制藥水系統(tǒng)基礎(chǔ)知識(shí)培訓(xùn)課件

1、 制藥水系統(tǒng)基礎(chǔ)知識(shí) 喻志明 目 錄1、制藥用水主控參數(shù)2、制藥用水系統(tǒng)組成3、GMP驗(yàn)證指南劃1、制藥用水主控參數(shù)制藥用水通常指制藥工藝過(guò)程中用到的各種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的水，本篇所指為中國(guó)藥典規(guī)定的飲用水、純化水和注射用水。飲用水：為天然水經(jīng)凈化處理所得的水，其質(zhì)量必須符合現(xiàn)行中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)。純化水：為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它適宜的方法制得的制藥用水。注射水：為純化水經(jīng)蒸餾所得的水。飲用水的主要控制參數(shù)參見(jiàn)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)GB5749-2006 生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn) 。純化水、注射水的主要控制參數(shù)在不同國(guó)家和地區(qū)的要求不盡相同，CP2010（中國(guó)）、EP6.7（歐盟

2、）和USP32（美國(guó)）規(guī)定的檢驗(yàn)項(xiàng)目對(duì)比情況見(jiàn)表一和表四。檢驗(yàn)項(xiàng)目CP2010EP6.7USP32性狀無(wú)色的澄清液體、無(wú)臭、無(wú)味無(wú)色的澄清液體無(wú)色、無(wú)臭的澄清液體酸堿度應(yīng)符合規(guī)定-硝酸鹽0.000 006%0.2ppm-亞硝酸鹽0.000 002%-氨0.000 03%-易氧化物總有機(jī)碳（0.5mg/l）或易氧化物符合規(guī)定總有機(jī)碳（0.5mg/l）或易氧化物符合規(guī)定總有機(jī)碳（0.5mg/l）不揮發(fā)物1mg/100ml-重金屬0.000 01%0.1ppm（或如電導(dǎo)率符合注射水要求，此項(xiàng)可不做）電導(dǎo)率應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定微生物限度細(xì)菌、霉菌和酵母菌總數(shù)100個(gè)/ml好氧菌總數(shù)100個(gè)/

3、ml菌落總數(shù)100cfu/ml表一 純化水檢測(cè)指標(biāo)中外藥典對(duì)比簡(jiǎn)表溫度（）電導(dǎo)率（S.cm-1)溫度（）電導(dǎo)率（S.cm-1)02.4 608.1103.6 709.1204.3759.7255.1809.7305.4909.7406.510010.2507.1 表二 CP2010、EP6.7對(duì)純化水電導(dǎo)率的要求溫度（）電導(dǎo)率（S.cm-1)溫度（）電導(dǎo)率（S.cm-1)00.6 552.150.8 602.1100.9 652.4151.0 702.5201.1 752.7251.3 802.7301.4 852.7351.5 902.7401.7 952.9451.8 1003.1501.

4、9 表三 USP32對(duì)純化水電導(dǎo)率的要求（同注射水要求一致）檢驗(yàn)項(xiàng)目CP2010EP6.7USP32PH值5-7硝酸鹽0.000 006%最大0.2ppm-亞硝酸鹽0.000 002%-氨0.000 03%-電導(dǎo)率符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定總有機(jī)碳0.50mg/L0.50mg/L0.50mg/L不揮發(fā)物1mg/100ml-重金屬0.000 01%最大0.1ppm細(xì)菌內(nèi)毒素0.25EU/ml0.25IU/ml0.25EU/ml微生物限度10個(gè)/100ml10個(gè)/100ml10個(gè)/100ml表四 注射水檢測(cè)指標(biāo)中外藥典對(duì)比簡(jiǎn)表溫度（）電導(dǎo)率（S.cm-1)溫度（）電導(dǎo)率（S.cm-1)00.6 55

5、2.150.8 602.1100.9 652.4151.0 702.5201.1 752.7251.3 802.7301.4 852.7351.5 902.7401.7 952.9451.8 1003.1501.9 表五 CP2010、EP6.7、USP32對(duì)注射水電導(dǎo)率的要求2、制藥用水系統(tǒng)組成純水系統(tǒng)的組成：純水系統(tǒng)通常由純水制備裝置（原水箱、多介質(zhì)過(guò)濾器、活性炭過(guò)濾器、軟化器、RO膜組件、EDI裝置、換熱器、加壓泵、加藥裝置等組成）、純水儲(chǔ)罐、循環(huán)泵、流量計(jì)、紫外線殺菌器、管道及閥門、保溫、消毒換熱器、檢測(cè)及控制儀表等組成。注射水系統(tǒng)的組成：注射水系統(tǒng)通常由蒸餾水機(jī)（單效蒸餾水機(jī)、多效蒸

6、餾水機(jī)、熱壓蒸餾水機(jī)）、注射水儲(chǔ)罐、循環(huán)泵、流量計(jì)、用點(diǎn)換熱器、管道及閥門、保溫、消毒換熱器、檢測(cè)及控制儀表等組成。純水及注射水系統(tǒng)多設(shè)計(jì)為循環(huán)形式，以期避免死水管段的形成。 典型注射用水系統(tǒng)組成2、制藥用水系統(tǒng)組成儲(chǔ)罐及其儀表（罐頂）2、制藥用水系統(tǒng)組成水泵及紫外線殺菌器2、制藥用水系統(tǒng)組成換熱器及過(guò)濾器2、制藥用水系統(tǒng)組成用點(diǎn)及閥門2、制藥用水系統(tǒng)組成純水及注射水制備3、GMP驗(yàn)證指南GMP是“Goodmanufacturingpractice ”的簡(jiǎn)稱，在國(guó)內(nèi)指藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范?，F(xiàn)行版本是2010年版。GMP驗(yàn)證是指證明任何程序、生產(chǎn)過(guò)程、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)確實(shí)能導(dǎo)致預(yù)期結(jié)果的有

