ACEI和ARB在慢性心衰中的應用課件

1、ACEI和ARB在慢性心衰中的應用第1頁，共52頁。目錄ACEI/ARB在慢性心力衰竭中的作用機制ACEI/ARB在慢性心力衰竭中的臨床應用第2頁，共52頁。慢性HF現(xiàn)狀歐洲:發(fā)病率0.42%，嚴重HF1年死亡率5%。半 數(shù)診斷HF后在4年內(nèi)死亡。US：HF500萬，1年新診斷病人50萬 死亡30萬我國：HF占同期住院心血管病20%，死亡高達 40%，5年存活率與惡性腫瘤相似第3頁，共52頁。慢性HF治療用藥現(xiàn)狀全科醫(yī)生用藥調(diào)查： 利尿劑 78% ACEI 58% -B 7% ARB ? 洋地黃 絕大部分 第4頁，共52頁。慢性HF治療現(xiàn)狀-11.RAAS阻滯治療 ACEI ARB 醛固酮拮抗

2、劑第5頁，共52頁。慢性HF治療現(xiàn)狀-22.腎上腺素能阻滯治療-B 、-B(1)所有無癥狀左室功能減退，所有穩(wěn)定CHD者除有禁忌癥者外，都應接受-B治療。(2)無論種族、年齡、性別、-B都被證明有效(3)比索洛爾.美托洛爾控釋片.卡維地洛獲得循證醫(yī)學支持證據(jù)最多。(4)先用ACEI(靶劑量)后再用-B，還是先用-B，再用ACEI目前有爭論。第6頁，共52頁。慢性HF治療現(xiàn)狀-33.其它藥物內(nèi)皮素拮抗劑(REACH-I試驗)細胞因子拮抗劑(RENAISSAHCE.RECOVER試驗)血管酞酶抑致劑(OVERTURE.IMPRESS試驗)生長激素(GH).胰島素樣生長因子-I(IGF-I)(周先利

3、、胡友勇文章) 第7頁，共52頁。慢性HF治療現(xiàn)狀-3 選擇藥物根據(jù)：(1)焦點在于如何阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌激活。(2)可行性方案： 個性化治療 荃因表型(如DNA多態(tài)性)選擇更有效藥物 調(diào)整使用藥物傳統(tǒng)順序與組合 條件適合者可采用雙寶起搏ICD等方式第8頁，共52頁。慢性HF治療現(xiàn)狀-4 4.心臟再同步治療(CRT) (難治性HF)第9頁，共52頁。 CHF治療策略的改變 主要病理改變 主要治療方法50一70年代 收縮功能障礙 洋地黃 7080 年代 舒張功能障礙, 水鈉潴留 利尿劑, 血管擴張劑 90年代以后 神經(jīng)體液因素, 左室重構(gòu) ACEI，ARB -受體阻滯劑第10頁，共52頁。心衰時神經(jīng)

4、激素的激活心臟損害神經(jīng)激素激活AngII，AldoNEANP，BNPRAASSNSNP疾病進展AngII：血管緊張素IIAldo： 醛固酮NE： 去甲腎上腺素ANP： 心鈉素RAAS：腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)SNS： 交感神經(jīng)系統(tǒng)NP： 利尿鈉肽BNP： 腦鈉素祝善俊，徐成斌.心力衰竭基礎(chǔ)與臨床.北京：人民軍醫(yī)出版社，2001，150.第11頁，共52頁。Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.內(nèi)皮功能紊亂和微血管疾病終末期微血管和心臟疾病神經(jīng)激素激活死亡冠狀動脈疾病心力衰竭左室重構(gòu)心肌梗死動脈粥樣硬化和左室肥厚危險因素高脂血癥高

5、血壓糖尿病吸煙肥胖胰島素抵抗神經(jīng)激素在心血管事件鏈中的作用第12頁，共52頁。Willenheimer R et al. Eur Heart J. 1999;20:9971008; Dahlf B. J Hum Hypertens. 1995;9(suppl 5): S37S44; Daugherty A et al. J Clin Invest. 2000;105:16051612; Fyhrquist F et al. J Hum Hypertens. 1995;9 (suppl 5): S19S24; Booz GW et al. Heart Fail Rev. 1998;3:12513

