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文檔簡介

1、關(guān)于急性髓系白血病規(guī)范化治療第一張,PPT共一百零六頁,創(chuàng)作于2022年6月初始評估 包括有無毒物暴露或MDS病史、細胞遺傳學(xué)和分子標(biāo)志,這些對化療療效和復(fù)發(fā)風(fēng)險產(chǎn)生影響的因素是治療選擇的依據(jù)。對患者的身體狀況,包括是否合并其他疾病進行評估,以判斷其對化療的耐受能力。 第二張,PPT共一百零六頁,創(chuàng)作于2022年6月初始評估FAB分類分型系統(tǒng)(1976年),采用細胞化學(xué)染色。AML細分為8個亞型。將30原始細胞作為MDS與AML之間的界線。WHO分類系統(tǒng)(1999年),將預(yù)后因素如分子學(xué)標(biāo)志、染色體易位和骨髓增生異常的證據(jù)均包括進來,根據(jù)形態(tài)學(xué)和上述預(yù)后特征確定AML類型,使患者能從具有針對性

2、的治療決策中獲益。該分類確定了至少17個AML亞型。將原始細胞20作為診斷AML的標(biāo)準WHO還將具有異常造血與特征性克隆結(jié)構(gòu)的細胞遺傳學(xué)異常包括t(15;17)、t(8;21)、inv(16)或t(16;16)確診為AML,而不論其骨髓原始細胞百分比的多寡。 第三張,PPT共一百零六頁,創(chuàng)作于2022年6月初始評估常規(guī)組織化學(xué)染色能將75的急性白血病患者分為淋巴和髓系。免疫分型對于部分患者還是必須的,特別是具未分化形態(tài)原始細胞的患者,免疫分型的結(jié)果比組織化學(xué)出來更快,這樣有助于更早開始治療。 細胞遺傳學(xué):核型分析是最重要的獨立預(yù)后因子,能夠預(yù)測緩解率、復(fù)發(fā)和整體生存。CALGB(The Can

3、cer and Leukemia Group B)臨床研究中,1213例AML患者的5年生存率在低危、中危和高危核型改變者中分別是55、24和5。第四張,PPT共一百零六頁,創(chuàng)作于2022年6月初始評估將c-KIT, FLT3, CEBPA 和NPM-1納入新的遺傳學(xué)風(fēng)險范疇。當(dāng)癌癥和白血病B組(CALGB)試驗組由細胞遺傳學(xué)研究的數(shù)據(jù),常規(guī)劑量阿糖胞苷鞏固治療在總的inv(16) 或 t(8, 21)病人無復(fù)發(fā)生存率50-60%,累計治療相關(guān)死亡率8-10%,隨后的數(shù)據(jù)重新進行分析復(fù)發(fā)率和結(jié)果,包括對這些20-30%低危病人出現(xiàn)的c - kit的突變,在野生型c-kit的inv16復(fù)發(fā)率29

4、%增加到突變型的56%,2年的總生存率也有下降,在t(8:21)病人復(fù)發(fā)風(fēng)險由30%增加到70%,2年的總生存率減少到42%。第五張,PPT共一百零六頁,創(chuàng)作于2022年6月危險分層根據(jù)細胞遺傳學(xué)和分子突變預(yù)后染色體改變基因變化良好inv(16)t(8;21)t(16;16)單獨NPM1突變的正常核型中等Normal僅有+8 、t(9;11)其他伴有t(8;21) or inv(16) 的患者c-KIT 突變不良復(fù)雜染色體 (3 )-5、-7、5q-、7q-累計11q23的染色體異常, 除外 t(9;11)inv(3)、t(3;3)、t(6;9)、t(9;22)單獨FLT3-ITD 突變的正常

5、核型第六張,PPT共一百零六頁,創(chuàng)作于2022年6月急性髓性白血病治療指南(除APL)急性白血病的治療分為誘導(dǎo)化療和緩解后治療(鞏固治療)。誘導(dǎo)化療的目的是降低白 血病負荷,恢復(fù)正常造血。指南中把60歲作為實施誘導(dǎo)化療的分界線,因為60歲以上患者存在不良核型以及前驅(qū)骨髓增生異常綜合征的較多,多藥耐藥的發(fā)生幾率也相對較高,而且常合并其他疾病而影響到患者對強化治療的耐受性。 第七張,PPT共一百零六頁,創(chuàng)作于2022年6月誘導(dǎo)化療(60以下年輕患者)標(biāo)準方案誘導(dǎo)化療以阿糖胞苷和蒽環(huán)類(或蒽醌類)藥物為基礎(chǔ),這在過去25年間幾乎沒有改變。柔紅霉素是最常用的蒽環(huán)類藥物(45-60 mg/m2)。伊達比

