病毒性肝炎肝硬化肝癌

1、病毒性肝炎肝硬化肝癌肝炎類型潛伏期慢性肝炎重癥肝炎肝癌血清標志物甲型肝炎26w無0.10.4無抗HAVIgM、IgG乙型肝炎426w51050非常少有抗HCVIgM、IgG丁型肝炎47w534有HBsAg、抗HDVIgM、IgG戊型肝炎28w無20發(fā)生在妊娠不清抗HEVIgM、IgG庚型肝炎不清無不清不清抗HGVIgG HBsAg 有HBV感染 HBsAb 對HBV有一定的免疫力 HBeAg 具有傳染性 HBeAb 對HBV可能有一定免疫力 HBcAb HBV在肝內(nèi)持續(xù)復(fù)制 （+） （+） （+） （+） （+） （+） （+）“大三陽”“小三陽”曾感染過HBV，但已得到恢復(fù)，并且對HBV有一

2、定的免疫力；注射乙肝疫苗后，產(chǎn)生免疫力 肝炎病毒引起肝細胞損傷的機制 病毒的直接致病作用：HCV和HDV病毒抗原或經(jīng)病毒修飾過的肝細胞膜抗原所誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)細胞毒性淋巴細胞殺傷表達肝炎病毒抗原的肝細胞：HBV、HAV輕微炎癥靜止的淋巴細胞聚集在門管區(qū)周圍中度活動性肝炎活化的淋巴細胞溢出至門管區(qū)周圍的肝實質(zhì)嚴重肝炎淋巴細胞彌漫分布于整個肝實質(zhì)正常肝臟組織結(jié)構(gòu)基本病理變化變質(zhì)性炎肝細胞變性、壞死炎癥細胞浸潤肝細胞再生間質(zhì)纖維組織增生肝細胞變性和壞死1.肝細胞變性細胞水腫胞質(zhì)疏松化 氣球樣變（ballooning degeneration）脂肪變性（丙肝）嗜酸性變：細胞水分胞漿嗜酸性增強、顆粒性消失

3、核染色較深 肝細胞氣球樣變 肝脂肪變性肝細胞嗜酸性變2.肝細胞壞死嗜酸性壞死（acidophilic necrosis）嗜酸性小體（ acidophilic body或Councilman body） 深紅色均一濃染的圓形小體（細胞凋亡）。溶解性壞死（lytic necrosis）由嚴重的細胞水腫發(fā)展而來。嗜酸性壞死根據(jù)壞死范圍和分布不同點狀壞死（spotty necrosis ）單個或數(shù)個肝細胞壞死。急性普通型肝炎碎片狀壞死（piecemeal necrosis ）肝小葉周邊部界板肝細胞灶性壞死和崩解 慢性肝炎橋接壞死（bridging necrosis）中央靜脈與匯管區(qū)之間，兩個匯管區(qū)之間

4、，或兩個中央靜脈之間出現(xiàn)的互相連接的壞死帶中、重度慢性肝炎大塊壞死（massive necrosis）多數(shù)肝小葉內(nèi)肝細胞已全部或大部分溶解壞死。亞大塊壞死（submassive necrosis）1/3-2/3殘存肝細胞呈島狀分布于小葉周邊或匯管區(qū)。碎片狀壞死橋接壞死細胞水腫嗜酸性變肝細胞變性【肝細胞變性和壞死之小結(jié)】 溶解性壞死嗜酸性壞死肝細胞壞死壞死凋亡點狀壞死碎片狀壞死橋接壞死壞死范圍大塊和亞大塊壞死炎性細胞浸潤淋巴細胞、單核細胞肝細胞再生體積大，胞質(zhì)略呈嗜堿性，核大深染，雙核完全再生，結(jié)節(jié)狀再生 間質(zhì)反應(yīng)性增生和小膽管增生Kuffer細胞增生和肥大間葉細胞和成纖維細胞增生小膽管增生小膽

