醫(yī)學資料6.2抗心律失常和抗心絞痛藥

1、第四章：心血管系統(tǒng)藥物 第四章：心血管系統(tǒng)藥物(第二節(jié)：抗心絞痛藥)概述第一節(jié)： 受體阻滯劑第二節(jié)：鈣通道阻滯劑第三節(jié)：NO供體藥物第四節(jié)：抗心率失常藥物 鈉通道阻滯劑 鉀通道阻滯劑習題A 鹽酸地爾硫卓 B 硝苯吡啶C 鹽酸普萘洛爾 D 硝酸異山梨醇酯E 鹽酸哌唑嗪91.具有二氫吡啶結構的鈣通道拮抗劑 92.具有硫氮雜卓結構的治心絞痛藥93.具有氨基醇結構的受體阻滯劑 94.具有酯類結構的抗心絞痛藥95.具有苯并嘧啶結構的降壓藥 鉀離子通道廣泛存在，種類繁多，最為復雜的一大類離子通道。因細胞內外鉀離子流比鈉離子流大，更能支配靜止時的膜電位，所以鉀通道對膜電位變化的影響也很大,同時鉀離子的流向也

2、能間接影響鈉、鈣離子的作用，故對心血管的生理過程有重要調節(jié)作用。鉀通道阻滯劑延長心肌細胞動作電位時程，從而延長有效不應期。但不影響傳導及最大除極速率，并能夠使傳導循環(huán)中的折返興奮到心肌組織時，組織仍處于不應期從而使心律失常消失，恢復竇性心律常見的鉀通道阻滯劑胺碘酮N-乙酰普魯卡因胺司美利特索他洛爾鹽酸胺碘酮 Amiodarone Hydrochloride（2-丁基-3-苯并呋喃基）4-2-（二乙氨基）乙氧基-3，5-二碘苯基甲酮 鹽酸鹽化學性質穩(wěn)定，臨床主要用于抗心率失常，作用特點：吸收慢，半衰期長，易產(chǎn)生蓄積中毒鈉通道阻滯劑作用機制分類奎尼丁結構命名衍生物奎尼丁衍生物非對應異構體結構命名9

3、S-6-甲氧基-脫氧辛可寧-9-醇（9S-6-Methoxycinchonan-9-ol）鈉通道阻滯劑分類根據(jù)通道阻滯的選擇性和特性不同，鈉通道阻滯劑藥物分為：Ia類 膜穩(wěn)定劑，抑制鈉離子內流 奎尼丁 普魯卡因胺Ib類 縮短復極化，提高顫動閾值 美西律 利多卡因Ic類 減慢傳導 氟卡尼 普羅帕酮Ic類鈉通道阻滯劑特點是具有強的鈉通道抑制能力，對心肌自律性及傳導性有強的抑制作用，明顯延長有效不應期，在消除沖動形成及傳導異常上均有作用，消失室性早博的效率很強。氟卡尼Ib類鈉通道阻滯劑美西律利多卡因妥卡尼美西律 利多卡因 妥卡胺鈉通道阻滯劑，可以治療各種室性心律失常，也是局部麻醉藥。治療作用的二重性

4、因作用機制相似、作用部位不同而形成。普魯卡因胺普魯卡因胺普魯卡因鈉通道阻滯劑的作用機制主要是抑制Na+內流抑制心臟細胞動作電位振幅及超射幅度使其傳導速度減慢，延長有效不應期鈣通道阻滯劑概述二氫吡啶類代表：硝苯地平苯并硫氮卓類代表：地爾硫卓苯烷胺類代表：維拉帕米本節(jié)內容回顧主要學習內容重點藥物 -硝苯地平 -維拉帕米 -地爾硫卓離子通道藥物 阻滯劑和開放劑鈣通道阻滯劑分類維拉帕米 Verapamil Hydrochloride化學名：a-3-2-(3,4-二甲氧苯基）乙基甲氨基丙基-3,4-二甲氧基- a-異丙基苯乙腈鹽酸鹽（戊脈安、異搏定）結構特點：1：一個堿性的中心N原子通過連接二個烷基而構

5、成的。2：手性，dL，藥用消旋體。理化性質：白色無臭結晶粉末，(鹽酸鹽)易溶于水，甲醇等，化學穩(wěn)定性良好，光酸堿穩(wěn)定NO供體藥物 P132NO簡介NO donor drugs 作用機理代表藥物：硝酸甘油本節(jié)內容回顧主要學習內容重點藥物 硝酸甘油NO供體藥物的作用機制同類藥物Na2 Fe（NO）（CN）5（硝普鈉）Molsidomine鑒別反應Nitroglycerin加入KOH試液加熱生成甘油，加入硫酸氫鉀加熱生成惡臭的丙烯醛氣體硝基酯的堿水解反應親核取代SN2b-氫消除反應a-氫消除反應習 題下列敘述中哪項與下列結構的藥物不符( D ) A、干燥狀態(tài)下較穩(wěn)定，但遇強熱會發(fā)生爆炸 B、本品加水