6、0; Beers MH et al. eds The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories. 1999: 16821704; Anderson S.Exp Nephrol. 1996;4(suppl 1):3440; Fogo AB. Am J Kidney Dis. 2000;35:179188.死亡腎小球濾過率蛋白尿醛固酮分泌腎小球硬化Ang 動脈粥樣硬化血管收縮血管過度增生內(nèi)皮功能障礙左室肥厚纖維化重構(gòu)細胞凋亡中風高血壓MI心力

7、衰竭腎功能衰竭血管緊張素和靶器官損害第13頁，共52頁。RAS激活對心臟重構(gòu)的機制第14頁，共52頁。肽鏈內(nèi)切酶血管舒張抗增殖無活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受體血管舒張抗增殖凋亡AT1受體血管緊張素原腎素 Ang IAng IIAT2受體AT3受體AT4受體血管收縮增殖基質(zhì)形成醛固酮分泌血管完整性 PAI-1？血管舒張 一氧化氮 前列腺素 EDHF無活性肽激肽原緩激肽激肽釋放酶BK B2受體ACEACEPepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. ACEI 抑制抑制阻斷ARBRASI系統(tǒng)藥物作用機制第15頁，共52頁。ACE抑制劑治

8、療心衰的隨機對照試驗試驗名稱受試對象結(jié)果CONSENSUSI慢性心衰IV級病死率降低40%SOLVD-T慢性心衰II-III級；EF35%病死率降低16%V-HeFT II慢性心衰II-III級病死率降低28%SAVE無癥狀心肌梗塞后；EF40%病死率降低19%SOLVD-P無癥狀/；EF35%慢性心衰進展降低37%第16頁，共52頁。ANBP2表明應用ACEI可顯著降低高血壓病人心衰發(fā)生率0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0所有心血管事件或所有原因死亡心力衰竭卒中ACEI組相對危險度0.89與利尿劑相比 P0.0511%0.85與利尿劑相比15%無統(tǒng)計學差異0.

9、93RRN Engl J Med. 2003 Feb 13;348(7):583-92第17頁，共52頁。ACE抑制劑對32項試驗的薈萃分析05101520253035404550危險度降低（）心衰死亡率或住院率總死亡率心衰死亡率致命性/非致命性心梗0.00135% 0.00123% 0.00131% 0.0420% Garg R,Yusuf S.JAMA.1995;237:1450-1456.第18頁，共52頁。ACEI是心力衰竭治療的基石已有39個應用ACEI治療心力衰竭的臨床試驗，包括近8000例病人；薈萃分析表明、對于輕、中、重度心力衰竭患者 ACEI能有效改善臨床癥狀可使總死亡率平均

10、下降 24%因心力衰竭而住院/死亡下降 35%美國、歐洲和中國的心力衰竭治療指南都指出： 除非對ACEI禁忌或不能耐受，所有收縮期心力衰竭患者都應長期、足量使用ACEI。第19頁，共52頁。 ARB與ACEI的區(qū)別 ARB ACEI作用在受體水平同時阻斷經(jīng)典和非經(jīng)經(jīng)典途徑增強AT2受體的作用對其它因素無影響不良反應極少Scr10ml/min 作用在轉(zhuǎn)換酶水平只阻斷經(jīng)典途徑，有逃逸現(xiàn)象不影響AT2受體作用阻斷緩激肽滅活干咳、血管性水腫Scr30ml/min第20頁，共52頁。ARB 在心衰患者臨床試驗中的終點 治療藥物和 患者 入選NYHA試驗 加量情況 (mg) 人群年齡(歲)分級LVEFEL