5、管增生臨床病理類型急性慢性黃疸型無黃疸型 急性亞急性重型普通型輕度重度中度 急性（普通型）肝炎Acute (popular type) hepatitis 肉眼肝臟輕度腫大，質(zhì)軟，切面邊緣外翻。鏡下：全小葉的彌漫性病變 肝細胞變性廣泛：細胞水腫（氣球樣變）肝竇受壓變窄，肝細胞內(nèi)可見淤膽 肝細胞壞死輕微：點狀壞死、嗜酸性小體輕度炎細胞浸潤：淋巴細胞和巨噬細胞黃疸型：壞死稍重，膽栓形成。急性肝炎：氣球樣肝細胞雜亂排列，伴灶狀壞死。 臨床病理聯(lián)系肝臟體積變大，肝區(qū)疼痛：肝細胞腫大SGPT、肝功能異常、黃疸：肝細胞變質(zhì)轉(zhuǎn)歸多數(shù)治愈乙型、丙型肝炎恢復(fù)較慢 、轉(zhuǎn)為慢性慢性（普通型）肝炎Chronic (p

6、opular type) hepatitis 病程持續(xù)半年以上分類：炎癥、壞死、纖維化程度輕度：點狀壞死，偶見輕度碎片狀壞死，炎癥局限于匯管區(qū)，周圍少量纖維組織增生，肝小葉結(jié)構(gòu)完整。中度：中度碎片狀壞死和橋接壞死，肝小葉內(nèi)有纖維間隔形成，但小葉結(jié)構(gòu)大部分保存。重度：重度碎片狀壞死與大范圍的橋接壞死。壞死區(qū)內(nèi)肝細胞不規(guī)則再生。纖維間隔分割肝小葉結(jié)構(gòu)。慢性肝炎（中度）：由于碎片狀壞死和門管周炎細胞 浸潤，門管區(qū)邊緣不規(guī)則。 毛玻璃樣肝細胞（ground glass hepatocytes ）HBsAg攜帶者、慢性肝炎患者肝細胞漿內(nèi)充滿嗜酸性細顆粒狀物質(zhì)，胞漿不透明似毛玻璃樣。電鏡：HBsAg顆粒呈

7、球狀或小管狀積存在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)池內(nèi)。免疫組化：HBsAg陽性反應(yīng)。大量HBcAg在肝細胞核內(nèi)聚集，形成砂粒樣細胞核（HBV復(fù)制活躍）。 毛玻璃樣肝細胞內(nèi)含顆粒樣，淡伊紅色胞質(zhì)包涵體。 免疫組化 HBsAg（+）HCV感染引起的慢性肝炎門管區(qū)密集的淋巴細胞浸潤、淋巴濾泡形成大泡型的肝細胞脂肪變性及膽管損傷。 臨床病理聯(lián)系 長期乏力、厭食、低熱、持續(xù)反復(fù)發(fā)作的黃疸、肝區(qū)不適；轉(zhuǎn)氨酶低度或中度增高，肝功能異常隨病情反復(fù)而波動；少數(shù)病例可伴有血管炎、關(guān)節(jié)炎和腎小球腎炎等。轉(zhuǎn)歸 輕度：可恢復(fù)健康；較重：經(jīng)治療癥狀緩解；部分病例可發(fā)展為肝硬化HCV感染比HBV感染更容易發(fā)展為肝硬化，且兩者都與肝細胞肝癌的發(fā)生密

8、切相關(guān)。 重型肝炎Severe hepatitis 1.急性重型肝炎 Acute severe hepatiti暴發(fā)型肝炎 fulminant hepatitis起病急，病程短，死亡率高肉眼觀肝體積縮小，重量減輕，質(zhì)軟，被膜皺縮 ；切面呈黃色或紅褐色，小葉結(jié)構(gòu)消失呈泥狀 -急性黃色肝萎縮或急性紅色肝萎縮 急性重癥肝炎：肝兩葉均萎陷，呈深黃色。 鏡下肝細胞彌漫大片壞死（中央向四周擴展）肝竇明顯擴張瘀血小葉內(nèi)及匯管區(qū)炎細胞浸潤：淋巴細胞、巨噬細胞殘留肝細胞無明顯再生。-“一片荒涼”急性重癥肝炎臨床病理聯(lián)系黃疸：膽紅質(zhì)大量入血（肝細胞性黃疸）出血傾向：凝血因子合成障礙肝性腦病：肝功能衰竭肝腎綜合癥（

