腫瘤標(biāo)志物臨床意義

1、腫瘤標(biāo)志物臨床意義內(nèi) 容 介 紹第一部分：腫瘤標(biāo)志物的簡介第二部分：腫瘤標(biāo)志物的臨床意義第一部分：腫瘤標(biāo)志物的簡介腫瘤標(biāo)志物發(fā)展的三個重要階段 1964年蘇聯(lián)的Abelve發(fā)現(xiàn)甲胎蛋白（-Fetoprotein AFP）可用于肝細(xì)胞癌的診斷，其后Gold和Freedman從結(jié)腸癌組織中發(fā)現(xiàn)癌胚抗原（Carcinoembryonic Antigen CEA）。 1975年以后由于單克隆抗體的應(yīng)用，特別是一些與腫瘤有關(guān)的糖鏈抗體，又出現(xiàn)了一批可用于臨床診斷的標(biāo)志物，CA系列的單抗如：CA19-9、CA125等。 1980年Cooper Weinbery 和Bishop發(fā)現(xiàn)癌基因，這將腫瘤標(biāo)志的研究

2、擴展提高到基因水平。 腫瘤標(biāo)志物（tumor marker，TM） 指惡性腫瘤細(xì)胞分泌或脫落到體液或組織中的物質(zhì)或是宿主對體內(nèi)新生物反應(yīng)而產(chǎn)生并進(jìn)入到體液或組織中的物質(zhì)；反映腫瘤存在和生長；包括蛋白質(zhì)、激素、酶（同工酶）、多胺及癌基因產(chǎn)物等；由于存在于患者的血液、體液、細(xì)胞或組織中，可用生物化學(xué)、免疫學(xué)及分子生物學(xué)等方法進(jìn)行測定， 對腫瘤的輔助診斷、鑒別診斷、觀察療效、監(jiān)測病情有無復(fù)發(fā) 以及預(yù)后評價具有一定的價值。理想的腫瘤標(biāo)志物 敏感性高；特異性高；腫瘤標(biāo)志物濃度和腫瘤轉(zhuǎn)移、惡性程度有關(guān)，能協(xié)助腫瘤分期和預(yù)后判斷；腫瘤標(biāo)志物濃度和腫瘤大小有關(guān)，標(biāo)志物半衰期短，有效治療后很快下降，較快反映體內(nèi)

3、腫瘤的實際情況；存在于體液特別是血液中易于檢測。 腫瘤相關(guān)抗原 既存在于惡性腫瘤中，也存在于良性腫瘤、胚胎組織甚至正常組織中。 并非惡性腫瘤絕對特異性產(chǎn)物，只是在惡性腫瘤患者中量明顯增多。 同一腫瘤可含多種腫瘤標(biāo)志物。 不同腫瘤或同一腫瘤的不同組織類型既可有共同的標(biāo)志物，也可有不同的標(biāo)志物。腫瘤和腫瘤標(biāo)志物不是一一對應(yīng)的關(guān)系腫瘤標(biāo)志物臨床運用原則聯(lián)合檢測腫瘤標(biāo)志物動態(tài)隨訪腫瘤標(biāo)志物的濃度值腫瘤標(biāo)志物臨床運用原則聯(lián)合檢測同一腫瘤可含有一種或多種TM不同腫瘤或同種腫瘤的不同組織類型可有共同的TM，也有不同的TM使用組合檢測可提高靈敏度腫瘤標(biāo)志物臨床運用原則動態(tài)監(jiān)測每個病人總是最佳自身對照，須有基礎(chǔ)

4、數(shù)據(jù)及動態(tài)檢測數(shù)據(jù)惡性腫瘤患者，TM濃度明顯高于正常值，或者是濃度呈逐步攀升，治療后會下降，復(fù)發(fā)時又升高非惡性腫瘤者，往往指標(biāo)增加的程度不高，或者出現(xiàn)一過性升高。腫瘤標(biāo)志物臨床運用原則定期測定應(yīng)根據(jù)不同病人、不同腫瘤制定測定時間表治療前 1-2次 確定基礎(chǔ)值 治療后2-14天內(nèi) 測定第一次，以后每月測一次 治療后1-2年內(nèi)TM顯著降低后 每三月測一次 治療后3-5年 每年測1-2次 治療后6年 每年測1次每次改變治療方案，或懷疑復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移時，應(yīng)及時測定TM濃度腫瘤標(biāo)志臨床應(yīng)用價值 原發(fā)性腫瘤的發(fā)現(xiàn)和探測； 腫瘤高危人群的普查； 腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的監(jiān)測； 腫瘤的鑒別診斷； 腫瘤治療的療效觀察； 預(yù)

