FDA藥品批準(zhǔn)程序課件

1、FDA Drug Approval ProcessFDA藥品批準(zhǔn)程序from Chemistry Manufacturing Controls Perspective化學(xué)生產(chǎn)控制(CMC)展望上海寶鉅第1頁，共31頁。New Drug Development Process新藥的研發(fā)過程1. Research & Development (研究和開發(fā)）2. Pre-clinical Studies （藥理毒理研究）3.Investigational New Drug (IND) Phase I, II, III Clinical Trials （臨床試驗(yàn)）4.New Drug Applicat

2、ion (NDA) （新藥申請）5.Post-marketing （新藥批準(zhǔn)后的市場調(diào)查跟蹤） Post-approval changes （批準(zhǔn)后的生產(chǎn)工藝變更）第2頁，共31頁。第3頁，共31頁。New Drug Development Process新藥研發(fā)程序第4頁，共31頁。New Drug Development Process新藥研發(fā)程序新化學(xué)體有機(jī)合成天然產(chǎn)品臨床前研究理化特性生物活性預(yù)制劑研究型新藥申請臨床試驗(yàn) I, II, III階段新藥申請F(tuán)DA審核批準(zhǔn)前檢查FDA操作市場調(diào)查跟蹤IV階段臨床研究副作用報(bào)告產(chǎn)品缺陷報(bào)告產(chǎn)品線擴(kuò)展批準(zhǔn)后CMC變更研究：長期動(dòng)物毒性研究產(chǎn)品劑

3、型研發(fā)生產(chǎn)和控制包裝和標(biāo)簽設(shè)計(jì)第5頁，共31頁。第6頁，共31頁。申請人(藥品研發(fā)者)新藥申請NDA醫(yī)學(xué)化學(xué)藥學(xué)生物制藥學(xué)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)微生物學(xué)CDER審核不立檔處理,發(fā)拒絕信立檔處理該申請嗎否是第7頁，共31頁。Generic Drug Development Process非專利藥開發(fā)過程1. API Process Development （原料藥生產(chǎn)工藝開發(fā)）2.Dosage Form Development （制劑的研發(fā)）3.Bioequivalent Study （生物等效性試驗(yàn)）4.ANDA Review （非專利藥的審批）- DS & DP manufacturing sites C

4、GMP inspection DS和DP生產(chǎn)現(xiàn)場CGMP檢查5.Post-approval Changes （批準(zhǔn)后的生產(chǎn)工藝變更）第8頁，共31頁。Drug Application 藥品申請NDA (IND) 新藥Chemistry, Manufacturing, & Controls (CMC) 化學(xué)性，生產(chǎn)和控制（CMC）Animal Studies 動(dòng)物試驗(yàn)Bioavailability 生物有效性Clinical Studies 臨床試驗(yàn) ANDA 非專利藥Chemistry, Manufacturing, & Controls (CMC) 化學(xué)性，生產(chǎn)和控制（CMC）Bioequi

5、valence 生物等效性第9頁，共31頁。Bioavailability (BA) 生物有效性21 CFR 320.1(a) Defined as “the rate and extent to which the active ingredient or active moiety is absorbed from a drug product and becomes available at the site of action.“指“從醫(yī)藥產(chǎn)品中吸收到的，且能在作用位置產(chǎn)生有效作用的活性成分或其部分活性成分的比率和范圍”第10頁，共31頁。Bioequivalence (BE) 生物等

6、效性21 CFR 320.1(e) Defined as “the absence of a significant difference in the rate and extent to which the active ingredient or active moiety in pharmaceutical equivalents or pharmaceutical alternatives becomes available at the site of drug action when administered at the same molar dose under simila

7、r conditions in an appropriately designed study.” 指“活性成分。在經(jīng)適當(dāng)設(shè)計(jì)的研究中，在相似條件下，當(dāng) 給藥的摩爾劑量相同時(shí)，在藥品的對應(yīng)作用位置,其被利用的比率和范圍沒有明顯差異”第11頁，共31頁。Generic Drug 非專利藥Definition 非專利藥的定義A generic drug is identical, or bioequivalent to a brand name drug in dosage form, safety, strength, route of administration, quality, perf