11、ITE II氯沙坦 12.52550 QD未用過ACEI者 60IIIV 0.40(3,152)卡托普利 12.52550 TIDVal-HeFT纈沙坦 4080160 BID 多數(shù)為已用 ACEI 60IIIV 0.40(5,200)安慰劑 (常規(guī)治療, ACEI)治療者CHARM-I坎地沙坦 4832 + ACEI QDACEI 治療者; 18 IIIV 0.40(2,300) 安慰劑 (常規(guī)治療, ACEI)左心室收縮功能降低者 CHARM-II 坎地沙坦 4832 QD不能耐受ACEI 者: 18 IIIV 0.40(1,700) 安慰劑 (常規(guī)治療) 左心室收縮功能 降低者 CHAR

12、M-III 坎地沙坦 4832 QD無 ACEI 治療; 18 IIIV 0.40(2,500) 安慰劑 (常規(guī)治療)左心室收縮功能保留者第21頁，共52頁。ELITE II:Pitt B, et al. Lancet. 2000;355:1582-1587.所有原因死亡率生存率所有原因病死率或住院率無事件概率猝死/復蘇停搏無事件概率0100200400300500600700隨訪 (天)p=0.16p=0.08p=0.18卡托普利氯沙坦1.00.80.60.40.20.01.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20試驗目的:氯沙坦優(yōu)于卡托普利主要終點:所有原因死亡率次要終

13、點:猝死; 所有原因和因CHF住院率隨機分組:3152 例 ACE-I 受益患者 65 歲, NYHA II - IV, EF 40 %氯沙坦; 50 mg qd (n = 1578) 卡托普利; 50 mg tid (n = 1574)隨訪:直到 510 例死亡第22頁，共52頁。Val-HeFT: 研究回顧5010例患者 18 歲; EF 40%; NYHA IIIV利尿劑 (85%), 地高辛 (67%), -阻滯劑 (35%) ACE 抑制劑 ( 93%)纈沙坦40 mg bid 調(diào)整至160 mg bid隨機分組接受基礎(chǔ)治療安慰劑第23頁，共52頁。Val-HeFT: 所有原因病死率

14、與病殘率聯(lián)合終點Cohn JN. Circulation. 2000;102:2672-2676.0657075808590950369121518212427纈沙坦安慰劑100p=0.009月無事件概率 (%)危險下降13.3%第24頁，共52頁。Val-HeFT: 因心力衰竭住院*0657075808590950369121518212427100p0.00001月無事件概率危險下降27.5%*First hospitalization. Cohn JN. Circulation. 2000;102:2672-2676.纈沙坦安慰劑第25頁，共52頁。所有原因病死率和病殘率聯(lián)合終點未接受A

15、CEI基礎(chǔ)治療亞組03691215182124270.400.490.570.660.740.830.911.00p0.00002月無事件生存率危險下降 49 %Maggioni AP, Anand IS et al. JACC,2002纈沙坦 n = 185安慰劑 n = 181第26頁，共52頁。50100036912151821242730生存率 (%)60708090隨機分組后 (月)危險下降 41 %P = 0.017所有原因死亡率未接受ACEI基礎(chǔ)治療亞組Maggioni AP, Anand IS et al. JACC,2002 纈沙坦 n = 185安慰劑 n = 181第27

16、頁，共52頁。安慰劑纈沙坦0.150.100.050.000 3 6 9 12 15 18 21 24 27 （月）Log rank 檢驗P0.0001估計AF發(fā)生率Maggioni et al. Am Heart J 2005;149:548-557ValHeFT亞組研究結(jié)果 纈沙坦組AF發(fā)生率顯著降低37%37%第28頁，共52頁。ARB減少AF的可能機制RAAS系統(tǒng)抑制劑可改善心房的電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，抑制AF發(fā)生。RAAS系統(tǒng)抑制劑可以通過減少心房膠原沉積，限制和延遲心房的異常沖動，而減少AF的發(fā)生和持續(xù)。Maggioni et al. Am Heart J 2005;149:548-5