6、星在細胞內(nèi)停留時間更長(12.mg/ m2 x 3 days),也得到了廣泛應(yīng)用。大多數(shù)應(yīng)用阿糖胞苷和蒽環(huán)類的協(xié)作組試驗,50歲或更年輕的病人CR率在60-70%之間 第八張,PPT共一百零六頁,創(chuàng)作于2022年6月誘導(dǎo)化療(60以下年輕患者)最近ECOG研究報告,在50,000/mcL)或獲得緩解誘導(dǎo)循環(huán)數(shù),需要2個療程化療獲得緩解的病人是高危復(fù)發(fā)因素,只要有可能應(yīng)當(dāng)考慮臨床試驗或異基因造血干細胞移植。第二十五張,PPT共一百零六頁,創(chuàng)作于2022年6月EORTC/GIMEMA研究自體和異基因干細胞移植后結(jié)果進行了分析,低風(fēng)險組t(8:21)或inv(16),自體干細胞移植患者的無病生存率是

7、66,異基因是62;自體干細胞移植的治療相關(guān)死亡率是6,而異基因組為17,異基因造血干細胞移植限定為拯救治療或有c-kit突變的病人。正常核型異基因干細胞移植4年的無病生存期為48.5%而自身干細胞移植為45% ,中劑量阿糖胞苷(1.5-2.0 gm/m2),50,000/ul) 或誘導(dǎo)時需2個循環(huán)獲得CR。在EORTC/GIMEMA 試驗中,預(yù)后差的核型病人做同胞異基因干細胞移植獲得43%DSF,與國際骨髓移植登記處報道的無關(guān)供者移植的結(jié)果類似。自身干細胞移植結(jié)果和化療相差無幾,DSF為18%。第二十九張,PPT共一百零六頁,創(chuàng)作于2022年6月專家組一致認為具高危遺傳學(xué)改變者、分子學(xué)異常、

8、治療相關(guān)AML以及前驅(qū)MDS患者都應(yīng)該接受同胞或無關(guān)供者的異基因移植或臨床試驗作為鞏固治療。另一選擇是在沒有同種異體移植的情況下,高劑量使用阿糖胞苷,鞏固治療一到兩次之后行自體造血干細胞移植(2類B推薦)。第三十張,PPT共一百零六頁,創(chuàng)作于2022年6月誘導(dǎo)治療(60歲)專家推薦根據(jù)病人的體能狀態(tài),加上預(yù)后不良因素(如不良的核型、治療相關(guān)的AML或者前驅(qū)的MDS)等綜合因素來選治療方案,而不是單獨依靠年齡。英國醫(yī)學(xué)研究委員會AML14隨機研究217例不適宜化療的老年人,接受每天2次20mg阿糖胞苷皮下注射連續(xù)10天/月或用羥基脲。在低危、正常核型的必然獲得18%CR率,生存期有改善。 第三十

9、一張,PPT共一百零六頁,創(chuàng)作于2022年6月老年人有良好的體能狀態(tài)(ECOG 評分 0-2)較少的并發(fā)癥,良好的核型或分子學(xué)突變忽視年齡,標(biāo)準治療可以獲益。對這些患者的適當(dāng)?shù)闹委煼桨笧?天連續(xù)輸注標(biāo)準劑量阿糖胞苷(每天100-200 mg/m2)隨著3天的蒽環(huán)類。對于正常核型病人,用阿糖胞苷加去甲氧柔紅霉素或柔紅霉素或米托蒽醌緩解率有40-50%。 75歲以上患者明顯合并癥通常不會受益于常規(guī)化療。然而少見的伴有良好或正常核型沒有明顯并發(fā)癥的病人可以在常規(guī)化療受益。 第三十二張,PPT共一百零六頁,創(chuàng)作于2022年6月由Pautas等人2007年ASH會議摘要顯示,去甲氧柔紅霉素和大劑量80