6、和硫酸，再緩慢加入硫酸亞鐵試液，接界面顯棕色 C、為血管擴張劑，效果比硝酸甘油更明顯作用 D、加入KOH試液加熱，再加硫酸氫鉀加熱生成有惡臭的丙烯醛 E、經(jīng)口腔粘膜吸收迅速，5分鐘見效，可持續(xù)2小時6心絞痛患者長期使用硝酸酯類藥物治療，機體產(chǎn)生耐藥性，若繼續(xù)應用( A DE ) A、硝酸酯類藥物將不產(chǎn)生擴張血管作用 B、硝酸酯類藥物仍能產(chǎn)生擴張血管作用 C、亞硝酸類藥物仍然無效 D、亞硝酸類藥物仍然有效 E、用硝酸酯類藥物同時給于硫醇類化合物，就不易產(chǎn)生耐藥性 硝酸甘油（Nitroglycerin)理化性質： 淺黃色油狀液體，中性和弱酸性條件下相對穩(wěn)定，堿性條件下迅速水解，其產(chǎn)物分別為醇、烯類

7、化合物和醛鑒別反應化學名： 1，2，3-丙三醇三硝酸酯臨床應用：主要用于治療心絞痛,藥物代謝動力學特點是吸收快，起效快缺點：連續(xù)使用易產(chǎn)生耐藥性同類藥物習 題NO概述Furchgott和Zawadzki于1980年證明乙酰膽堿引起離體動脈舒張需要內皮細胞的存在，而這一舒張反應是由一種不穩(wěn)定的物質稱之為內皮來源的舒張因子(EDRF)所介導。隨后的研究表明EDRFD的本質即為一氧化氮。如今 NO已被證明是很重要的生物學活性物質,它不僅傳導重要的信息,引起廣泛的效應，1992年NO被美國著名的Science雜志選為“明星”分子。糖尿病、高血壓、癌癥、毒癮、中風、腸炎、學習障礙、休克、曬傷、厭食 VI

8、AGRANO簡介內源性NO的生物合成是由左旋精氨酸(L-Arg)在一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)作用下與O2結合，生成左旋瓜氨酸(L-Cit)并釋放出一氧化氮。NOS根據(jù)存在的細胞類型來分共三種 ：型為神經(jīng)元型（nNOS），為鈣依賴性酶，主要分布在腦組織 型為誘導型（iNOS）, 為非鈣依賴性酶，正常生理狀態(tài)下分布較少，在內毒素或細胞因子的誘導下，主要在單核細胞、巨噬細胞和肥大細胞等細胞中表達。 型為內皮型NOS（eNOS），為鈣依賴性酶，主要分布在動、靜脈內皮細胞中。 NO簡介 NO作為一個低分子量和具有疏水性質的生物活性分子，容易自由地穿過細胞膜作用于細

9、胞內的靶分子，故能在體內調控多種細胞功能而產(chǎn)生廣泛的生物效應。 在循環(huán)系統(tǒng)中，NO作為血管張力的主要調節(jié)因子，能促進血管平滑肌松弛，降低血管通透性，抑制血小板聚集和血管壁細胞的增殖，在維持血壓及調節(jié)血流動力學方面起著重要作用。 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，NO也可作為一種信息傳遞物質起作用，參與動物的學習、記憶過程，參與神經(jīng)遞質釋放的調節(jié)等 NO在免疫功能調節(jié)中起著十分廣泛而又復雜的作用 受體阻滯劑概述受體阻滯劑分類受體阻滯劑的發(fā)展代表藥物：普萘洛爾受體阻滯劑的構效關系同類藥物 前藥原理在受體阻滯劑中的應用Bopindolol腎上腺酮類型受體阻滯劑的構效關系受體阻滯劑的發(fā)展b腎上腺素受體阻滯劑（又稱b-

