腦啡肽酶抑制劑治心衰：正確解讀腦鈉肽BNP結(jié)果必看之歐陽美創(chuàng)編

1、歐陽美創(chuàng)編 2021.01.01歐陽美創(chuàng)編 2021.01.01心衰伴低鈉血癥創(chuàng)作：歐陽美時間：2021.01.01心力衰竭簡稱心衰，是由心臟結(jié)構(gòu)性或功能性疾病所導(dǎo)致的一 種臨床綜合征，由各種原因的初始心肌損害（如心肌梗死、心 肌病、炎癥、血流動力負(fù)荷過重等）引起心室充盈和射血能力 受損，最后表現(xiàn)為心室泵血功能低下。慢性心力衰竭是臨床常 見急重癥之一，近年來，其患病率及死亡率均在上升，與惡性 腫瘤相仿，慢性心力衰竭發(fā)展到一定程度幾乎均伴有電解質(zhì)紊 亂，低鈉血癥是較常見的一種，本文將對心衰合弁低鈉血癥的 病因、臨床表現(xiàn)、對預(yù)后影響及治療進行探討。1病因低鈉血癥是指血清鈉v 135mmol/L,僅

2、反映鈉在血漿中 濃度的降低，弁不一定表示體內(nèi)總鈉量的丟失，總體鈉可以正 常甚或稍有增加。心衰時發(fā)生低鈉血癥的病因主要考慮與下列 因素有關(guān)：（1）丟失過多：心衰患者通常長期大量應(yīng)用利尿 劑，易發(fā)生電解質(zhì)紊亂，加之出汗、惡心、嘔吐腹瀉等使血漿 中的鈉經(jīng)腎臟、皮膚、消化道等途徑丟失。（2）吸收減少：心衰患者長期限鹽，低鹽飲食，加之心衰引起胃腸道淤血，功能 降低，使鈉的吸收減少。（3）急性心衰時，由于心排出量減少，腎臟灌注壓降低，刺激腎小球旁體的B1受體，引起腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活；慢性心衰時，由于嚴(yán)格限鈉及利歐陽美創(chuàng)編 2021.01.01歐陽美創(chuàng)編 2021.01.01歐陽美創(chuàng)編 202

3、1.01.01歐陽美創(chuàng)編 2021.01.01尿劑的使用引起低血鈉，到達致密斑的鈉離子也減少，激活致 密斑感受器，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)。血管緊張素 及醛固酮分泌增加引起鈉水潴留，水潴留大于鈉潴留，引起稀 釋性低鈉血癥。（4）心衰時由于心房牽張受體的敏感性下降， 使抗利尿激素釋放不能受到相應(yīng)的抑制，導(dǎo)致血漿抗利尿激素 升高，導(dǎo)致稀釋性低鈉血癥的發(fā)生。（5）心衰時多有低蛋白血癥，使膠體滲透壓降低，出現(xiàn)低鈉血癥。（6）肝細(xì)胞長期淤血，肝功能不同程度受損，對體內(nèi)產(chǎn)生的抗利尿激素和醛固酮 滅活能力減弱，加重水潴留。（7）血管緊張素II及大量利尿 刺激口渴中樞，飲水過多是發(fā)生稀釋性低鈉血癥必要

4、的前提。（8）心衰發(fā)生低鉀時，細(xì)胞內(nèi)外鉀鈉交換增多，加重低鈉血 癥。（9）醫(yī)源性因素：大量應(yīng)用利尿劑，單純輸注葡萄糖溶 液，囑其嚴(yán)格低鹽飲食等。2臨床表現(xiàn)低鈉血癥時由于細(xì)胞外液滲透壓下降，水由細(xì)胞外向 細(xì)胞內(nèi)移動，導(dǎo)致細(xì)胞水腫，特別是腦細(xì)胞水腫，故主要表現(xiàn) 為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度主要取決于血鈉下降程 度與速度。當(dāng)血鈉130mmol/L,臨床癥狀不明顯。血鈉在125-130mmol/L時，表現(xiàn)為胃腸道癥狀，如惡心、嘔吐等。血 鈉下降至125mmol/L以下，易并發(fā)腦水腫，多表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng) 癥狀，如頭痛、嗜睡、昏迷、癲癇等。若腦水腫進一步加重， 可出現(xiàn)腦疝、呼吸衰竭，甚至死亡。血鈉下降

