酸鹽（2：1）普萘洛爾1-異丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇鹽酸鹽1-Isopropylamino-3-（1-naphthyloxy）-2-propanol hydrochloride又名：心得安非選擇性b受體阻滯劑臨床應(yīng)用：心絞痛、抗心率失常、高血壓。結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 理化性質(zhì)取代芳環(huán) 對(duì)光、酸不穩(wěn)定（硅鎢酸鑒別）氧代丙醇（仲醇） 溶于水、乙醇手性中心 S構(gòu)型R構(gòu)型，藥用外消旋體仲胺 顯堿性習(xí) 題習(xí) 題下列敘述中哪項(xiàng)與普萘洛爾不符（B）A、為非選擇性b受體阻滯劑B、對(duì)熱及光穩(wěn)定C、分子中含有手性碳原子，S構(gòu)

12、型活性強(qiáng)于R構(gòu)型異構(gòu)體D、與硅鎢酸試液反應(yīng)，生成淡紅色沉淀E、主要代謝物為萘酚，以結(jié)合方式排泄概述存在b1和b2兩種受體亞型前者存在于心臟，后者分布于血管和支氣管平滑肌。同一器官可同時(shí)存在b1和b2亞型，心房以b1為主，但同時(shí)含有1/4的b2受體。在人的肺組織中，b1與b2受體之比為3：7。b-受體阻滯劑分類以兩種受體亞型親和力的差異分類1）非選擇性b-受體阻滯劑 同一劑量對(duì)b1和b2-受體產(chǎn)生相似幅度的拮抗作用；2）選擇性b1受體阻滯劑3）非典型的b受體阻滯劑地爾硫卓1：結(jié)構(gòu)與化學(xué)名(地爾硫卓)2：結(jié)構(gòu)特點(diǎn)(地爾硫卓)3：光學(xué)活性體(地爾硫卓)4：代謝(地爾硫卓)5：臨床用途(地爾硫卓)6:

13、 Diltiazem的構(gòu)效關(guān)系7：習(xí)題習(xí) 題下列敘述中哪項(xiàng)與地爾硫卓不符（C）A、分子中含有硫氮雜卓環(huán)B、分子中含有甲氧苯基C、分子中含有二乙氨基乙基D、分子中含有手性碳原子，使用其右旋體E、為鈣拮抗劑，用于心絞痛并有降壓作用7: Diltiazem的構(gòu)效關(guān)系6：臨床用途(地爾硫卓)作用：高選擇性的鈣通道阻滯劑，具有擴(kuò)血管作用，特別是對(duì)大的冠狀動(dòng)脈和側(cè)支循環(huán)均有較強(qiáng)擴(kuò)張作用，臨床用途：臨床常用于治療包括變異型心絞痛在內(nèi)的各種缺血性心臟病，也有減緩心率作用。長(zhǎng)期服用，對(duì)預(yù)防心血管意外的發(fā)生有效，無(wú)耐藥性或明顯副作用發(fā)生。5：代謝(地爾硫卓) Diltiazem口服吸收迅速完全，有較高的首過(guò)效應(yīng)，

14、導(dǎo)致生物利用度下降，大約為2560%左右，體內(nèi)有效期為68hr。Diltiazem可經(jīng)肝腸循環(huán)，4：合成(地爾硫卓)以2-氨基硫酚與4-甲氧苯基縮水甘油酸酯反應(yīng)而得3：光學(xué)活性體(地爾硫卓)活性大小順序?yàn)?順式d-順式dl-順式l-反式dl-體冠脈擴(kuò)張作用對(duì)d-cis異構(gòu)體具立體選擇性，臨床僅用其d-cis異構(gòu)體。2：結(jié)構(gòu)特點(diǎn)(地爾硫卓)Diltiazem為苯并硫氮卓類衍生物，分子結(jié)構(gòu)中有兩個(gè)手性碳原子，具有四個(gè)立體異構(gòu)體，反式d-和l-異構(gòu)體，以及順式d-和l-異構(gòu)體，1：結(jié)構(gòu)與化學(xué)名(地爾硫卓)（2S-順）- (+) - 5-2-（二甲氨基）乙基 -2-（4-甲氧基苯基） - 3-（乙酰氧

15、基）-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮卓-4（5H）酮（2S-cis）-3-（Acetyloxy）-5-2-（dimethylamino）ethyl-2，3-dihydro-2-（4-methoxyphenyl）-1，5-benzothiazepin-4（5H）-one硝苯地平Nifedipine1：結(jié)構(gòu)與化學(xué)名（ Nifedipine ）2：理化性質(zhì)（ Nifedipine ）3：吸收和代謝（ Nifedipine ）4： Nifedipine臨床作用5： Nifedipine的構(gòu)效關(guān)系6：研究方向7:習(xí)題習(xí)題135、下列所述哪些與硝苯地平的情況相符合（BCDE）A、2，6二甲基4（2硝基苯基