8、ormance characteristics and intended use非專利藥在藥劑形式、安全性、強(qiáng)度、給藥途徑、質(zhì)量、性能特征和使用用途上與專利藥相同或者生物等效性相同。第12頁，共31頁。Generic Drug Requirement非專利藥要求To gain FDA approval, a generic drug must: 要取得FDA的批準(zhǔn)，非專利藥必須：Contain the same active ingredients as the innovator drug (inactive ingredients may vary) 包括和新藥一樣的活性成分（非活性成分可

9、以有所不同）Be identical in strength, dosage form, and route of administration 強(qiáng)度、劑型、和給藥途徑一樣Have the same use indications 使用方法一樣Be bioequivalent 具有生物等效性Meet the same batch requirements for identity, strength, purity, and quality 符合同批藥品在標(biāo)識(shí)、強(qiáng)度、純度和質(zhì)量上的要求Be manufactured under the same strict standards of FDAs

10、 good manufacturing practice regulations required for innovator products 生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)與FDA的GMP對于新藥的嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)相同第13頁，共31頁。Type of ANDA 非專利藥申請的分類No.Type of Application申請類型Requirement要求1Paragraph I CertificationI類證書無專利存在2Paragraph II CertificationII類證書專利已過期3Paragraph III CertificationIII類證書專利沒過期4Paragraph IV Certific

11、ationIV類證書向?qū)＠魬?zhàn)第14頁，共31頁。2002 年全球藥品銷售分析國家或地區(qū)銷售（US$)銷售% 年增長北美203.6 51 12 %歐洲(EU)90.6 22 8歐洲其他 11.3 3 9日本46.912 1亞洲,非洲，澳洲31.6 8 11(日本除外）拉丁美洲 16.54 -10總數(shù) 400 Billion100 % +8%Source: IMS原料藥的年銷售額估計(jì)約在 US$30-35 Billion (300-350億美元)第15頁，共31頁。2003-2004 年全球藥品銷售分析國家或地區(qū)銷售（US$)全球市場 年增長U.S. (美國)228.7 46.1% 10%Jap

12、an (日本) 55.411.1 3Germany (德國) 27.8 5.6 6France (法國) 26.4 5.3 7U.K. (英國) 18.4 3.7 11Italy (意大利) 17.9 3.6 6Spain (西班牙) 12.8 2.6 11Canada (加拿大) 10.5 2.1 1China (中國) 6.6 1.3 19Mexico (墨西哥) 6.3 1.3 11 Top 10 (總數(shù))410 Billion 82.6 % 9%Source: IMS, for the 12 months ending June 2004原料藥的年銷售額估計(jì)約在 US$40 Billi

13、on (400億美元)第16頁，共31頁。Worldwide Pharmaceutical Market by Sectors ($ Billions)世界藥品市場分類（單位：十億美元） 20002001200220032008 增長*Ethical 317.1363.4401.0437.6677.8 9.1處方藥Generic 24.0 27.030.537.064.0 11.6非專利藥OTC 70.573.878.582.0101.0 4.3 Biophar-22.126.331.036.558.69.0Maceutical生物藥Total433.7490.5541.0593.1901.4

14、8.7Source: IMS *Estimated from 2003 to 2008第17頁，共31頁。Top 10 Therapies10大類藥物Therapeutic Sale toShare of AnnualClassesJune 2004Global SaleChange藥物 截至2004年 全球銷售 年度分類 6月的銷售額 份額 變化Cholesterol & triglyceride膽固醇和甘油三酸酯藥物 28.1 5.6% 13%Antiulcerants抗?jié)兯?24.9 5.0 5Antidepressant抗抑郁藥 20.2 4.1 7 Antipsychotics安定

15、藥 13.2 2.6 9Antirheumatic nonsteroidals非類固醇類抗風(fēng)濕藥 13.1 2.6 3Erythropoietins紅細(xì)胞生成素 11.0 2.215Antiepileptics抗癲癇藥 10.4 2.121Oral antidiabetics口服糖尿病藥 9.6 1.912Cephalosporins頭孢菌素 8.5 1.7 2 Top 10 Therapy 150.3 Billion30.2% 10%10大藥物 1503億美元Source: IMS, for the 12 months ending June 2004 來源：IMS，以2004年六月截至第1

