制藥工藝放大過程中常見問題及解決方案

1、制藥工藝放大過程中常見問題及解決方案在工藝放大過程中遇到的很多“意外”，都是可以預(yù)測(cè)的，如果小試時(shí)能多注意一些細(xì)節(jié)，做一些簡單的實(shí)驗(yàn)，收集一些數(shù)據(jù)，對(duì)以后的工藝放大會(huì)有很大幫助。試驗(yàn)采用的玻璃燒瓶，一般不會(huì)有腐蝕問題（玻璃不耐氫氟酸和可能分解產(chǎn)生氟的化合物、熱的濃堿）。但生產(chǎn)中物料和材質(zhì)的相容性是必須考慮的，這也是GMP對(duì)設(shè)備選型的要求。如果小試時(shí)能考慮做一下材質(zhì)的腐蝕試驗(yàn)（在反應(yīng)體系中加入不銹鋼或其它材質(zhì)試片）就會(huì)節(jié)省以后設(shè)備選型時(shí)的時(shí)間。1.2 典型的放大問題工藝放大中最常見的問題是反應(yīng)選擇性改變，這會(huì)影響到產(chǎn)品的產(chǎn)率和純度，這主要是小試的混合效果和生產(chǎn)不一致。如果在小試已經(jīng)評(píng)估過轉(zhuǎn)速的影

2、響，在出現(xiàn)問題時(shí)，就會(huì)快速找到原因，中試車間的反應(yīng)釜都配有變頻調(diào)速，可以進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整以確定合適的轉(zhuǎn)速。在放大中出現(xiàn)新的晶型也是常見的。放大中，產(chǎn)品的分離也會(huì)出現(xiàn)問題，生產(chǎn)中對(duì)于濾餅的洗滌效果達(dá)不到小試的水平，雜質(zhì)不能完全洗去。帶攪拌的過濾洗滌干燥三合一設(shè)備，在某些工藝條件下可以代替離心機(jī)，使用三合一設(shè)備可以過濾后直接加入溶劑洗滌和打漿，洗滌效果要比離心機(jī)好。放大問題產(chǎn)生的原因，對(duì)于反應(yīng)機(jī)理不理解，結(jié)晶和混合是最常見的三種原因。2.1 放大中需要做的1、團(tuán)隊(duì)的合作只有不同專業(yè)人員的緊密合作，才能得到穩(wěn)定、可放大的工藝?；瘜W(xué)家對(duì)于各種變量對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量的影響有著深刻的理解。工藝工程師對(duì)于什么樣的操

3、作在生產(chǎn)中是不可行的或不安全的有更好的認(rèn)識(shí)。2、工藝發(fā)展和操作的原則無論公司的大小，都需要制定一些基本的規(guī)則保證小試工藝安全的轉(zhuǎn)移至公斤實(shí)驗(yàn)室和中試車間。建立清晰、嚴(yán)格的規(guī)程和需要小試提供的文件資料，頂住壓力，即使在有時(shí)限要求的情況下，依然嚴(yán)格執(zhí)行。這些資料包括生產(chǎn)操作規(guī)程，并且有按此操作規(guī)程進(jìn)行的三批小試試驗(yàn)，至少一批采用和生產(chǎn)相同規(guī)格的原料。清洗驗(yàn)證方案，避免交叉污染的可能。工藝安全分析資料。雖然上述要求會(huì)影響“效率”，但在嚴(yán)格執(zhí)行下，多年來沒有出現(xiàn)過嚴(yán)重的事故和放大失敗的批次。3、設(shè)備臺(tái)帳建立公斤實(shí)驗(yàn)室和中試車間主要設(shè)備（反應(yīng)釜、過濾器、干燥器、泵等）的操作和維護(hù)日志。包括批記錄、清洗記

4、錄、驗(yàn)證記錄和其它維護(hù)記錄。4、樣品數(shù)據(jù)庫建立樣品數(shù)據(jù)庫，收集整理每一個(gè)樣品（產(chǎn)品、濕濾餅，蒸餾液，工藝副產(chǎn)物）數(shù)據(jù)。包括生產(chǎn)批號(hào)、采集時(shí)間、分析結(jié)果等。這些數(shù)據(jù)具有重要參考價(jià)值，收集整理可以保證數(shù)據(jù)不遺失。為了研究和法規(guī)的原因，常需要對(duì)這些樣品再次分析確定，同時(shí)可以進(jìn)行質(zhì)量恒算。5、樣品保存隨著樣品數(shù)據(jù)庫建立，需要設(shè)立專門的樣品室保存樣品，注意干燥、避光、低溫。重要的是建立一個(gè)體系，便于需要時(shí)可以快速找到需要的樣品。6、固定工藝在試產(chǎn)前確定和解決相關(guān)問題。在放大前的最后時(shí)刻變更工藝是危險(xiǎn)的?？赡軐?dǎo)致意外和安全問題。7、工藝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在新工藝試產(chǎn)前要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。應(yīng)有不同部門人員組成評(píng)估組，對(duì)于