5、的速度與臨床表 現(xiàn)關(guān)系更密切。當(dāng)血鈉快速下降至125mmol/L以下，或下降速歐陽美創(chuàng)編 2021.01.01歐陽美創(chuàng)編 2021.01.01歐陽美創(chuàng)編 2021.01.01歐陽美創(chuàng)編 2021.01.01度0.5mmol/(L.h)時，可很快出現(xiàn)抽搐、昏迷、呼吸停止，甚至死亡。而慢性低鈉血癥(48小時)時，由于腦細(xì)胞對滲透 壓適應(yīng)，臨床表現(xiàn)常缺如或較輕。甚至有時血鈉下降至115-120mmol/L時，仍可無明顯神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。3 低鈉與心衰預(yù)后的關(guān)系低鈉血癥的危害：水鈉的正常代謝及平衡是維持人體 內(nèi)環(huán)境的一個重要因素。正常情況下,鈉離子在細(xì)胞外液中濃度較高,是細(xì)胞外液的主要成分。低鈉使?jié)B透壓降

6、低,水分進入細(xì)胞及組織間液,可造成下列后果：1、紅細(xì)胞腫脹可影 響變形能力,引起微循環(huán)的瘀滯,加重組織缺氧。2、水分進 入腦細(xì)胞,造成腦水腫。3、水分轉(zhuǎn)移進細(xì)胞及組織間液,導(dǎo) 致有效循環(huán)血量下降；4、低鈉又可引起心肌的應(yīng)激性減弱，收 縮力下降,進一步使腎血流量及腎小球濾過率降低,ADH分泌增加，并激活RAAS系統(tǒng),使稀釋性低鈉血癥加重,形 成惡性循環(huán)，造成頑固性心衰。目前認(rèn)為低鈉血癥是心衰終末階段的特點之一， Panciroli等提出治療前低血鈉癥是心衰死亡的重要預(yù)測指標(biāo)，Lee等分析了 30多種臨床、血流動力學(xué)及生化參數(shù)關(guān) 系也認(rèn)為血鈉濃度是最有說服力的死亡預(yù)測指標(biāo)。與低鈉血癥 有關(guān)的死亡原

7、因主要為低血壓、休克及水中毒腦病。低鈉血癥 常為復(fù)合性電解質(zhì)紊亂的一部分,故也有死于嚴(yán)重心律失常 者。國內(nèi)外很多文獻報道，通過大量臨床觀察證實，低鈉血癥歐陽美創(chuàng)編 2021.01.01歐陽美創(chuàng)編 2021.01.01歐陽美創(chuàng)編 2021.01.01歐陽美創(chuàng)編 2021.01.01是影響患者心衰預(yù)后的獨立危險因素和預(yù)測因子。持續(xù)性低鈉 血癥是致使住院病死率、心衰再入院率增加和出院后死亡的獨 立危險因素。 4心衰合并低鈉的治療由于以上幾種原因，積極糾正心衰患者的低鈉血癥對 改善患者的預(yù)后有重要意義。但慢性心衰合并低鈉血癥的治療 卻相當(dāng)困難，需限制補鹽及補鹽速度，如補充速度過快，血容 量增加，加重心

8、衰特別是急性左心衰的發(fā)生而增加病死率。故 補鈉應(yīng)少量多次，寧少勿多，緩慢滴入，同時加強心衰的其他 治療措施，如強心、擴管等，對慢性心衰患者不能一概限鹽或 忌鹽，應(yīng)根據(jù)血鈉水平及心功能狀況決定攝鈉量。慢性心衰常 伴有胃腸瘀血、食欲下降。因此，不宜過分限制食鹽的攝入， 應(yīng)根據(jù)血鈉及心功能狀況決定攝鈉量及合理使用利尿劑。臨床 上治療慢性心力衰竭常使用利尿劑，但利尿劑可通過直接或間 接作用激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS和導(dǎo)致血管 升壓素（AVP釋放，從而引起或加重低鈉血癥，而且隨著心衰 病程的進展 RAAS激活，AVP釋放增加。所以在雙重 RAAS激活 作用下，利尿劑糾正低鈉血癥效果較差。

9、因此，臨床工作中，心力衰竭的病人特別是 CH隔人不能濫用利尿劑。臨床治療過程中應(yīng)注意區(qū)分真性低鈉血癥及稀釋性低 鈉血癥：真性低鈉血癥見于大量利尿后，屬容量較少性低鈉血癥 患者可發(fā)生直立性低血壓 ，尿少而比重高，尿比重 1.030，治 療應(yīng)補充鈉鹽，減少利尿劑的使用。稀釋性低鈉血癥見于心衰進歐陽美創(chuàng)編 2021.01.01歐陽美創(chuàng)編 2021.01.01歐陽美創(chuàng)編 2021.01.01歐陽美創(chuàng)編 2021.01.01行性加重者,屬高容量性低鈉血癥鈉水均有潴留,而水潴留多于鈉，患者尿少而比重低,尿比重 1.010,治療應(yīng)控制入水量,并 按利尿劑抵抗處理。輕度低鈉血癥以口服補鈉為主,中重度低鈉血癥以