7、文件證明的一系列活動(dòng)。即，是證明制藥企業(yè)的全部生產(chǎn)活動(dòng)是符合GMP規(guī)范要求的一些列的活動(dòng)，這些活動(dòng)有文件記載。GMP驗(yàn)證指南是指導(dǎo)GMP驗(yàn)證活動(dòng)如何實(shí)施的指導(dǎo)性文件。國(guó)內(nèi)2010年版GMP實(shí)施后，現(xiàn)行的配套驗(yàn)證指南文件包括:實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)GMP實(shí)施指南、物料系統(tǒng)GMP實(shí)施指南、質(zhì)量系統(tǒng)GMP實(shí)施指南、廠房設(shè)備GMP實(shí)施指南、空調(diào)系統(tǒng)GMP實(shí)施指南、水系統(tǒng)GMP實(shí)施指南、口服固體制劑GMP實(shí)施指南、原料藥GMP實(shí)施指南（API）、無(wú)菌制劑GMP實(shí)施指南。國(guó)內(nèi)和國(guó)際上關(guān)于制藥水系統(tǒng)的驗(yàn)證指南文件主要有：國(guó)內(nèi)2010版水系統(tǒng)GMP實(shí)施指南、FDA高純水檢查指南、ISPE制藥用水和蒸汽系統(tǒng)試運(yùn)行和確認(rèn)

8、。國(guó)內(nèi)2010版水系統(tǒng)GMP實(shí)施驗(yàn)證指南主要參考ISPE。國(guó)際上通行的V型圖模式，描述了需要在確認(rèn)階段進(jìn)行測(cè)試的重要項(xiàng)目要求，由三組文件包組成。這些文件包括用戶技術(shù)要求說(shuō)明（URS），功能設(shè)計(jì)技術(shù)說(shuō)明書（FDS）和詳細(xì)設(shè)計(jì)技術(shù)說(shuō)明書（DDS）。根據(jù)項(xiàng)目執(zhí)行的策劃以及項(xiàng)目的負(fù)責(zé)程序，這些文件也可以適當(dāng)組合，單無(wú)論如何，關(guān)于技術(shù)要求的內(nèi)容應(yīng)該分解到這三部分文件中。預(yù)先定義出在各個(gè)確認(rèn)階段需要進(jìn)行的測(cè)試要求，是非常重要的。技術(shù)要求說(shuō)明（URS）中的主要條款將在PQ階段進(jìn)行測(cè)試和驗(yàn)證；功能設(shè)計(jì)技術(shù)說(shuō)明書（FDS）應(yīng)通過(guò)試運(yùn)行或OQ測(cè)試或檢驗(yàn)；詳細(xì)設(shè)計(jì)說(shuō)明（DDS）應(yīng)通過(guò)試運(yùn)行或IQ測(cè)試或檢驗(yàn)。通常在I

9、Q和OQ驗(yàn)證階段需要確認(rèn)的詳細(xì)內(nèi)容會(huì)包括以下幾項(xiàng)：（1）竣工圖一般而言，竣工版軸測(cè)圖是必須的。驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)是竣工版的圖紙是有效的，相關(guān)人員承包商和工程人員簽字完整，圖紙和安裝一致并且符合設(shè)計(jì)工藝。（2）設(shè)備或管道組件安裝驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)是所有關(guān)鍵設(shè)備和管道組件的安裝，符合安裝圖紙和技術(shù)說(shuō)明。（3）焊接和其它材料連接程序和文件主要包括以下內(nèi)容：安裝前焊接程序已經(jīng)確認(rèn)并被批準(zhǔn)，安裝過(guò)程有例行的檢查以確認(rèn)這些程序要求得到了滿足；有已經(jīng)定義的焊接檢查程序，并且應(yīng)用到了制藥用水管道系統(tǒng)；安裝過(guò)程中焊接或是其他連接應(yīng)有標(biāo)簽標(biāo)識(shí)和適當(dāng)?shù)臋z查；焊接位置應(yīng)在焊接圖上有文件記錄；焊接記錄上要有焊接兩側(cè)的材料的爐號(hào)；焊工應(yīng)有資

10、質(zhì)并經(jīng)審核批準(zhǔn)。（4）材質(zhì)證明驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)是材料證明文件和其他文件是有效的并由責(zé)任供應(yīng)商和工程人員的簽字。（5）管道坡度驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)是竣工版軸測(cè)圖中標(biāo)明的坡度是有效的，并且使用了坡度的測(cè)量程序。承建商和工程部提供了坡度信息。（6）壓力試驗(yàn)驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)是水壓試驗(yàn)成功通過(guò)，有文件記錄并且有承建商和工程人員簽字批準(zhǔn)。（7）清洗和鈍化驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)是清洗和鈍化應(yīng)遵守一定的程序并形成文件記錄。文件一般包括：清洗和鈍化程序，程序中應(yīng)寫明清洗劑、清洗溫度和時(shí)間、鈍化液、鈍化時(shí)間和溫度。記錄中一般除體現(xiàn)程序要求的內(nèi)容外，還應(yīng)注明被鈍化的管道區(qū)間、設(shè)備、部件等。文件應(yīng)有簽字。（8）空氣過(guò)濾器驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)是，安裝初期就已經(jīng)考慮了避免冷凝水的方法和形成冷凝水后能夠得到排放，完整性測(cè)試已經(jīng)執(zhí)行，并且測(cè)試結(jié)論是通過(guò)。（9）公用工程驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)是這些公用工程已