5、整個(gè)工藝安全和預(yù)防措施進(jìn)行詳細(xì)審核。沒有100%安全的工藝，但根據(jù)評(píng)估結(jié)果就可以采用相應(yīng)的措施，避免或者減少安全事故。8、確定反應(yīng)能量對(duì)于放熱反應(yīng)的危害認(rèn)識(shí)不足或沒有辨識(shí)，這可能是造成重大傷害和事故的主要原因。生產(chǎn)中反應(yīng)釜單位體積的傳熱面積遠(yuǎn)小于小試燒瓶。500ml燒瓶的傳熱面積大約為0.02，而4000L的反應(yīng)釜只有10.7傳熱面積。因此安全的放大反應(yīng)需要進(jìn)行量熱或類似的實(shí)驗(yàn)。對(duì)于這方面的工作，正逐漸引起我們的重視。雖然沒有發(fā)生過嚴(yán)重的事故，但生產(chǎn)中的沖料時(shí)有發(fā)生。在小試階段要避免采用含有高能官能團(tuán)的化合物（如含有多個(gè)胺基的化合物，四氮唑、水合肼），可能產(chǎn)生自由基的反應(yīng)和產(chǎn)生氣體的反應(yīng)要有足

6、夠的重視，并在工藝轉(zhuǎn)移時(shí)描述清楚。9、建立生產(chǎn)操作規(guī)程生產(chǎn)操作規(guī)程的重要性無需多說，重要的是保證規(guī)程的時(shí)效，盡量減少文字錯(cuò)誤。利用文檔編輯時(shí)使用“復(fù)制粘貼”在帶來便利的同時(shí)，也會(huì)導(dǎo)致無意間的錯(cuò)誤。這也是小試按照工藝規(guī)程重復(fù)實(shí)驗(yàn)的重要性。10、原材料實(shí)驗(yàn)采用工業(yè)級(jí)原料，在擴(kuò)產(chǎn)前對(duì)所有原料進(jìn)行小試實(shí)驗(yàn)。這樣如果放大不成功，可以直接消除原材料的原因。除了原料的化學(xué)純度，物性對(duì)于反應(yīng)也會(huì)有影響，比如固體物料的顆粒度。11、把握機(jī)會(huì)為了準(zhǔn)備中試生產(chǎn)需要大量的勞動(dòng)、時(shí)間和金錢。然而很多時(shí)候，僅有有限的數(shù)據(jù)被收集。這就是為什么要盡可能利用每批生產(chǎn)機(jī)會(huì)去學(xué)習(xí)的重要性。一個(gè)詳細(xì)的取樣和分析計(jì)劃可以幫助完成質(zhì)量平

7、衡計(jì)算，辨識(shí)沒有預(yù)期的副產(chǎn)物和解決其它可能產(chǎn)生的放大問題。每一股工藝物流（包括廢棄物）都要稱量、取樣。沒有其它機(jī)會(huì)能象中試這樣收集這么多的數(shù)據(jù)所有的觀察現(xiàn)象都應(yīng)記錄，分離的中間體和樣品應(yīng)該留樣備用。要利用機(jī)會(huì)收集盡可能多的放大數(shù)據(jù)并對(duì)生產(chǎn)進(jìn)行詳細(xì)的總結(jié)分析形成報(bào)告以備將來參考。在生產(chǎn)轉(zhuǎn)移時(shí)需要進(jìn)行驗(yàn)證，在此之前需要進(jìn)行試產(chǎn)熟悉工藝，確定工藝規(guī)程和操作規(guī)程，如果試產(chǎn)順利，驗(yàn)證的時(shí)間也會(huì)縮短。而試產(chǎn)的順利取決于前期的小試研發(fā)、中試階段對(duì)于工藝問題研究的深入程度。2.2 放大中需要避免的1、避免復(fù)雜在工藝發(fā)展和放大中要盡可能簡單，越簡單，產(chǎn)生工藝錯(cuò)誤的機(jī)會(huì)越少。在實(shí)際操作中，越復(fù)雜的工藝越不易為操作