9、hepatorenal syndrome）轉(zhuǎn)歸肝功能衰竭（肝昏迷）消化道大出血、腎功能衰竭、DIC2.亞急性重型肝炎Subacute severe hepatitis起病稍慢，病程較長 肉眼觀肝體積縮小，被膜皺縮不平，質(zhì)地軟硬不一，部分區(qū)域呈大小不一的結(jié)節(jié)狀。切面：黃色或黃綠色肝壞死的背景上散布肝細胞再生結(jié)節(jié)。 鏡下既有肝細胞大片壞死，又有肝細胞結(jié)節(jié)狀再生。網(wǎng)狀纖維支架塌陷和膠原化(無細胞硬化) 炎細胞浸潤，小膽管增生，結(jié)締組織增生結(jié)局：多數(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)閴乃篮笮愿斡不瘉喖毙灾匕Y型肝炎無癥狀攜帶者Carrier state HBV、HCV或HDV感染后出現(xiàn)持續(xù)病毒血癥超過6個月，臨床無癥狀、轉(zhuǎn)氨酶正常

10、的個體。我國：多由HBV感染引起長期帶毒者肝細胞肝癌的發(fā)生率要高于正常人群。 第八節(jié) 酒精性肝?。?alcoholic liver disease） 國內(nèi)少見 脂肪肝酒精性肝炎酒精性肝硬化發(fā)病機制NADH對NAD比值增高，抑制了肝細胞線粒體三羧酸循環(huán)，肝細胞對脂肪酸氧化能力降低，脂質(zhì)在肝細胞內(nèi)堆積形成脂肪肝。自由基損傷細胞的膜系統(tǒng)；乙醛具有很強脂質(zhì)過氧化反應(yīng)和毒性，可破壞肝細胞結(jié)構(gòu)，并誘導(dǎo)發(fā)生免疫反應(yīng)。伴營養(yǎng)不良脂肪肝 Fatty liver 肉眼肝大而軟，黃色鏡下肝細胞脂肪變性（首先出現(xiàn)在小葉中央?yún)^(qū)）伴不同程度的肝細胞水樣變性 無明顯的纖維化轉(zhuǎn)歸戒酒可使脂肪肝恢復(fù)正常；繼續(xù)酗酒，末梢肝靜脈周

11、圍纖維組織增生并向鄰近肝竇蔓延。 肝臟重量增加，切面黃色，柔軟，油膩感肝細胞脂肪變性（“圓、空、光”）酒精性肝炎 Alcoholic hepatitis 肉眼肝臟紅色和黃綠色相間，可見結(jié)節(jié)。鏡下肝細胞水樣變性、氣球樣變和散在的肝細胞壞死；酒精透明小體 (alcoholic hyaline , AH) 形成或稱為Mallory小體；中性粒細胞浸潤：變性的肝細胞周圍；纖維化：肝竇和小靜脈周圍。 Mallory小體（酒精小體）胞漿中由細胞骨架蛋白聚集而成的塊狀的嗜酸性物質(zhì)酒精性肝炎：肝細胞水腫，內(nèi)含Mallory小體，Mallory小體為絲條狀、塊狀亮染的胞漿成分?？梢娚倭恐行粤＜毎?。 酒精性肝炎：

12、肝細胞壞死，膠原沉積，脂肪變性 酒精性肝硬化（alcoholic cirrhosis）小結(jié)節(jié)性肝硬化（Laennecs肝硬化，門脈性肝硬化）中央靜脈周圍纖維化纖維化向外擴展，最終發(fā)展為中央靜脈與門管區(qū)、中央靜脈與中央靜脈、門管區(qū)與門管區(qū)之間的纖維帶肝細胞再生形成結(jié)節(jié)肉眼：肝臟呈褐色，皺縮，表面可見均勻的細結(jié)節(jié)。 第九節(jié) 肝硬化 （liver cirrhosis） 肝細胞變性、壞死肝功能障礙 、門脈高壓癥 纖維組織增生肝細胞結(jié)節(jié)狀再生肝小葉結(jié)構(gòu)破壞（假小葉）血流途徑改建肝臟變形，變硬（肝硬化）病因1.病毒性肝炎 乙型肝炎病毒是我國肝硬化的主要原因肝炎后肝硬化 2.慢性酒精中毒 3.代謝障礙4.毒