10、mg/m2柔紅霉素治療相比,后者較高的完全緩解率。Lwenberg等人的研究表明,病人的CR率和2年的總生存率用柔紅霉素90mg/m2與去甲氧柔紅霉素(12mg/m2)的結(jié)果是可比的,在伴有CBF白血病的60歲劑量酌情減低)血象恢復(fù)后做骨穿涂片:獲得完全緩解,原方案鞏固一次(其中阿糖胞苷100mg/日不需持續(xù)點滴),進入鞏固治療階段。獲得部分緩解(原始細胞減少50 )原方案再治療一次(判定為高危患者)獲得緩解,進入鞏固治療階段。未緩解者(原始細胞減少70歲緩解后直接進入隨訪。第七十六張,PPT共一百零六頁,創(chuàng)作于2022年6月鞏固治療(高危)異基因干細胞移植(55歲且經(jīng)濟條件允許)配型找合適供

11、體。同時換用標(biāo)準劑量DA/IDA/MA方案鞏固治療。條件不允許:大劑量阿糖胞苷治療或臨床試驗。第七十七張,PPT共一百零六頁,創(chuàng)作于2022年6月拯救性治療異基因干細胞移植(40,000/mcL)1-3循環(huán)的鞏固治療中加入ATRA,CR率為91第八十二張,PPT共一百零六頁,創(chuàng)作于2022年6月誘導(dǎo)治療2006年法國APL2000組Ades等報告在340例60歲,WBC10000/mcl,60歲達79%。第八十三張,PPT共一百零六頁,創(chuàng)作于2022年6月誘導(dǎo)治療PETHEMA 99 法國APL 2000聯(lián)合研究結(jié)果報告年齡65歲,WBC10,000/mcL病人, 含有阿糖胞苷方案CR率(95

12、%對84%) 3年生存率(92% vs. 81%) (P =0.18)。北美協(xié)作組第二次臨床試驗也用ATRA (45 mg/m2), 柔紅霉素(50 mg/m2 每天,4天) 和阿糖胞苷(200 mg/m2/天,7天)獲得同樣的完全緩解率。第八十四張,PPT共一百零六頁,創(chuàng)作于2022年6月誘導(dǎo)治療指南對各風(fēng)險組已優(yōu)先列出等效方案。小組建議,遵循臨床試驗的方案治療,一個方案治療必須完全貫徹始終,不可以用一個臨床實驗的誘導(dǎo)方案加另一個臨床實驗的鞏固方案。對于低或中等風(fēng)險的患者建議最初全反式維甲酸誘導(dǎo)單加去甲氧柔紅霉素(1類)或全反式維甲酸和柔紅霉素加阿糖胞苷(1類) 或臨床試驗。高危病人,專家傾

13、向于全反式維甲酸加柔紅霉素和阿糖胞苷。盡管完全緩解率差異不大,但含阿糖胞苷方案的2年無病生存率高。第八十五張,PPT共一百零六頁,創(chuàng)作于2022年6月誘導(dǎo)治療-三氧化二砷2004年,陳等人首次發(fā)表的結(jié)果,單藥使用全反式維甲酸,三氧化二砷,或兩者相結(jié)合, 所有三組試驗率超過,用定量測定PML/ RAR的阿爾法融合蛋白數(shù)量減少程度,聯(lián)合應(yīng)用有顯著的提高。 血液學(xué)緩解更迅速,月無復(fù)發(fā)存活率有改善。Estey等聯(lián)合全反式維甲酸和三氧化二砷治療25例低/中度風(fēng)險十九例高?;颊哂萌词骄S甲酸和三氧化二砷加吉姆單抗奧佐米星mg/m2 第天誘導(dǎo)治療。獲得低風(fēng)險完全緩解25例中有24例和高風(fēng)險的19例中15例。

14、第八十六張,PPT共一百零六頁,創(chuàng)作于2022年6月誘導(dǎo)治療-三氧化二砷NCCN指南指出ATRA加三氧化砷對于不能耐受蒽環(huán)類治療的病人是一種選擇。第八十七張,PPT共一百零六頁,創(chuàng)作于2022年6月鞏固治療ATRA分化作用長于常規(guī)化療,骨髓評估通常到治療后4-6周血象恢復(fù)后進行,遺傳學(xué)在這一階段也變成正常。分子學(xué)緩解常常至少需要二個循環(huán)治療鞏固治療后。早期7-14天的骨髓評價常常會使人誤入歧途,并且導(dǎo)致過度治療。APL鞏固治療的目標(biāo)是形態(tài)學(xué)、遺傳學(xué)緩解到持續(xù)性分子學(xué)緩解。所有的鞏固方案都有心臟累積毒性,病人的心臟功能應(yīng)該在每個用含蒽環(huán)類或米托蒽醌鞏固周期前評定。第八十八張,PPT共一百零六頁,