10、受體拮抗劑）的發(fā)現(xiàn)和臨床應用是本世紀藥學進展的里程碑之一。廣泛應用于對心絞痛、心肌梗死、高血壓、心律失常等，以及對偏頭痛、青光眼的治療。Propranolol 的開發(fā)異丙腎上腺素是一個較強的-受體興奮劑，1950年美國Lilly公司，3，4-二氯腎上腺素，是-受體阻滯劑（僅具有部分激動作用）。丙奈洛爾（Pronethalol），無擬交感活性，選擇性提高，但是在動物試驗發(fā)現(xiàn)有致癌傾向。Propranolol 的開發(fā)在芳基乙醇胺結構中插入一個氧亞甲基（OCH2),得到無擬交感活性無致癌傾向的普萘洛爾，該藥后來成為研究-受體阻滯劑的模式藥物。美托洛爾酒石酸鹽 P109結構命名美托洛爾（Metopro

11、lol Tartrate）1異丙氨基3【對（2甲氧基乙基）苯氧基】2丙醇（L-(+)-酒石酸鹽（2：1）普萘洛爾1-異丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇鹽酸鹽1-Isopropylamino-3-（1-naphthyloxy）-2-propanol hydrochloride又名：心得安非選擇性b受體阻滯劑臨床應用：心絞痛、抗心率失常、高血壓。結構特點 理化性質取代芳環(huán) 對光、酸不穩(wěn)定（硅鎢酸鑒別）氧代丙醇（仲醇） 溶于水、乙醇手性中心 S構型R構型，藥用外消旋體仲胺 顯堿性習 題習 題下列敘述中哪項與普萘洛爾不符（B）A、為非選擇性b受體阻滯劑B、對熱及光穩(wěn)定C、分子中含有手性碳原子，S構

12、型活性強于R構型異構體D、與硅鎢酸試液反應，生成淡紅色沉淀E、主要代謝物為萘酚，以結合方式排泄概述存在b1和b2兩種受體亞型前者存在于心臟，后者分布于血管和支氣管平滑肌。同一器官可同時存在b1和b2亞型，心房以b1為主，但同時含有1/4的b2受體。在人的肺組織中，b1與b2受體之比為3：7。b-受體阻滯劑分類以兩種受體亞型親和力的差異分類1）非選擇性b-受體阻滯劑 同一劑量對b1和b2-受體產(chǎn)生相似幅度的拮抗作用；2）選擇性b1受體阻滯劑3）非典型的b受體阻滯劑地爾硫卓1：結構與化學名(地爾硫卓)2：結構特點(地爾硫卓)3：光學活性體(地爾硫卓)4：代謝(地爾硫卓)5：臨床用途(地爾硫卓)6:

13、 Diltiazem的構效關系7：習題習 題下列敘述中哪項與地爾硫卓不符（C）A、分子中含有硫氮雜卓環(huán)B、分子中含有甲氧苯基C、分子中含有二乙氨基乙基D、分子中含有手性碳原子，使用其右旋體E、為鈣拮抗劑，用于心絞痛并有降壓作用7: Diltiazem的構效關系6：臨床用途(地爾硫卓)作用：高選擇性的鈣通道阻滯劑，具有擴血管作用，特別是對大的冠狀動脈和側支循環(huán)均有較強擴張作用，臨床用途：臨床常用于治療包括變異型心絞痛在內的各種缺血性心臟病，也有減緩心率作用。長期服用，對預防心血管意外的發(fā)生有效，無耐藥性或明顯副作用發(fā)生。5：代謝(地爾硫卓) Diltiazem口服吸收迅速完全，有較高的首過效應，

14、導致生物利用度下降，大約為2560%左右，體內有效期為68hr。Diltiazem可經(jīng)肝腸循環(huán)，4：合成(地爾硫卓)以2-氨基硫酚與4-甲氧苯基縮水甘油酸酯反應而得3：光學活性體(地爾硫卓)活性大小順序為 順式d-順式dl-順式l-反式dl-體冠脈擴張作用對d-cis異構體具立體選擇性，臨床僅用其d-cis異構體。2：結構特點(地爾硫卓)Diltiazem為苯并硫氮卓類衍生物，分子結構中有兩個手性碳原子，具有四個立體異構體，反式d-和l-異構體，以及順式d-和l-異構體，1：結構與化學名(地爾硫卓)（2S-順）- (+) - 5-2-（二甲氨基）乙基 -2-（4-甲氧基苯基） - 3-（乙酰氧

15、基）-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮卓-4（5H）酮（2S-cis）-3-（Acetyloxy）-5-2-（dimethylamino）ethyl-2，3-dihydro-2-（4-methoxyphenyl）-1，5-benzothiazepin-4（5H）-one硝苯地平Nifedipine1：結構與化學名（ Nifedipine ）2：理化性質（ Nifedipine ）3：吸收和代謝（ Nifedipine ）4： Nifedipine臨床作用5： Nifedipine的構效關系6：研究方向7:習題習題135、下列所述哪些與硝苯地平的情況相符合（BCDE）A、2，6二甲基4（2硝基苯基