5、后判斷； 腫瘤標(biāo)志靶向治療。 臨床上儀器診斷腫瘤的局限性 目前，臨床上診斷腫瘤的方法有三種： 組織細(xì)胞學(xué)檢查 生物化學(xué)檢查方法 物理學(xué)檢查: X光， B超，CT，MRI，PET-CT等 即使最先進(jìn)的檢查技術(shù)和手段也存在著現(xiàn)實局限性，即在目前最精確的也僅僅是只能發(fā)現(xiàn)以上的腫塊。包腫塊無癥狀而漸漸長到為自身所覺察的大小時，部分腫瘤已經(jīng)處于中晚期，有的腫瘤已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)移，很多病人已經(jīng)喪失了最佳的治療時期。 第二部分：腫瘤標(biāo)志物的臨床意義癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen,CEA)【參考值】 ：血清5 ngmL。 CEA屬于非器官特異性腫瘤相關(guān)抗原，分泌CEA的腫瘤大多位于空腔

6、臟器，如胃腸道、呼吸道、泌尿道等。在臨床上，當(dāng)CEA大于60g/L時，可見于結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌和肺癌。由細(xì)胞分泌產(chǎn)生的CEA進(jìn)入局部體液及血液中，因此在上述癌癥的血清及胸、腹水，消化液內(nèi)可出現(xiàn)CEA的異常增高。肺癌的胸水CEA往往高于血清。腸道炎癥、息肉，肝硬化、肝炎等也可有輕度升高。吸煙者有左右可5ng/mL。癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen,CEA)CA19-9 （Carbohydrate antigen 19-9）【參考值】 ：血清35 KU/L 。 由Koprowski等與1979年用結(jié)腸癌細(xì)胞免疫小鼠，并與骨髓瘤雜交所得116NS19-9單克隆抗體。 分子

7、量為5000KD的糖類抗原，其結(jié)構(gòu)為Lea抗原物質(zhì)與唾液酸Lexa的結(jié)合物。 CA19-9為消化道癌相關(guān)抗原，主要是胰腺癌和結(jié)、直腸癌的標(biāo)志物。 CA19-91000KU/L有手術(shù)意義。腫瘤切除后CA19-9濃度會下降，如再上升，則可表示復(fù)發(fā)。當(dāng)胰腺癌根治性切除后，血清CA19-9水平在兩周內(nèi)迅速降至正常范圍。如果術(shù)后血清CA19-9降低后再升高，往往提示腫瘤復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。上升的血清CA19-9一般發(fā)生在有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移臨床表現(xiàn)之前29個月（平均個月） CA19-9 （Carbohydrate antigen 19-9）肝癌和胃癌等消化道癌的陽性率也會很高，診斷敏感度為60.8%,同時檢測CEA

8、和AFP可提高陽性檢測率。有腹腔及盆腔腹膜后淋巴結(jié)廣泛轉(zhuǎn)移的患者，CA19-9的水平高達(dá)KU/L，平均為(175168.4)KU/L 。 良性疾患時如胰腺炎和黃疸，CA19-9濃度也可增高，必須加以鑒別。 CA19-9 （Carbohydrate antigen 19-9）CA242 （Carbohydrate antigen 242)【參考值】 ：血清20 KU/L 。 是較新的腫瘤標(biāo)志物。 是一種唾液酸化的鞘糖脂類抗原。 總是和CA50一起表達(dá)，但兩者受不同的單克隆抗體識別。 對胰腺癌的診斷，優(yōu)于CA199，敏感性可達(dá)66%100%。對大腸癌的敏感性也達(dá)60%72%。 還可有助于肝癌、胃癌

9、等其他腫瘤的診斷。CA242敏感性腫瘤陽性率胰腺癌和結(jié)腸癌 50%直腸、膽囊、肺、胃、乳腺癌30%-49%骨轉(zhuǎn)移癌、賁門、食道、肝癌、卵巢癌 30%該項標(biāo)志物檢測不適用于鱗狀細(xì)胞癌的診斷。敏感性：CA242與CA19-9在膽管良、惡性病變所致的梗阻性黃疸病人中，血清CA242陽性率分別為21%和65%；血清CA19-9分別為84%和79%。CA242敏感性較CA19-9低，特異性卻高，對阻塞性黃疸的鑒別診斷具有重要意義。 CA242CA19-9膽管良性病變21%（79%）84%（16%）膽管惡性病變65%79%CEA、CA19-9、CA242 聯(lián)合檢測主要用于篩查消化系統(tǒng)惡性腫瘤，如胃癌、結(jié)直