15、創(chuàng)作于2022年6月鞏固治療PETHEMA試驗(LPA99)每3個蒽環(huán)類鞏固治療加15天的ATRA,在LPA 94,低危組伴用ATRA和相同鞏固治療不伴用ATRA復(fù)發(fā)率(3%-6%)3年DSF(93%-97%)沒有不同,中危組復(fù)發(fā)率2.5%對14%,3年DSF97%對82%,對于高危組盡管加上ATRA改善復(fù)發(fā)率及DSF,復(fù)發(fā)率21%和3年DSF77%。意大利GIMEMA組證實在鞏固治療中加入全反式維甲酸結(jié)果明顯改善。第八十九張,PPT共一百零六頁,創(chuàng)作于2022年6月鞏固治療法國APL2000試驗柔紅霉素鞏固治療隨機加阿糖胞苷在低中危組2年DSF93%(用阿糖胞苷)對77%(不用阿糖胞苷)。這

16、樣的蒽環(huán)類鞏固治療加上ATRA或阿糖胞苷結(jié)果同樣也適用于中危組。高危組低于60歲病人加上阿糖胞苷年。 西班牙研究(LPA 2005), 阿糖胞苷(1g/m2/day,4天)加在全反式維甲酸(45mg/m2/day,14天)和去甲氧柔紅霉素(7mg/m2/day,4天)鞏固治療在60歲以下的高危患者。在高風(fēng)險的病人用和沒用阿糖胞苷相比3年復(fù)發(fā)率明顯降低(11對21。)第九十張,PPT共一百零六頁,創(chuàng)作于2022年6月鞏固治療LPA 2005試驗開始探討在低、中危病人減少米托蒽醌劑量(從10 mg/m2/day*5天到10 mg/m2/day*3天)和減少去甲氧柔紅霉素(從7 mg/m2/day4

17、天到5 mg/m2/day4天)減少鞏固治療期的毒性。結(jié)果:在低、中危組病人降低米托蒽醌劑量而減少其毒性及住院時間,同時能保持抗白血病的活性。北美協(xié)作組鞏固治療用三氧化二砷減少毒性,在這項試驗中,完全緩解后即隨機接受三氧化二砷25天(5天/周,5周)緊接著標(biāo)準的2個療程以上加柔紅霉素,高危病人中取得比僅個療程加化療更高的無病生存率及總生存率。使用ATO鞏固治療中潛在的好處可以減少心血管并發(fā)癥,或許降低繼發(fā)性MDS風(fēng)險。第九十一張,PPT共一百零六頁,創(chuàng)作于2022年6月鞏固治療對于高危病人專家建議包括如法國APL 2000試驗用阿糖胞苷或PETHEMA LPA2005的標(biāo)準化療后用2個循環(huán)的A

18、TO或如美國協(xié)作組試驗的鞏固治療。當(dāng)使用含有阿糖胞苷時,對于老年病人和腎功能不全的病人阿糖胞苷需調(diào)整劑量。對于低危病人,專家對于法國APL 2000和NAIT實驗組更傾向于接受PETHEMA 2005方案,因為其更容易管理和減少毒性。 然而這3種方案都將產(chǎn)生良好的結(jié)果。 對于中危組結(jié)果非常相似,只要在誘導(dǎo)后1方案貫穿整個鞏固治療。第九十二張,PPT共一百零六頁,創(chuàng)作于2022年6月鞏固治療在誘導(dǎo)時用ATRA和ATO且不耐受蒽環(huán)類病人,誘導(dǎo)后重復(fù)用同樣2個藥物循環(huán)。NCCN專家建議鞏固治療ATO (0.15 mg/Kg IV/天,每周5天,隔月應(yīng)用4個循環(huán))ATRA(45 mg/m2 每天分次應(yīng)