8、人員掌握，也很難通過操作規(guī)程詳細(xì)的描述。簡化不僅是從安全考慮，同時(shí)可以減少生產(chǎn)周期，減少廢物等。避免使用非常特殊的設(shè)備的反應(yīng)?；蛘叻浅ＮｋU(xiǎn)需要安全設(shè)施的反應(yīng)，如硝化、氫化等。工藝的簡化來源于反應(yīng)路線的簡化，往往反應(yīng)步數(shù)最少的路線就是最好的路線。在工藝研發(fā)階段需要考慮是否可以避免中間體的分離，合并反應(yīng)，減少溶劑使用的種類和數(shù)量。2、避免投入所有原料再加熱工藝中最危險(xiǎn)的操作之一是將所有反應(yīng)物一起加入再升溫反應(yīng)。同樣不要最后投料后再加入催化劑。危險(xiǎn)在于一旦反應(yīng)混合物達(dá)到反應(yīng)溫度開始反應(yīng)，就沒有辦法停止。有些反應(yīng)是高度放熱的，并且會(huì)自行升溫至越來越高的溫度。如果達(dá)到混合物的沸點(diǎn)就會(huì)沸騰甚至沖料。有些原

9、料會(huì)在更高溫度發(fā)生降解，并且降解會(huì)自加速，放熱會(huì)比反應(yīng)本身更劇烈。當(dāng)反應(yīng)需要緊急冷卻時(shí)，切換和降溫也沒有小試方便迅速。當(dāng)然對(duì)于已經(jīng)理解并確定是安全的反應(yīng)，一次投入原料是可以接受的。但對(duì)于首次放大的工藝應(yīng)是禁止的。放熱反應(yīng)最常用的控制是采用一種試劑滴加，滴加的時(shí)間取決于反應(yīng)的熱量和反應(yīng)釜的移熱能力。在滴加時(shí)，要避免原料的累積，造成突然反應(yīng)，需要在適合的溫度滴加，保證滴加的原料能立即反應(yīng)，比如格式反應(yīng)。3、避免在沒有攪拌的情況下加熱生產(chǎn)中反應(yīng)釜內(nèi)的傳熱主要依靠攪拌。除了保證安全，良好的攪拌能減少釜內(nèi)的溫度差，使溫度讀數(shù)更準(zhǔn)確。一般釜壁的溫度會(huì)比體系中心溫度更高些，會(huì)造成局部過熱，是產(chǎn)品分解或結(jié)焦，

10、最終影響產(chǎn)量和質(zhì)量。也不能停攪拌，直到反應(yīng)結(jié)束并冷卻到安全溫度。比如一次事故的發(fā)生是由于有機(jī)胺和硫酸的強(qiáng)放熱反應(yīng)。按照工藝，需要在劇烈攪拌下將胺緩慢加入熱硫酸中，反應(yīng)是雙相體系。一天操作員工更換，在沒有開攪拌的情況下，開始加入胺，胺沉淀在反應(yīng)釜底部沒有反應(yīng)。稍后另一個(gè)員工發(fā)現(xiàn)攪拌沒有開，就啟動(dòng)了攪拌，在這一刻所有物料瞬間反應(yīng)導(dǎo)致了爆炸。4、不要忽視潛在的降解反應(yīng)不要在已知反應(yīng)物降解溫度50內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)，以免反應(yīng)失控。除了對(duì)放熱反應(yīng)的量熱評(píng)估，可以自加速的降解反應(yīng)也需要考察。這需要附加的實(shí)驗(yàn)，比如絕熱反應(yīng)量熱（ARC）,如果分析認(rèn)為反應(yīng)可能產(chǎn)生潛在的不穩(wěn)定易降解產(chǎn)物，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的量熱實(shí)驗(yàn)。有些降解

11、反應(yīng)可能進(jìn)行的很慢，通過常規(guī)的測(cè)試無法辨識(shí)。即使低于引發(fā)溫度，反應(yīng)放熱依然會(huì)以很小的速度增加，等到發(fā)現(xiàn)溫度明顯上升時(shí)，分解反應(yīng)已經(jīng)發(fā)生。國內(nèi)一家原料藥廠在進(jìn)行重氮化反應(yīng)時(shí)，在保溫階段，操作人員關(guān)閉蒸汽閥門，離崗吃飯，由于蒸汽閥門內(nèi)漏，導(dǎo)致反應(yīng)溫度上升，重氮鹽分解。由于無人值守，沒有及時(shí)發(fā)現(xiàn)溫度上升，等當(dāng)班工人回崗發(fā)現(xiàn)溫度異常上升時(shí)，反應(yīng)已無法控制，最終發(fā)生爆炸，整個(gè)車間被毀。5、避免向反應(yīng)混合物中投加固體不要將固體投入正在回流或熱的反應(yīng)混合物。這是在小試常見的操作，但在生產(chǎn)中難于實(shí)現(xiàn)。分次投加是為了控制反應(yīng)，在小試中很容易實(shí)現(xiàn)。但在生產(chǎn)中投加固體物料必然要打開人孔，釜內(nèi)已有的溶劑蒸汽會(huì)和空氣形