17、57第29頁，共52頁。 ARB降低AF發(fā)生及復發(fā)的有益作用主要與ARB改善心房電重構(gòu)機制有關(guān)，即減少了心房在持續(xù)高頻電激動后心肌ERP的持續(xù)縮短，保持正常的不應期頻率適應機制，從而 避免了心房電重構(gòu)的發(fā)生。心肌電重構(gòu)的形成與心房肌內(nèi)鈣超負荷有關(guān)。 研究證明，心房內(nèi)壓力增加，使心房肌AT1受體 mRNA上調(diào)，大大增強了血管緊張素在局部的作用，而血管緊張素 可增加心肌細胞內(nèi)鈣超負荷（抑制鈣泵活性），ARB對心房電重構(gòu)的抑制可能與預防心肌鈣超負荷作用有關(guān)。 ARB減少AF的可能機制戚文航，CHINESE JOURNAL OF CARDIOLOGY,2004 ,Vol.32, No.11,P.104

18、2-1043 第30頁，共52頁。 結(jié)論AF使心衰患者的預后進一步惡化BNP水平和年齡是AF發(fā)生的強預測因子纈沙坦可顯著降低AF發(fā)生率達37%區(qū)別于其他ARB的研究, 在心衰治療（ACEI和阻滯劑）基礎(chǔ)上加用纈沙坦仍能對預防AF提供進一步的益處Maggioni et al. Am Heart J 2005;149:548-557第31頁，共52頁。2002年8月14日纈沙坦已獲得 FDA批準用于治療心衰的適應癥2005年8月4日FDA擴大了纈沙坦治療心力衰竭的適用范圍：可用于廣泛的心力衰竭患者，而不只局限于不能耐受常用的ACEI的心力衰竭患者。NEW第32頁，共52頁。CHARM聯(lián)合用藥組CH

19、ARM心功能良好組CHARM試驗（坎地沙坦治療心衰對病死率和病殘率降低的研究）3 組試驗比較坎地沙坦與安慰劑對有癥狀的心衰患者的作用CHARM替代治療組n=2028 LVEF 40%不能耐受ACEIn=2548LVEF 40%服用/未用ACEI治療全部試驗的主要終點: 所有原因死亡每個試驗的主要終點: 心血管死亡或因慢性心衰住院HF, heart failure; LVEF, left ventricular ejection fraction.Pfeffer MA et al. Lancet. 2003;362:759-766.第33頁，共52頁。CHARM試驗危險例數(shù)坎地沙坦安慰劑替代組1

20、013101583179843442712212692988710131015831798434427122126929887504000233.53020101504000233.5時間（年）3020101安慰劑坎地沙坦CHARM替代治療組: 主要終點 心血管死亡 或 因慢性心衰住院23% RR, p = 0.0004聯(lián)合組12761272106310139489064574221176113612761272106310139489064574221176113650400時間（年）302010233.510233.51安慰劑坎地沙坦CHARM聯(lián)合用藥組: 主要終點心血管死亡或因慢性心衰住

21、院15% RR, p = 0.01心功能良好組1514150913771359833824182195145814411514150913771359833824182195145814410233.510233.5時間 (年)1安慰劑坎地沙坦CHARM心功能良好組: 主要終點 心血管死亡或因慢性心衰住院11% RR, p = 0.125040030201050400302010第34頁，共52頁。223/702260/574232/643251/633483/1276對安慰劑有利0.60.81.01.2對坎地沙坦有利274/711264/561275/648263/624538/1272坎地

22、沙坦安慰劑交叉治療的p值0.140.26阻滯劑 是 不推薦劑量的ACEI 是 不所有患者HR, 危險比McMurray JJV et al. Lancet. 2003;362:767-771.CHARM聯(lián)合組基礎(chǔ)治療后的主要終點HR第35頁，共52頁。所有的ARB都相同嗎？所有的ARB研制出來都是相同的嗎？所有ARB的療效都相同嗎？第36頁，共52頁。Elliott M. Antman, et al. Circulation, 2003,108:26042607相對危險 (95% CI)安慰劑更好A 藥B 藥C 藥D 藥0.71.3藥物治療更好1如何確定藥物的類效應？依據(jù)？第37頁，共52頁。