13、物和藥物5.膽汁淤積 ：膽汁性肝硬化 6.其他 ：血吸蟲性肝硬化 、心源性肝硬化 7.原因不明 ：隱源性肝硬化 發(fā)病機制肝細胞變性、壞死（早期最顯著的病理變化）肝進行性纖維化肝細胞再生正常肝臟間質(zhì)型膠原纖維（、型膠原）門管區(qū)、中央v周圍網(wǎng)狀纖維（型膠原）竇周間隙（the space of disse)肝硬化、型膠原在小葉中沉積，形成纖維間隔纖維間隔的形成肝細胞和血竇間的物質(zhì)交換障礙肝內(nèi)血流動力學(xué)紊亂 肝竇閉塞，血管網(wǎng)；膠原收縮，血管腔狹窄、閉塞；血竇“毛細血管化”；肝內(nèi)血管異常吻合加重肝細胞損傷肝細胞再生 各種生長因子作用于HSC和成纖維細胞合成膠原纖維 網(wǎng)狀支架塌陷、膠原化（無細胞硬化) 【

14、膠原纖維的來源】肝星狀細胞竇周間隙的肝星狀細胞（HSC）活化活躍的有絲分裂能力轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細胞表型收縮功能合成分泌I型和III型膠原為主的細胞外基質(zhì)能力 （竇周間隙、肝小葉） 門管區(qū)成纖維細胞增生并分泌膠原纖維主動性纖維間隔網(wǎng)狀支架塌陷，網(wǎng)狀纖維膠原化被動性纖維間隔正常肝小葉結(jié)構(gòu)被破壞，代之以纖維組織包繞的大小不等的肝細胞團塊，稱為假小葉（Pseudolobule）。假小葉的形成是肝硬化最主要的形態(tài)學(xué)標志。 假小葉 大結(jié)節(jié)型（macronodular） ：大部分結(jié)節(jié)直徑超過3mm 小結(jié)節(jié)型（micronodular） ：大部分結(jié)節(jié)直徑小于3mm 大、小結(jié)節(jié)混合型（mixed） 【形態(tài)學(xué)分類】

15、【病因?qū)W分類】肝炎后肝硬化（post hepatitic cirrhosis）酒精性肝硬化（alcoholic cirrhosis）膽汁性肝硬化（biliary cirrhosis）心源性肝硬化（cardiac cirrhosis） 色素性肝硬化（血色?。￤ilsons?。ǜ味範詈俗冃裕┖?1-抗胰蛋白酶缺乏隱源性肝硬化（cryptogenic cirrhosis）大結(jié)節(jié)性肝硬化小結(jié)節(jié)性肝硬化病理變化 門脈性肝硬化 Portal cirrhosis 肉眼觀早期：肝體積正?；蛏栽龃?，重量增加，質(zhì)地正常或稍硬。晚期肝體積縮小，重量減輕，硬度增加。表面和切面呈小結(jié)節(jié)，周圍有灰白色纖維組織條索或間隔包

16、繞。 門脈性肝硬化鏡下正常肝小葉結(jié)構(gòu)破壞，被大小比較一致的假小葉（pseudolobule)取代。假小葉大小形態(tài)不一；假小葉內(nèi)中央靜脈和門靜脈偏位、缺失或數(shù)量增多；肝細胞排列紊亂：變性、壞死，再生。包繞假小葉的纖維間隔寬窄一致，有淋巴細胞和單核細胞浸潤，小膽管增生。 門脈性肝硬化 假小葉內(nèi)再生的肝細胞團排列紊亂 中央靜脈偏位，出現(xiàn)兩個以上中央靜脈或中央靜脈缺如 門脈性肝硬化 門脈性肝硬化（Azan-Mallory染色） 門脈性肝硬化 門脈性肝硬化（Masson染色）壞死后性肝硬化（postnecrotic cirrhosis） 大結(jié)節(jié)型/大、小結(jié)節(jié)混合型病因1.病毒性肝炎亞急性重型肝炎 慢性肝