12、成爆炸性混合氣體。如果物料反應(yīng)很快，會(huì)導(dǎo)致料液噴出人孔（投鈉氫時(shí)出現(xiàn)過類似事故）。一種改進(jìn)是考慮先加固體，再加溶劑。但改變投料順序可能會(huì)影響反應(yīng)的選擇性。另外可以將固體溶解投加，甚至形成料漿再壓入反應(yīng)釜。如果無法改變工藝，需要從工程方面考慮怎樣進(jìn)行密閉條件下的投加。這方面一直在進(jìn)行嘗試，進(jìn)行改進(jìn)，比如使用真空上料等，但目前還沒有一個(gè)經(jīng)濟(jì)、良好的和普遍適用的解決方法，尤其對(duì)于一些具有腐蝕、劇毒品和流動(dòng)性差的固體原料和中間體。6、避免蒸發(fā)至干使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將料液濃縮至干的操作是小試很常用的。但在車間大多數(shù)反應(yīng)釜有大約10-20%最小攪拌體積。當(dāng)料液濃縮到最后，不可避免會(huì)在沒有良好攪拌的情況下對(duì)物料進(jìn)

13、行加熱。沒有攪拌情況下進(jìn)行加熱的危害前已述及。這會(huì)引起安全和質(zhì)量問題。當(dāng)蒸干是為了更換溶劑時(shí)，采用蒸至一定體積時(shí)，加入后一種溶劑反復(fù)拖帶，可以避免濃縮至干的操作，但這需要看兩種溶劑的相對(duì)揮發(fā)度和是否共沸。更有效率的方式是采用“恒體積蒸餾”。濃縮至干的工藝在我們的生產(chǎn)中很常見，如果小試工藝提供的工藝濃縮至干，生產(chǎn)也會(huì)按照實(shí)行。濃縮至干的操作可能比較簡便，但是不可控的，沒有衡量標(biāo)準(zhǔn)，也只有在后續(xù)產(chǎn)量和質(zhì)量出現(xiàn)問題才會(huì)發(fā)現(xiàn)可能是前步蒸的不夠干。出現(xiàn)過攪拌軸斷裂，溶劑替換不徹底導(dǎo)致產(chǎn)率下降，濃縮后攪拌不好淬滅沖料。因此在研發(fā)時(shí)需要考慮是否有更好工藝實(shí)現(xiàn)。7、避免對(duì)工藝時(shí)間估計(jì)不足對(duì)于初次接觸工藝放大的

14、人，可能最大的意外就是所有的操作都要這么長時(shí)間。重要的是在放大前進(jìn)行所有涉及原料、中間體和產(chǎn)品的穩(wěn)定性評(píng)估。避免反應(yīng)后必須馬上淬滅和分離的反應(yīng)8、避免忽視溶劑使用問題小試中可能會(huì)用到具有良好溶解性、易于蒸餾回收的溶劑。但其中一些是在生產(chǎn)中需要避免的。這包括所有的一類溶劑，閃點(diǎn)低于-18的溶劑。正己烷的閃點(diǎn)-23，并且導(dǎo)電性差，一般國外企業(yè)在生產(chǎn)中禁止使用，采用庚烷代替。但由于成本的問題，在一些工藝中還有使用。二氯甲烷的毒性低于其它氯代烷烴溶劑（氯仿，二氯乙烷等），但還是要盡量避免使用，在有些工藝中可以用甲基叔丁基醚、甲苯代替。9、避免對(duì)于淬滅和提取的忽視很多放大的問題來源于后處理過程。因此應(yīng)該得到和反應(yīng)一樣的重視。避免分層的上層是廢液。提取往往是溶劑體積最大的步驟，為了提高單位體積的產(chǎn)能，應(yīng)該盡量減少提取用的溶劑。隨著溶劑數(shù)量的增加，分層和放料的時(shí)間也隨之延長，乳化的現(xiàn)象可能加劇。在弱酸/堿環(huán)境下，萃取和分離時(shí)間的延長可能導(dǎo)致含易水解官能團(tuán)的化合物水解。在一個(gè)API中間體放大到80噸/年的規(guī)模時(shí)，其中一步提取需要2000L溶劑提取兩次，共4000L溶劑，溶劑的轉(zhuǎn)移就需要三四個(gè)小時(shí)。乙酸乙酯作為一種常見的萃取溶劑，在酸/堿性環(huán)境下易水解產(chǎn)生乙酸，從而使體系酸性增強(qiáng)?？梢圆捎酶€(wěn)定的乙酸異丙酯或丁酯代替，溶劑飽和含水量較低更易回收10、