16、）3，5吡啶二甲酸二甲酯B、1，4二氫2，6二甲基4（2硝基苯基）3，5吡啶二甲酸二甲酯C、易溶于丙酮、氯仿，幾乎不溶于水D、遇光不穩(wěn)定E、抑制心肌細胞對鈣離子的攝取 二氫吡啶類藥物的研究方向1）更高的血管選擇性2）針對某些特定部位的血管系統(tǒng)，增加血流量如冠狀血管，腦血管3）減少迅速降壓和交感激活的副作用4）改善增強其抗動脈粥樣硬化作用尼莫地平尼卡地平尼索地平氨氯地平腦血管冠脈5： Nifedipine臨床作用為鈣通道阻滯劑中特異性高，作用很強的一類藥物，具有很強的擴血管作用，在整體條件下不抑制心臟，適用于冠脈痙攣，高血壓，心肌梗塞等，可與b-受體阻滯劑，強心甙合用。6： Nifedipine

17、的構效關系激活開放鈣通道的二氫吡啶類1Nifedipine的空間結構Nifedipine的空間結構X-射線晶體學研究結果二氫吡啶類化合物是手性分子空間結構激活開放與拮抗鈣通道的二氫吡啶類區(qū)別光學異構體的作用不同光學異構體的作用不同BayK8644和PN202791的S-光學異構體是鈣通道的激活劑，而R-異構體則是阻滯劑。其它結構類型的鈣通道阻滯劑如苯烷胺類、苯并硫氮卓類無此現(xiàn)象。激活開放與拮抗鈣通道的二氫吡啶類區(qū)別促使血管收縮，激素分泌和神經(jīng)遞質釋放，結構微小的差異也引起鈣通道的狀態(tài)和作用變化?？臻g結構二氫吡啶類化合物是手性分子苯環(huán)取代基和吡啶環(huán)上，3，5-取代基的位阻作用，使具手性。X-射線

18、晶體學研究結果激活開放鈣通道的二氫吡啶類1BayK8644、PN202791和CGP28392等化合物有穩(wěn)定開放鈣通道的作用，誘發(fā)鈣離子流動，增加心臟收縮力，4：吸收和代謝（ Nifedipine ）口服經(jīng)胃腸道吸收完全，12hr內達到血藥濃度最大峰值，有效作用時間持續(xù)12hr，經(jīng)肝臟代謝。3：理化性質（ Nifedipine ）黃色無臭無味的結晶粉末，無吸濕性，極易溶于丙酮、二氯甲烷、氯仿，溶于乙酸乙酯，微溶于甲醇、乙醇，幾乎不溶于水。在光照和氧化劑存在條件下分別生成兩種降解氧化產(chǎn)物，將二氫吡啶芳構化，和將硝基轉化成亞硝基。發(fā)現(xiàn)1882 Hantzsch 合成二氫吡啶衍生物吡啶合成的中間體1

19、940s 發(fā)現(xiàn)二氫吡啶衍生物在輔酶NADH的氫轉移作用1960s 發(fā)現(xiàn)鈣離子通道的作用機制1970s 發(fā)現(xiàn)二氫吡啶藥物2：合成分析（ Nifedipine ）對稱結構分析1：結構與化學名（ Nifedipine ）1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶3，5-二羧酸二甲酯1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl） -pyridin-3，5-dicarboxylic acid dimethyl ester合成分析發(fā)現(xiàn)一、鈣通道阻滯劑概述1:離子通道2：鈣通道阻滯劑的概念3：鈣通道阻滯劑的作用4：鈣通道阻滯劑類藥物的分類（掌握）離子通道跨膜的生物大分子作用類似于活化酶 具有離子泵的作用，產(chǎn)生和傳導電信號參與調節(jié)人體多種生理功能離子通道在心血管系統(tǒng)，作用于心肌和血管平滑肌細胞等可興奮細胞 以電活動形式表現(xiàn)興奮性的發(fā)生和傳播出現(xiàn)異常 導致疾病尤其是心血管疾病產(chǎn)生藥物的靶標尤其對心血管藥物設計離子通道分類:鈉通道鉀通道鈣通道氯通道作用于離子通道的藥物現(xiàn)狀鈣通道藥物研究得最成熟,許多化合物、金屬離子、動植物毒素等都可作用于離子通道,影響可興奮細胞膜上沖動的產(chǎn)生和傳導鈣通道阻滯劑類藥物的分類多種亞型的存在，在各種組織器官的分布以及生理特性，鈣通道阻滯劑分為選擇性和非選擇性