17、炎的反復(fù)發(fā)作過程中，肝細胞壞死嚴重 2.藥物及化學(xué)物質(zhì)中毒 病理變化肉眼觀肝臟變小、變硬（左葉），變形明顯；結(jié)節(jié)大小懸殊；切面纖維結(jié)締組織間隔寬，且厚薄不均。鏡下假小葉形態(tài)大小不一;假小葉內(nèi)的肝細胞有不同程度的變性、壞死；纖維間隔較寬，炎細胞浸潤及小膽管增生。 結(jié)局：肝功能障礙明顯且出現(xiàn)較早 ；癌變率高慢性活動性肝炎伴硬化：肝細胞反復(fù)碎片狀壞死導(dǎo)致伴間隔纖維化的結(jié)節(jié)形成和淋巴細胞浸潤。 壞死后性肝硬化（Masson染色）壞死后性肝硬化壞死后性肝硬化膽汁性肝硬化(biliary cirrhosis )原發(fā)性膽汁性肝硬化：少見與自身免疫反應(yīng)有關(guān)由肝內(nèi)小膽管的慢性非化膿性膽管炎引起繼發(fā)性膽汁性肝硬化

18、長期肝外膽管阻塞和膽道上行性感染有關(guān)。病理變化肉眼觀肝臟縮小不明顯，質(zhì)中等硬度；細小結(jié)節(jié)或無明顯結(jié)節(jié)（不全分割型）；顏色呈深綠色或綠褐色。鏡下原發(fā)性膽汁性肝硬化小葉間膽管上皮細胞水腫、壞死，周圍淋巴細胞浸潤，小膽管破壞，結(jié)締組織增生并伸入肝小葉內(nèi)，假小葉呈不完全分割型。繼發(fā)性膽汁性肝硬化肝細胞淤膽而變性壞死，網(wǎng)狀或羽毛狀壞死，假小葉周圍結(jié)締組織的分割包繞不完全。 肝臟體積增大，深綠色，無明顯結(jié)節(jié)肝內(nèi)膽管擴張，膽汁淤積，門管區(qū)炎癥細胞浸潤及纖維化原發(fā)性膽汁性肝硬化：門管區(qū)慢性炎性浸潤，小葉間膽管破壞 臨床病理聯(lián)系門脈高壓癥 （portal hypertension） 肝功能障礙（Liver dy

19、sfunction ） 門脈高壓癥廣泛纖維結(jié)締組織增生，肝血竇閉塞或竇周纖維化，使門v循環(huán)受阻（竇性阻塞）小葉下靜脈肝動脈門靜脈肝動脈門靜脈小葉下靜脈原因門靜脈壓力升高：假小葉壓迫小葉下靜脈（竇后性阻塞）肝動脈小分支與門靜脈小分支之間形成吻合（竇前性）臨床表現(xiàn)1.慢性淤血性脾腫大2.胃腸淤血、水腫3.腹水4.側(cè)支循環(huán)形成1.慢性淤血性脾腫大肉眼觀脾大，500g以下（800-1000g）鏡下脾竇擴張，竇內(nèi)皮增生、腫大，脾小體萎縮，紅髓內(nèi)纖維組織增生，部分可見含鐵結(jié)節(jié)。臨床：脾功能亢進2.胃腸道淤血水腫胃腸壁增厚，粘膜皺襞增寬。腹脹、食欲不振、消化不良3.腹水Ascites 淡黃色透明的漏出液，量