16、2個(gè)月計(jì)第18頁，共31頁。Top 10 Products (2003-2004)10大藥品（20032004）Brand Name MarketerSales Annual(Generic Name)($ Billion)Change品名（非專利藥名） 生產(chǎn)商 銷售額（十億美元） 年度變化Liptor (Atorvastatin)輝瑞11.013%Zocor (Simvastatin)默克 6.0 -9Zyprexa (Olanzepine)禮來 4.9 5Norvasc (Amlodipine)輝瑞 4.7 6 Plavix (Clopidogrel)賽諾非安萬特 4.337BMSNexi

17、um (Esomeprazole)AstraZeneca 4.337Advair (Salmeterol葛蘭素史克 4.230 fluticasone)Procrit (Erythropoietin)強(qiáng)生 4.1 0Prevacid (Lansoprazole)Takeda/Abbott 3.9 3Zoloft (Sertraline)輝瑞 3.612 Top 10 Products 10大產(chǎn)品 $51.0 13%Source: IMS, for the 12 months ending June 2004 來源：IMS,截至2004年6月的12個(gè)月的數(shù)據(jù)第19頁，共31頁。Drugs off

18、 U.S. Patent by 2007截至2007年美國專利到期的藥品Drug NameMarketerSales Off Patent藥品名稱 生產(chǎn)商 銷售額 專利到期日Diflucan (Fluoconazole)Pfizer輝瑞1.2 Billion 12億2004Neurontin (Gabapentin)Pfizer輝瑞2.7 Prevacid (Lansoprazole)Takeda3.9 2005Zoloft (Sertraline HCl)Pfizer輝瑞3.1 Zocor (Simvastatin)Merck默克6.0Norvasc (Amlodipine)Pfizer輝瑞

19、4.3 2006Paxil (Paroxetine)GSK 葛蘭素史克3.3Pravachol (Pravastatin)BMS2.8Resperdal (Risperidone)Janssen楊森2.0 2007Fosamax (Alendronate)Merck默克1.9 Zyrec (Certirizine)Pfizer輝瑞1.3 第20頁，共31頁。Chemistry, Manufacturing and Controls (CMC)化學(xué)性、生產(chǎn)和控制（CMC）CMC 的內(nèi)容包括兩大部分：I.Drug Substance 原料藥部分a.As Part of CMC Section in

20、 an Applicationor Reference to a Drug Master File (DMF) 申請或參考DMF時(shí)作為CMC的一部分b.CGMP Compliance of a Manufacturing Facility 生產(chǎn)車間符合CGMP規(guī)范II.Drug Product 制劑部分a.Part of CMC Section 作為CMC的一部分b.CGMP Compliance of a Manufacturing Facility 生產(chǎn)車間符合CGMP規(guī)范第21頁，共31頁。Drug Master File (DMF) 藥物主文件（DMF）TYPES OF DRUG MA

21、STER FILES 藥物主文件的分類Type I Manufacturing Site, Facilities, Operating Procedures, and Personnel I類 生產(chǎn)現(xiàn)場、設(shè)備、操作程序和人員Type IIDrug Substance, Drug Substance Intermediate, and Material Used in Their Preparation, or Drug Product II類 藥品原料、藥品原料中間體和配制過程中使用的材料，或者藥品Type III Packaging MaterialIII類 包裝材料Type IV Exci

22、pient, Colorant, Flavor, Essence, or Material Used in Their Preparation IV類 賦形劑、著色劑、香料、香精、或配制過程中使用的材料Type VFDA Accepted Reference InformationV類 FDA認(rèn)可的參考信息第22頁，共31頁。Drug Master File (DMF)藥物主文件（DMF）在 FDA 注冊 DMF 的有利之處保護(hù)原料藥生產(chǎn)的工藝技術(shù)和商業(yè)機(jī)密有利于原料藥生產(chǎn)商尋找多方面的客戶表示原料藥生產(chǎn)商已具有 CGMP 準(zhǔn)備邁出了開發(fā)美國原料藥市場的第一步第23頁，共31頁。CGMP In

23、spection ProcessCGMP檢查程序第24頁，共31頁。CGMP Inspection ProcessCGMP檢查程序NDA/ANDA申請CMC審核其他審核規(guī)則符合辦公室地區(qū)辦公室第25頁，共31頁。CGMP Regulation & Guideline有關(guān) CGMP 的文件 A.Code of Federal Regulations 21.210 and 21.211 有關(guān)制劑生產(chǎn)的CGMPB.ICH Q7A Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients (August 200