16、）3，5吡啶二甲酸二甲酯B、1，4二氫2，6二甲基4（2硝基苯基）3，5吡啶二甲酸二甲酯C、易溶于丙酮、氯仿，幾乎不溶于水D、遇光不穩(wěn)定E、抑制心肌細(xì)胞對(duì)鈣離子的攝取 二氫吡啶類藥物的研究方向1）更高的血管選擇性2）針對(duì)某些特定部位的血管系統(tǒng)，增加血流量如冠狀血管，腦血管3）減少迅速降壓和交感激活的副作用4）改善增強(qiáng)其抗動(dòng)脈粥樣硬化作用尼莫地平尼卡地平尼索地平氨氯地平腦血管冠脈5： Nifedipine臨床作用為鈣通道阻滯劑中特異性高，作用很強(qiáng)的一類藥物，具有很強(qiáng)的擴(kuò)血管作用，在整體條件下不抑制心臟，適用于冠脈痙攣，高血壓，心肌梗塞等，可與b-受體阻滯劑，強(qiáng)心甙合用。6： Nifedipine

17、的構(gòu)效關(guān)系激活開(kāi)放鈣通道的二氫吡啶類1Nifedipine的空間結(jié)構(gòu)Nifedipine的空間結(jié)構(gòu)X-射線晶體學(xué)研究結(jié)果二氫吡啶類化合物是手性分子空間結(jié)構(gòu)激活開(kāi)放與拮抗鈣通道的二氫吡啶類區(qū)別光學(xué)異構(gòu)體的作用不同光學(xué)異構(gòu)體的作用不同BayK8644和PN202791的S-光學(xué)異構(gòu)體是鈣通道的激活劑，而R-異構(gòu)體則是阻滯劑。其它結(jié)構(gòu)類型的鈣通道阻滯劑如苯烷胺類、苯并硫氮卓類無(wú)此現(xiàn)象。激活開(kāi)放與拮抗鈣通道的二氫吡啶類區(qū)別促使血管收縮，激素分泌和神經(jīng)遞質(zhì)釋放，結(jié)構(gòu)微小的差異也引起鈣通道的狀態(tài)和作用變化。空間結(jié)構(gòu)二氫吡啶類化合物是手性分子苯環(huán)取代基和吡啶環(huán)上，3，5-取代基的位阻作用，使具手性。X-射線

18、晶體學(xué)研究結(jié)果激活開(kāi)放鈣通道的二氫吡啶類1BayK8644、PN202791和CGP28392等化合物有穩(wěn)定開(kāi)放鈣通道的作用，誘發(fā)鈣離子流動(dòng)，增加心臟收縮力，4：吸收和代謝（ Nifedipine ）口服經(jīng)胃腸道吸收完全，12hr內(nèi)達(dá)到血藥濃度最大峰值，有效作用時(shí)間持續(xù)12hr，經(jīng)肝臟代謝。3：理化性質(zhì)（ Nifedipine ）黃色無(wú)臭無(wú)味的結(jié)晶粉末，無(wú)吸濕性，極易溶于丙酮、二氯甲烷、氯仿，溶于乙酸乙酯，微溶于甲醇、乙醇，幾乎不溶于水。在光照和氧化劑存在條件下分別生成兩種降解氧化產(chǎn)物，將二氫吡啶芳構(gòu)化，和將硝基轉(zhuǎn)化成亞硝基。發(fā)現(xiàn)1882 Hantzsch 合成二氫吡啶衍生物吡啶合成的中間體1

19、940s 發(fā)現(xiàn)二氫吡啶衍生物在輔酶NADH的氫轉(zhuǎn)移作用1960s 發(fā)現(xiàn)鈣離子通道的作用機(jī)制1970s 發(fā)現(xiàn)二氫吡啶藥物2：合成分析（ Nifedipine ）對(duì)稱結(jié)構(gòu)分析1：結(jié)構(gòu)與化學(xué)名（ Nifedipine ）1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶3，5-二羧酸二甲酯1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl） -pyridin-3，5-dicarboxylic acid dimethyl ester合成分析發(fā)現(xiàn)一、鈣通道阻滯劑概述1:離子通道2：鈣通道阻滯劑的概念3：鈣通道阻滯劑的作用4：鈣通道阻滯劑類藥物的分類（掌握）離子通道跨膜的生物大分子作用類似于活化酶 具有離子泵的作用，產(chǎn)生和傳導(dǎo)電信號(hào)參與調(diào)節(jié)人體多種生理功能離子通道在心血管系統(tǒng)，作用于心肌和血管平滑肌細(xì)胞等可興奮細(xì)胞 以電活動(dòng)形式表現(xiàn)興奮性的發(fā)生和傳播出現(xiàn)異常 導(dǎo)致疾病尤其是心血管疾病產(chǎn)生藥物的靶標(biāo)尤其對(duì)心血管藥物設(shè)計(jì)離子通道分類:鈉通道鉀通道鈣通道氯通道作用于離子通道的藥物現(xiàn)狀鈣通道藥物研究得最成熟,許多化合物、金屬離子、動(dòng)植物毒素等都可作用于離子通道,影響可興奮細(xì)胞膜上沖動(dòng)的產(chǎn)生和傳導(dǎo)鈣通道阻滯劑類藥物的分類多種亞型的存在，在各種組織器官的分布以及生理特性，鈣通道阻滯劑分為選擇性和非選擇性