19、用,每月用1周用7循環(huán))。第九十三張,PPT共一百零六頁,創(chuàng)作于2022年6月維持治療鞏固治療后病人用骨髓PCR法被判定為分子學(xué)緩解,對于用維甲酸獲得PCR陰性1-2年的病人的維持治療推薦為6-MP+MTX。法國APL93的試驗表明維持治療減少2年復(fù)發(fā)率,(單用維甲酸21%,6MP和MTX13%,維甲酸加6-MP和MTX8%,不維持35%),應(yīng)用維甲酸和持續(xù)應(yīng)用6-MP和MTX能顯示更好的效果。WBC5000/L 的病人獲益最高。10年復(fù)發(fā)率從不維持68.4,用全反式維甲酸聯(lián)合化療下降至20.6。在白細胞計數(shù)小于5000/L患者,10年復(fù)發(fā)率不維持29.2對聯(lián)合維持11.5%。 第九十四張,P

20、PT共一百零六頁,創(chuàng)作于2022年6月維持治療第一美國協(xié)作組試驗顯示接受維甲酸維持治療對不維持有更優(yōu)越的無病生存率。AIDA試驗資料顯示對那些鞏固結(jié)束時分子學(xué)陰性的病人維持治療沒有更有利。固結(jié)方案已經(jīng)改進到包括全反式維甲酸或三氧化二砷,維持化療的作用還不太清楚,特別是對這些在鞏固治療末已獲得分子學(xué)緩解的低風(fēng)險患者。矛盾的結(jié)果表明,維持治療的好處取決于前期的誘導(dǎo)及鞏固治療。第九十五張,PPT共一百零六頁,創(chuàng)作于2022年6月監(jiān)測分子學(xué)緩解后用PCR方法監(jiān)測是必需的,可以用外周血或骨髓。在中、高風(fēng)險患者建議至少每3個月監(jiān)測1次在2年的維持治療中。低風(fēng)險的鞏固治療完成后達到分子學(xué)緩解的病人復(fù)發(fā)的風(fēng)險

21、是低的,監(jiān)測可能沒有必要。PCR由陰性轉(zhuǎn)為陽性,應(yīng)在4周內(nèi)由可靠的實驗室通過骨髓來證實。如果分子學(xué)復(fù)發(fā)由第二次檢測呈陽性證實,應(yīng)考慮干預(yù)。如果第二次試驗為陰性,強烈建議維持治療和經(jīng)常監(jiān)測每2-3個月1次再加2年,以確保病人仍然維持陰性。第九十六張,PPT共一百零六頁,創(chuàng)作于2022年6月監(jiān)測測試應(yīng)在同一實驗室保持一致的水平的敏感度。全血細胞減少并PCR陰性的病人建議做骨髓尋找新的細胞遺傳學(xué)異常,以防APL治療后繼發(fā)性MDS及AML的發(fā)生。第九十七張,PPT共一百零六頁,創(chuàng)作于2022年6月復(fù)發(fā)APL的處理三氧化二砷推薦用于完成了整個鞏固治療分子學(xué)仍然陽性或分子學(xué)復(fù)發(fā)的病人。在血液學(xué)復(fù)發(fā)病人單藥

22、使用CR達到80-90%并有70-80%病人可獲得分子學(xué)的緩解。ATRA 和ATO有協(xié)同作用,對于鞏固時沒有接受ATRA的病人可考慮聯(lián)合治療。對獲得第二次分子學(xué)緩解的病人NCCN專家強烈建議鞘內(nèi)注射預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)。第九十八張,PPT共一百零六頁,創(chuàng)作于2022年6月復(fù)發(fā)APL的處理獲得分子學(xué)緩解后如果沒有大劑量化療禁忌癥,二線治療應(yīng)考慮自身干細胞移植。最近由歐洲APL組的回顧性研究報告PCR陰性接受自身移植病人7年總生存率75%,而接受異基因干細胞移植病人總生存率52%。不同的生存率是由于異基因移植高的移植相關(guān)死亡率造成。指南對這些病人做異基因移植推薦有所保留,盡管是拯救性治療。第二次CR并有干細胞移植禁忌癥的病人,用三氧化砷是一種選擇但缺乏一個適當(dāng)?shù)呐R床試驗。第九十九張,PPT共一百零六頁,創(chuàng)作于2022年6月急性早幼粒細胞白血病t(15;17)治療流程上海市第一人民醫(yī)院血液科第一百張,PPT共一百零六頁,創(chuàng)作于2022年6月診斷要求形態(tài)學(xué)免疫表型染色體t(15

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