24、1)有關(guān)原料藥生產(chǎn)的 CGMP第26頁，共31頁。System Based Current Good Manufacturing Practice (CGMP) 基于CGMP的系統(tǒng)Quality System （質(zhì)量管理系統(tǒng)）Material System （原材料系統(tǒng)）Facilities and Equipment System（生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備系統(tǒng)）Production System （生產(chǎn)系統(tǒng))Packaging and Labeling System （包裝和標(biāo)記系統(tǒng)）Laboratory Control System （實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)）第27頁，共31頁。DMF Preparatio

25、nDMF文件的準(zhǔn)備I.Conventional Format 傳統(tǒng)形式- Accepted by FDA 被FDA所認(rèn)可II.The CTD-Format (Module 3) CTD形式（模板3）- Accepted,Not Required by FDA FDA認(rèn)可，但沒有要求- Accepted by EU 歐盟認(rèn)可第28頁，共31頁。Drug Substance (API)原料藥（API）Starting Material原材料- Define starting materials and their specifications 確定原材料及其規(guī)格Process Control an

26、d Critical Parameters 工藝控制和關(guān)鍵參數(shù) - Identifying critical process parameters 識(shí)別關(guān)鍵工藝參數(shù)- In-process testing and acceptance criteria在線測試和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)Characterization of DS DS描述- Structure elucidation, physicochemical properties 結(jié)構(gòu)說明，物理化學(xué)特性Impurity Profile雜質(zhì)分布圖- Identification, qualification, limits 識(shí)別、確認(rèn)、限度第29頁，共

27、31頁。Drug Substance (API)原料藥（API）Specifications 規(guī)范- Acceptance criteria, justifications 驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，符合要求Method Validation 方法驗(yàn)證- Validations and/or verifications 驗(yàn)證和/或確認(rèn)Reference Standard 參考標(biāo)準(zhǔn)- Characterization 特征說明Stability Study 穩(wěn)定性研究- Stability-indicating methods, retest date 穩(wěn)定性指示方法，重新測試日期第30頁，共31頁。1、不是井

28、里沒有水，而是你挖的不夠深。不是成功來得慢，而是你努力的不夠多。2、孤單一人的時(shí)間使自己變得優(yōu)秀，給來的人一個(gè)驚喜，也給自己一個(gè)好的交代。3、命運(yùn)給你一個(gè)比別人低的起點(diǎn)是想告訴你，讓你用你的一生去奮斗出一個(gè)絕地反擊的故事，所以有什么理由不努力!4、心中沒有過分的貪求，自然苦就少。口里不說多余的話，自然禍就少。腹內(nèi)的食物能減少，自然病就少。思緒中沒有過分欲，自然憂就少。大悲是無淚的，同樣大悟無言。緣來盡量要惜，緣盡就放。人生本來就空，對人家笑笑，對自己笑笑，笑著看天下，看日出日落，花謝花開，豈不自在，哪里來的塵埃!25、你不能拼爹的時(shí)候，你就只能去拼命！26、如果人生的旅程上沒有障礙，人還有什么

29、可做的呢。27、我們無法選擇自己的出身，可是我們的未來是自己去改變的。勵(lì)志名言：比別人多一點(diǎn)執(zhí)著，你就會(huì)創(chuàng)造奇跡28、偉人之所以偉大，是因?yàn)樗c別人共處逆境時(shí)，別人失去了信心，他卻下決心實(shí)現(xiàn)自己的目標(biāo)。29、人生就像一道漫長的階梯，任何人也無法逆向而行，只能在急促而繁忙的進(jìn)程中，偶爾轉(zhuǎn)過頭來，回望自己留下的蹣跚腳印。30、時(shí)間，帶不走真正的朋友；歲月，留不住虛幻的擁有。時(shí)光轉(zhuǎn)換，體會(huì)到緣分善變；平淡無語，感受了人情冷暖。有心的人，不管你在與不在，都會(huì)惦念；無心的情，無論你好與不好，只是漠然。走過一段路，總能有一次領(lǐng)悟；經(jīng)歷一些事，才能看清一些人。31、我們無法選擇自己的出身，可是我們的未來是自