20、較大時可致腹部明顯膨隆。 含少量脫落的腹膜間皮細胞和淋巴細胞，一般無中性粒細胞和紅細胞，蛋白含量不超過20g/L。腹水形成機制 cap流體靜壓，管壁通透性低蛋白血癥（血漿膠體滲透壓）肝內(nèi)淋巴液生成激素滅活 （ 醛固酮、抗利尿激素水鈉潴留）臍周靜脈胃冠狀靜脈腸系膜靜脈直腸靜脈食管下靜脈門靜脈臍周靜脈臍靜脈腸系膜靜脈直腸靜脈痔靜脈左胃網(wǎng)膜靜脈胃冠狀靜脈食管下靜脈門靜脈下腔靜脈上腔靜脈側(cè)支循環(huán)開放海蛇頭胃底與食管下靜脈叢曲張破裂出血痔瘡、便血肝硬化（門脈高壓）（食道靜脈曲張）肝硬化（門脈高壓）皮膚臍周靜脈叢曲張“海蛇頭” （caput medusae）食管下靜脈叢曲張肝功能障礙1.蛋白質(zhì)合成障礙血漿

21、白蛋白：白/球倒置，血漿膠體滲透壓2.出血傾向肝臟合成凝血因子脾功能亢進血小板破壞3.膽色素代謝障礙：肝細胞性黃疸肝細胞壞死，毛細膽管淤膽膽管破壞扭曲或阻塞 皮下淤斑黃疸4.對激素滅活作用減弱雌激素：男性乳房發(fā)育，蜘蛛痣，睪丸萎縮，女性閉經(jīng)，肝掌抗利尿激素、醛固酮：水鈉潴留男性乳房發(fā)育蜘蛛痣肝掌5.肝性腦病（肝昏迷）肝細胞功能衰竭，來自腸道的有害物質(zhì)未經(jīng)肝臟解毒而進入體循環(huán)或通過側(cè)支循環(huán)直接進入體循環(huán)到達腦部。氨和某些胺類物質(zhì)典型癥狀意識障礙、智力減退、神經(jīng)肌肉異常、腦波變慢；高氨血癥、撲翼樣震顫和肝臭等肝硬化臨床表現(xiàn)轉(zhuǎn)歸與并發(fā)癥 并發(fā)癥肝性腦病、食管靜脈曲張破裂、腹腔或肺部感染、肝細胞性肝癌

22、。門脈性肝硬化門脈高壓較突出，易并發(fā)食管和胃底靜脈曲張破裂出血。壞死后性肝硬化肝功能障礙明顯且出現(xiàn)較早；并發(fā)肝性腦病概率較高；癌變率高。膽汁性肝硬化晚期出現(xiàn)肝功能衰竭、門靜脈高壓，較輕微且少見。第十一節(jié) 原發(fā)性肝癌 (primary carcimoma of liver) 肝細胞性肝癌肝內(nèi)膽管癌混合型原發(fā)性肝癌一、肝細胞性肝癌 Hepatocellular Carcinoma （HCC） 明顯的地理分布全球：非洲、亞洲和東南亞地區(qū)我國：江蘇啟東、廣西扶綏 50歲左右的中老年人，男性多于女性。發(fā)病隱匿，早期無明顯臨床癥狀，發(fā)現(xiàn)時多已為晚期，死亡率高。 病因和發(fā)病機制1. 肝炎病毒感染HBV基因隨

23、機整合到宿主的基因組 2.肝硬化：壞死后性肝硬化 3.黃曲霉毒素B 14.乙醇5.遺傳易感性病理變化大體形態(tài)右葉多見 早期肝癌(小肝癌)中晚期肝癌：巨塊型、結(jié)節(jié)型和彌漫型(1)早期肝癌(小肝癌) Early stage liver cancer (small liver cancer) 單個癌結(jié)節(jié)最大直徑3cm或兩個癌結(jié)節(jié)合計最大直徑3cm的原發(fā)性肝癌。球形；邊界清楚，有包膜形成；切面灰白色，可有明顯的纖維間隔，均勻一致，無出血及壞死。巨塊型Massive type 直徑多超過10cm；邊界清楚或不清，大多無包膜，少數(shù)可形成假包膜；切面中心常有出血、壞死；瘤體周圍有衛(wèi)星狀癌結(jié)節(jié)。 肝細胞肝癌（巨塊型）結(jié)節(jié)型Nodular type 癌結(jié)節(jié)單個或多個，圓形或橢圓形，大小不等，散在分布，可融合成較大結(jié)節(jié) 。常合并肝硬