10、靜脈補鈉為主, 血鈉 125 mmol/L,可按補鈉公式 計算補鈉:補鈉量（mmol）=（目標(biāo)血清鈉濃度一實測血清鈉濃 度）X體重X 0.6（女性為 0.5）,首先確定血清鈉目標(biāo)值為120-125mmol/L,在隨后的24-48h或更長時間，使血鈉恢復(fù)正常。補 充3-5高滲鹽，每小時提高血清鈉 0.5-1 mmol/L,第一天血清 鈉升高不超過 12mmol/L,當(dāng)血清鈉升高125 mmol/L,或癥狀消 失，停止補充高滲鹽水，改用等滲鹽水，增加飲食含鈉量，限制液 體量：水?dāng)z入量 前1天尿量+不顯性失水量,并應(yīng)利尿劑。若 出利尿劑抵抗可靜脈使用味塞米40mg靜注后，繼以10- 40 mg/h靜

11、注（味塞米最大劑量600mg/d）;或味塞米短期聯(lián)合 小劑量多巴胺（2 ug/kg .min）;或甘露醇聯(lián)合應(yīng)用強心劑和 味塞米,因為稀釋性低鈉血癥患者血漿滲透壓低,對利尿劑的反應(yīng)很差,選用滲透性利尿劑甘露醇利尿效果好，甘露醇100-250 ml緩慢靜滴,時間控制在2-3小時內(nèi),在輸注到一半 左右時用強心藥（如西地蘭）再過20分鐘左右根據(jù)患者情況靜 脈推注速尿。治療的同時應(yīng)注意血鉀的補充,因在低鉀血癥時鈉泵活性下降，細(xì)胞內(nèi)鈉增加加重低鈉血癥。嚴(yán)重水腫且利尿效 果不佳時，易可進行血液透析超濾脫水。必要時可給予補充白蛋白或輸注血漿以提高血漿滲透歐陽美創(chuàng)編 2021.01.01歐陽美創(chuàng)編 2021.

12、01.01歐陽美創(chuàng)編 2021.01.01歐陽美創(chuàng)編 2021.01.01壓，促進組織間液回流，但輸注時應(yīng)密切觀察容量變化，應(yīng)與 利尿劑合用，避免引起心功能惡化。托伐普坦是選擇性的血管加壓素V2受體拮抗劑，與血管加壓素 V2受體的親和力是抗利尿激素的1.8倍，口服給藥時，15-60mg的托伐普坦能夠拮抗AVP的作用，提高自由水的清除和尿液排泄，降低尿液滲透壓。最終促使血清鈉濃度提 高。對心功能III級或IV級的患者口服托伐普坦升高血鈉，改 善預(yù)后的實驗數(shù)據(jù)尚未公布。綜上，臨床醫(yī)師在治療慢性心力衰竭患者時應(yīng)密切注 意病人的電解質(zhì)，除了我們臨床上比較重視的血鉀，血鈉情況 往往會預(yù)示心衰患者的預(yù)后，

13、是治療心衰道路上的重要基石， 應(yīng)根據(jù)病人的全身情況，健康宣教，不要一味宣傳低鹽，甚至 無鹽飲食，根據(jù)血鈉水平和心功能狀態(tài)決定治療方案。腦啡肽酶抑制劑治心衰：正確解讀腦鈉肽BNP結(jié)果必看2016-06-23 07:10 來源：丁香園作者：汐芮 字體大小-1+對于左心室射血分?jǐn)?shù)降低及心衰(heart failure , HF)患者， 臨床上傳統(tǒng)的治療方法是以抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system , RAAS 為 主。具體來說，目前的臨床實踐指南明確提出聯(lián)合使用血管緊 張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑( angiotensin convertin

14、g enzyme歐陽美創(chuàng)編 2021.01.01歐陽美創(chuàng)編 2021.01.01歐陽美創(chuàng)編 2021.01.01歐陽美創(chuàng)編2021.01.01inhibitor , ACEi）和血管緊張素n受體拮抗劑（angiotensin II receptor blocker , ARB作為HF和射血分?jǐn)?shù)v 40%患者 的一線治療藥物。然而，2014年傳出重磅消息：PARADIGM-H頊目（the Prospective Comparison of ARNI Angiotensin Receptor - Neprilysin Inhibitor with ACEI to Determine Impact

15、on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure）提前終止。因為該項目出臨床試驗中壓倒性的證據(jù)表明，與金標(biāo)準(zhǔn)ACEi類藥物依那普利合用相比，ARB （valsartan ,繳沙坦）與腦啡肽酶抑制劑（neprilysin inhibitor , sacubitril ）聯(lián)合使 用，可以大幅減少心血管弁發(fā)癥的發(fā)生。那些使用sacubitril治療的患者心血管死亡或因心衰住院的概率減少了20%,全因死亡率降低了 16%。而這些結(jié)果在HF的臨床試驗中是十分罕 見的。為何要抑制腦啡肽酶？腦啡肽酶是一種中性內(nèi)肽酶，負(fù)責(zé)機體內(nèi)源性血管活性物質(zhì)的 降解，包括