23、是否已有臨床試驗 證實不同ARB對臨床相關(guān)終點的療效不同？最好的選擇通常由證據(jù)的完成開始第38頁，共52頁。ACC/AHA 2005 指南 成人慢性心力衰竭的診斷與治療第39頁，共52頁。使用RAAS阻斷藥具體選擇(1)非CAY無癥狀左心功能不全，ACEI證明最有效。(2)MI后左室收縮功能不全，ACEI與ARB效果相似，ACEI加ARB益處更多；再加醛固酮受體拮抗劑，總死亡率下降15%，心血管死亡和住院率下降13%。(3)輕中度HF，ACEI與ARB作用相似，但ACEI多為首選，不能耐受采用ARB，且ACEI加ARB或ACEI加醛固酮受體拮抗劑可能無益，反而增加風險，ARB加醛固酮受體拮抗劑

24、，好處未定。(4)LVEF正常，使用ARB可減少住院率(CHAMR試驗) 第40頁，共52頁。使用RAAS阻斷藥具體選擇(5)中重度HF：ACEI,加ARB可能獲益(CHAMR-ADDED試驗)且加-B對進展型HD也有益處；但Val-HeFT發(fā)現(xiàn)先ACEI+-B，后加ARB，HF預后惡化。因此，建議ACEI達靶劑量后，逐漸加用ARB;(6)IV級心功能(CHARM-ADDED)加用安體舒通有好處(7)ACEI.ARB.醛固酮受體拮抗劑三藥聯(lián)用，安全性沒有報道，應避免三藥聯(lián)用第41頁，共52頁。應用原則由于ACEI對生存的益處，應該早期應用起始采用小劑量，如果可以耐受隨后逐漸加量，在治療開始后，

25、應每1-2周監(jiān)測腎功能和血鉀體液潴留可削弱ACEI 治療作用，血容量不足可增加不良反應，因此在應用ACEI前和過程中，應該確保患者應用了恰當劑量的利尿劑，沒有應用利尿劑的患者不宜應用ACEIACEI與阻滯劑通常合用在治療心衰中，通常采用中等劑量的ACEI 作為背景治療ACEI的臨床效果通常需要較長的時間才能表現(xiàn)出來,絕大多數(shù)心衰患者（85%-90%）能夠耐受短期和長期的ACEI治療第42頁，共52頁。藥物起始劑量目標劑量貝那普利2.5mg，1次/d510 mg，2次d卡托普利6.25 mg，3次d2550 mg，3次d依那普利2.5 mg，1次dl0 mg，2次d賴諾普利2.5 mg，1次d5

26、20 mg，1次d培哚普利2 mg,1次d4 mg,1次d雷米普利1.252.5 mg,1次d2.55 mg，2次d福辛普利10 mg，1次d2040 mg，1次d西拉普利0.5 mg，1次d12.5 mg，1次d推薦ACEI治療心衰的應用劑量慢性收縮性心力衰竭治療建議中華醫(yī)學會心血管病學分會中華心血管病雜志編輯委員會第43頁，共52頁。不良反應1）與血管緊張素抑制有關(guān)：低血壓，腎功能惡化，鉀潴留2）與緩激肽有關(guān)：咳嗽，血管性水腫3）皮疹和味覺失調(diào)監(jiān)測: 治療開始后，每1-2周測腎功能和血鉀第44頁，共52頁。ACEI與阿司匹林非甾體抗炎藥：導致水鈉潴留和外周血管收縮，降低利尿劑和ACEI效能，加重其毒性在幾個多中心試驗中，ACEI與阿司匹林同時應用降低ACEI對存活率和心血管死亡的益處（氯吡格雷無此作用）另外兩個系統(tǒng)回顧再次評價了合用ACEI 和阿司匹林對長期存活沒有負作用綜合這些回顧性結(jié)果，多數(shù)醫(yī)生認為在有應用阿司匹林的指征時，與ACEI合用是合理的第45頁，共52頁。RAAS系統(tǒng)的雙重功能組織ACE90%循環(huán)ACE 10循環(huán)RAAS（內(nèi)分泌）短期效應通過影響動脈的順應性和鈉代謝調(diào)節(jié)動脈壓組織RAAS（