10、腸癌、胰腺癌、膽囊癌等。CEA較為廣譜，可以用于多種腺癌臨床隨訪。部分膽結(jié)石、膽管炎、胰腺炎病人CA19-9、CA242顯示陽性。原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者約77AFP500ngmL,約有18%的肝癌患者AFP不升高 。病毒性肝炎，肝硬化患者AFP有不同程度的升高，但其水平常500ngmL。生殖腺胚胎性腫瘤的患者血清中AFP可見升高。其它惡性腫瘤如胰腺癌、膽管癌等AFP含量也可升高； 婦女妊娠3個月后，血清AFP開始升高，78個月時達(dá)到高峰，一般在400ngmL以下，分娩后3周恢復(fù)正常。若孕婦血清中AFP異常升高，應(yīng)考慮有胎兒神經(jīng)管缺損畸形的可能性。甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP

11、） 甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP） 輔助診斷原發(fā)性肝癌的標(biāo)準(zhǔn) AFP500ng/ml持續(xù)4周。 AFP由低濃度逐漸升高不降。 AFP在200ng/ml以上的中等水平持續(xù)8周。鐵蛋白 (Ferritin,Fe) 【參考值】 ：血清男性322 ngmL 女性219 ngmL Richter等從惡性腫瘤細(xì)胞株中分離出的糖蛋白。 分子量：450KD 增高可見于：白血病、原發(fā)性肝癌、乳腺癌、肺癌、再生障礙性貧血以及難治性貧血、肝臟疾病、心肌梗塞等。 降低可見于：缺鐵性貧血、妊娠、哺乳期、營養(yǎng)不良等。AFP、Ferritin主要用于原發(fā)性肝癌的聯(lián)合檢測。部分肝炎患者可能會顯示陽性。

12、當(dāng)卵巢癌復(fù)發(fā)時，在臨床確診前幾個月便可呈現(xiàn)CA125增高，尤其卵巢癌轉(zhuǎn)移患者的血清CA125更明顯高于正常參考值。CA125值和腫瘤大小、腫瘤分期相關(guān)。 50I期卵巢癌患者和90II期以上的卵巢癌患者血清CA125升高,有腹腔及盆腔腹膜后淋巴結(jié)廣泛轉(zhuǎn)移的患者，CA125水平高達(dá)2848KU/L，平均為(589678)KU/L； 95的殘存腫瘤患者的血清CA125濃度大于35KU/LCA125在其他一些腫瘤如乳腺癌40、胰腺癌50、胃癌47、肺癌44、結(jié)腸直腸癌32、其他婦科腫瘤43。子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔炎、卵巢囊腫、胰腺炎、肝炎、肝硬化等也有一定的陽性率。孕期起始3個月、月經(jīng)期、子宮纖維變性、

13、急性輸卵管炎、肝病、胸腹膜和心包感染等。CA125 第一個化療周期后，CAl25水平如能降至原來水平的l/10，表明病情轉(zhuǎn)歸良好。當(dāng)血清CAl25水平低于65KU/L時，卵巢癌患者的5年生存率為42，生存率高于血清CA12565KU/L的患者。CA125測定和盆腔檢查的結(jié)合可提高檢測的特異性。CA125 CA15 - 3 【參考值】 ：血清35 ngmL。 由Hilkens等從人乳脂肪球上和Kufu等從肝轉(zhuǎn)移乳腺癌細(xì)胞膜制成的單克隆抗體合二為一命名的。 CA15-3分子量為 400KD。 CA153存在于多種腺癌內(nèi)，如乳腺癌、肺腺癌及卵巢癌等。 是檢測乳腺癌一個重要的指標(biāo)?？捎糜陬A(yù)測乳腺癌進(jìn)展

14、、轉(zhuǎn)移、治療和復(fù)發(fā)。 當(dāng)CAl53比原來水平升高25時，預(yù)示病情進(jìn)展或惡化。無變化亦意味病情穩(wěn)定。由于CAl53對轉(zhuǎn)移性乳腺癌診斷的敏感性和特異性均優(yōu)于CEA，為診斷轉(zhuǎn)移性乳腺癌的首選指標(biāo)。CA153升高還可見于一些良性疾病如肝病和良性乳房疾病。CA15 - 3 乳腺癌患者與CA-153陽性率關(guān)系 乳腺癌分期陽性率I5%30%II15%50%III60%70%IV65%90%人絨毛膜促性腺激素 (human chorionic gonagotropin-HCG)【參考值】 ：血清3 ngmL。-HCG是由胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞所分泌的一類糖蛋白類激素。 -HCG可在血和尿中的濃度增高： 1、正常妊娠婦