30、己去改變的。32、命好不如習(xí)慣好。養(yǎng)成好習(xí)慣，一輩子受用不盡。33、比別人多一點(diǎn)執(zhí)著，你就會(huì)創(chuàng)造奇跡。50、想像力比知識(shí)更重要。不是無知，而是對無知的無知，才是知的死亡。51、對于最有能力的領(lǐng)航人風(fēng)浪總是格外的洶涌。52、思想如鉆子，必須集中在一點(diǎn)鉆下去才有力量。53、年少時(shí)，夢想在心中激揚(yáng)迸進(jìn)，勢不可擋，只是我們還沒學(xué)會(huì)去戰(zhàn)斗。經(jīng)過一番努力，我們終于學(xué)會(huì)了戰(zhàn)斗，卻已沒有了拼搏的勇氣。因此，我們轉(zhuǎn)向自身，攻擊自己，成為自己最大的敵人。54、最偉大的思想和行動(dòng)往往需要最微不足道的開始。55、不積小流無以成江海，不積跬步無以至千里。56、遠(yuǎn)大抱負(fù)始于高中，輝煌人生起于今日。57、理想的路總是為有信

31、心的人預(yù)備著。58、抱最大的希望，為最大的努力，做最壞的打算。59、世上除了生死，都是小事。從今天開始，每天微笑吧。60、一勤天下無難事，一懶天下皆難事。61、在清醒中孤獨(dú)，總好過于在喧囂人群中寂寞。62、心里的感覺總會(huì)是這樣，你越期待的會(huì)越行越遠(yuǎn)，你越在乎的對你的傷害越大。63、彩虹風(fēng)雨后，成功細(xì)節(jié)中。64、有些事你是繞不過去的，你現(xiàn)在逃避，你以后就會(huì)話十倍的精力去面對。65、只要有信心，就能在信念中行走。66、每天告訴自己一次，我真的很不錯(cuò)。67、心中有理想 再累也快樂68、發(fā)光并非太陽的專利，你也可以發(fā)光。69、任何山都可以移動(dòng)，只要把沙土一卡車一卡車運(yùn)走即可。70、當(dāng)你的希望一個(gè)個(gè)落空

32、，你也要堅(jiān)定，要沉著！71、生命太過短暫，今天放棄了明天不一定能得到。72、只要路是對的，就不怕路遠(yuǎn)。73、如果一個(gè)人愛你、特別在乎你，有一個(gè)表現(xiàn)是他還是有點(diǎn)怕你。74、先知三日，富貴十年。付諸行動(dòng)，你就會(huì)得到力量。75、愛的力量大到可以使人忘記一切，卻又小到連一粒嫉妒的沙石也不能容納。1、這世上，沒有誰活得比誰容易，只是有人在呼天搶地，有人在默默努力。2、當(dāng)熱誠變成習(xí)慣，恐懼和憂慮即無處容身。缺乏熱誠的人也沒有明確的目標(biāo)。熱誠使想象的輪子轉(zhuǎn)動(dòng)。一個(gè)人缺乏熱誠就象汽車沒有汽油。善于安排玩樂和工作，兩者保持熱誠，就是最快樂的人。熱誠使平凡的話題變得生動(dòng)。3、起點(diǎn)低怕什么，大不了加倍努力。人生就像

33、一場馬拉松比賽，拼的不是起點(diǎn)，而是堅(jiān)持的耐力和成長的速度。只要努力不止，進(jìn)步也會(huì)不止。4、如果你不相信努力和時(shí)光，那么時(shí)光第一個(gè)就會(huì)辜負(fù)你。不要去否定你的過去，也不要用你的過去牽扯你的未來。不是因?yàn)橛邢Ｍ湃ヅΓ桥α?，才能看到希望?、人生每天都要笑，生活的下一秒發(fā)生什么，我們誰也不知道。所以，放下心里的糾結(jié)，放下腦中的煩惱，放下生活的不愉快，活在當(dāng)下。人生喜怒哀樂，百般形態(tài)，不如在心里全部淡然處之，輕輕一笑，讓心更自在，生命更恒久。積極者相信只有推動(dòng)自己才能推動(dòng)世界，只要推動(dòng)自己就能推動(dòng)世界。6、人性本善，純?nèi)缜逑魉冬摖q。欲望與情緒如風(fēng)沙襲擾，把原本如天空曠蔚藍(lán)的心蒙蔽。但我知道，每個(gè)人的心靈深處，不管烏云密布還是陰淤蒼茫，但依然有一道彩虹，亮麗于心中某處。7、每個(gè)人的心里，都藏著一個(gè)了不起的自己，只要你不頹廢，不消極，一直悄悄醞釀