16、利鈉肽（心鈉素、腦鈉肽BNP、C型鈉尿肽）、緩激肽和腎上腺髓質(zhì)素。BNP主要由心室肌細(xì)胞合成和分泌，可 以促進排鈉、排尿，具有較強的舒張血管的作用。BNP前體（proBNP）在其分泌過程中或釋放入血后分解為有生 物活性的BNP和N端片段（NT-proBNP）。理論上講，歐陽美創(chuàng)編 2021.01.01歐陽美創(chuàng)編 2021.01.01歐陽美創(chuàng)編 2021.01.01歐陽美創(chuàng)編 2021.01.01sacubitril 聯(lián)合ARB或ACEi抑制腦啡肽酶和 RAAS系統(tǒng)， 減少BNP的降解，能較大地改善神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活、水鈉潴 留和心室重構(gòu)的發(fā)生。抑制腦啡肽酶對BNP家族有何影響？體外研究表明，腦

17、啡肽酶可以降解 BNP的多個位點，破壞其抗 原表位。因此，當(dāng)用免疫學(xué)方法測定BNP時，結(jié)果將比實際濃度偏低。反之，當(dāng)使用腦啡肽酶抑制劑抑制酶的水解作用時， BNP濃度將增高。BNP檢測不得不考慮的幾個問題盡管我們已經(jīng)知道抑制腦啡肽酶可以使BNP濃度持續(xù)增加（使用特定商品化試劑盒測定），但還是有些疑問存在一一首先， 使用腦啡肽酶抑制劑后，是不是無論何種檢驗方法，測得的 BNP濃度都增高？其次，使用腦啡肽酶抑制劑后，會影響proBNP的測定嗎？再者，使用腦啡肽酶抑制劑治療后，臨床醫(yī) 生要如何解讀BNP的濃度變化？在這種背景下，Semenov和Katrukha 等人進行了一系列體外 實驗，研究腦啡肽

18、酶對 BNP和proBNP的影響，結(jié)果發(fā)表在今年4月份的Clinical Chemistry雜志上。作者將 BNP和proBNP與腦啡肽酶共同孵育后，通過2種不同的方法檢測BNP的濃度變化。第一種方法通過捕獲抗體和顯色抗體分別識別 BNP第14-21 位和第26-32位氨基酸殘基。第二種方法為單位點法，通過識歐陽美創(chuàng)編 2021.01.01歐陽美創(chuàng)編 2021.01.01歐陽美創(chuàng)編 2021.01.01歐陽美創(chuàng)編2021.01.01別第11-17位特異性氨基酸序列檢測 BNP濃度。研究發(fā)現(xiàn)， 在體外模式下，不論 proBNP是否糖基化，都不會被腦啡肽酶 降解（proBNP在體內(nèi)高度糖基化）。而

19、無論用哪種方法檢測， BNP的濃度均低于初始狀態(tài)，但雙位點法（即雙抗體夾心法） 減少得更多。通過質(zhì)譜分析，作者發(fā)現(xiàn)腦啡肽酶可以按一定順序在不同的位 置降解 BNP,例如 Met4-Val5 和 Arg17-Ile18 就比 Val28- Leu29先受到影響。從研究結(jié)果可以看出，使用 valsartan/sacubitril治療后，目前所用的各種檢測 BNP的方法都有可能受到影響，而且不同的方法之間影響的程度弁不 一樣。了解腦啡肽酶抑制效應(yīng)對臨床醫(yī)生和檢驗技術(shù)人員的重要性 鈉尿肽的檢查徹底改變了 HF的診療方式，促進了早期和更安 全可靠的診斷，弁可協(xié)助評估心衰的嚴(yán)重程度和預(yù)后。止匕外， 有研究正在探索使用鈉尿肽作為指導(dǎo)HF患者治療的方法（治療目標(biāo)是使鈉尿肽濃度下降）。對于那些正在使用 valsartan/sacubitril 治療的HF患者， 若醫(yī)生不能正確識別 BNP濃度的升高的原因，將會導(dǎo)致嚴(yán)重的 后果。一方面，如果BNP濃度增高是由于患者心力衰竭失代償引起的 真性增高，但醫(yī)生卻誤認(rèn)為是腦啡肽酶抑制作用的結(jié)果，而忽 略了這一變化，那勢必會錯失采取干預(yù)措施的最佳時機。歐陽美創(chuàng)編 202