15、女 2、子宮內(nèi)膜異位癥、卵巢囊腫等非腫瘤狀態(tài) 3、子宮內(nèi)膜癌、葡萄胎、絨毛膜上皮癌，乳腺癌、睪丸癌、卵巢癌 研究表明-HCG可以在部分AFP和GGT均陰性的原發(fā)性肝癌患者、胃癌、大腸癌中呈高值 部分非滋養(yǎng)層腫瘤如肺癌、膀胱癌等也見增高CA125、CA15-3、-HCG 主要用于婦科腫瘤的檢測。如卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、乳腺癌等。良性疾病也會出現(xiàn)陽性。如CA125在子宮肌瘤、卵巢囊腫等婦科疾病經(jīng)常出現(xiàn)陽性。有胸腹水的病人CA125較易出現(xiàn)陽性(男性也不例外)。部分肺癌病人CA125、CA15-3會出現(xiàn)陽性。前列腺特異性抗原(PSA) 血清PSA有兩種分子形式：結(jié)合PSA和f-PSA?！緟⒖贾?/p>

16、】 ：血清PSA 5ngmL 血清f-PSA 1ngmL 在正常男性中此參考值隨年齡增加而輕度上升。 PSA為前列腺特異性抗原，由前列腺上皮細(xì)胞 合成分泌至精液中，是精漿的主要成分之一。PSA是前列腺癌的特異性標(biāo)志物，也是目前少數(shù)器官特異性腫瘤標(biāo)志物之一。前列腺癌手術(shù)后，PSA濃度可逐漸降至正常。可檢測和早期發(fā)現(xiàn)前列腺癌，監(jiān)控療效。在一些良性疾病，如：前列腺肥大、前列腺炎、腎臟等泌尿生殖系統(tǒng)的疾病患者，也可見PSA和f-PSA水平輕度升高。前列腺特異性抗原(PSA)如何鑒別前列腺癌和前列腺增生癥當(dāng)提示前列腺癌， 提示前列腺增生癥。PSA濃度越高，f-PSA/PSA比值越小，前列腺癌可能性越大。

17、PSA并非是男性所特有的指標(biāo)在女性乳腺癌患者中有部分會出現(xiàn)指標(biāo)升高，這與乳腺癌患者中存在的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞有關(guān)。前列腺特異性抗原(PSA) 【參考值】 ：血清NSE13 ngmL小細(xì)胞肺癌是一種惡性程度高并能分泌NSE的神經(jīng)內(nèi)分泌性質(zhì)腫瘤，患者NSE水平明顯升高。腎臟神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者NSE異常升高，而Wilms瘤則升高不明顯。神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞腫瘤，如嗜鉻細(xì)胞瘤、胰島細(xì)胞瘤、甲狀腺髓樣癌、黑色素瘤，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤等患者血清NSE也可增高。NSE也存在于正常紅細(xì)胞中，標(biāo)本溶血會影響測定結(jié)果。神經(jīng)元特異性烯醇化酶NSE) 聯(lián)合檢測常用的腫瘤標(biāo)志物組合腫瘤腫瘤標(biāo)志物組合消化道腫瘤食管癌CEA，CA19-9

18、，CA242胃癌CEA，CA19-9，CA242結(jié)直腸癌CEA，CA19-9，CA242肝癌AFP，F(xiàn)erritin，CA199，CA125肺癌CEA，NSE，CA125，CA15-3胰腺癌CA242，CA19-9婦科腫瘤乳腺癌CA15-3，CA125，CEA，F(xiàn)erritin子宮癌CA125，HCG，CA15-3卵巢癌CA125，HCG，AFP，CA15-3前列腺癌PSA，f-PSA我院開展的腫瘤標(biāo)志物腫瘤標(biāo)志物：HCG AEP CEA PSA CA125 CA153 CA199 1、男性腫瘤標(biāo)志物五項 AEP CEA PSA CA125 CA1992、女性腫瘤標(biāo)志物五項 AEP CEA CA125 CA153 CA1993、卵巢腫瘤標(biāo)志物二項 CEA CA125 4、卵巢腫瘤標(biāo)志物五項AEP CEA CA125 HCG CA1995、乳腺癌三項 CEA CA153 CA125對于TM結(jié)論的三點解釋 1、TM檢測技術(shù)為早期發(fā)現(xiàn)無癥狀微灶腫瘤的唯一有效的方法（可先于X光、超聲波、CT等檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤）2、TM陽性不一定是腫瘤，僅是一種提示和信號屬高危人群，應(yīng)引起注意。3、陽性者應(yīng)積極查清原因，回顧自身是否存在有不良的生活習(xí)慣施加有效的健康干預(yù)，糾正后是有可能逆轉(zhuǎn)的，如多次強陽性則應(yīng)深入進(jìn)行臨床檢查，以便早發(fā)現(xiàn)、早治療。引起假陽性的因素