藥監(jiān)系統(tǒng)官方培訓(xùn) 04-透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料臨床試驗(yàn)技術(shù)審評(píng)要求

1、透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料臨床試驗(yàn)技術(shù)審評(píng)要求國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心趙 鵬1面部注射填充材料. 交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠 Cross-linked Hyaluronic Acid- 不同的HA來源：動(dòng)物源制備/生物發(fā)酵制備- 單相/雙相- 不同交聯(lián)劑：BDDE、DVS. 膠原蛋白 collagen- 豬膠原- 牛膠原. 其它材料- 纖維素衍生物：HPMC ？CMC？- 無機(jī)鹽類：CaHA？CaSO4？- 丙烯酸酯類聚合物：PMMA？- 可吸收聚酯類：PLA？CFDA CMDE國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心 . 版權(quán)所有 未經(jīng)許可 不得轉(zhuǎn)載2面部注射填充材料. 注

2、射層次預(yù)期用途- 真皮淺層糾正輕度皺紋- 真皮中層至深層糾正中重度皺紋- 真皮深層至皮下組織淺層糾正中重度皺紋- 骨膜上塑形. 注射部位- 鼻唇部- 額部- 面部其他部位？. 糾正皺紋種類- 以動(dòng)力性機(jī)理為主形成的皺紋- 以重力性機(jī)理為主形成的皺紋CFDA CMDE國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心 . 版權(quán)所有 未經(jīng)許可 不得轉(zhuǎn)載3面部注射填充材料. 預(yù)期保持填充效果的時(shí)間- 6個(gè)月以下- 6個(gè)月有效性提高安全性提高- 9個(gè)月- 12個(gè)月- 18個(gè)月- 2年以上- 永久CFDA CMDE國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心 . 版權(quán)所有 未經(jīng)許可 不得轉(zhuǎn)載4面部注射填充材料

3、臨床試驗(yàn)單元的劃分. 按照不同的產(chǎn)品性質(zhì)劃分- 不同的材料化學(xué)成分或配比- 不同的濃度- 不同的交聯(lián)方式或交聯(lián)程度- 不同的凝膠顆粒尺寸分布- 不同的分子量- . 按照不同的適用范圍劃分- 注射層次- 預(yù)期用途- 非同質(zhì)性注射部位- 糾正皺紋種類- . 考慮其它可能影響臨床有效性或安全性的區(qū)別CFDA CMDE國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心 . 版權(quán)所有 未經(jīng)許可 不得轉(zhuǎn)載5面部注射填充材料臨床試驗(yàn)的總體設(shè)計(jì). 最終目的：證明受益大于風(fēng)險(xiǎn)- 臨床意義的顯著性- 統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著性. 首先考慮前瞻性、多中心、隨機(jī)平行對(duì)照、盲法設(shè)計(jì). 選擇合適的試驗(yàn)類型（優(yōu)效/等效/非劣效）- 根據(jù)

4、設(shè)計(jì)預(yù)期的臨床意義- 考慮試驗(yàn)器械與對(duì)照器械的性能差異. 采用適當(dāng)?shù)碾S機(jī)方式以避免偏倚- 受試者自身同期對(duì)照（左右側(cè)隨機(jī)） *不建議- 受試者隨機(jī)分組對(duì)照. 盡可能地采用盲法以避免主觀影響因素- 對(duì)受試者設(shè)盲及對(duì)獨(dú)立專業(yè)評(píng)價(jià)者（組）設(shè)盲。- 如果可行，還可對(duì)注射操作者設(shè)盲。CFDA CMDE國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心 . 版權(quán)所有 未經(jīng)許可 不得轉(zhuǎn)載6面部注射填充材料臨床試驗(yàn)的對(duì)照組. 采用相同適用范圍，性能相似的已上市產(chǎn)品作為對(duì)照- 優(yōu)先采用成分相似的產(chǎn)品- 有效性非劣效或等效- 安全性無顯著性差異. 采用相同適用范圍，性能不同的已上市產(chǎn)品作為對(duì)照- 改進(jìn)型產(chǎn)品，以前一代產(chǎn)

5、品為對(duì)照優(yōu)效？. 無相同適用范圍已上市產(chǎn)品，采用臨床常用治療手段對(duì)照- 比較試驗(yàn)產(chǎn)品與治療手段的在有效性/安全性上的優(yōu)劣. 其他對(duì)照方法的局限性- 目標(biāo)值（ Objective Performance Criteria , OPC）？- 安慰器械對(duì)照？- 空白（無治療）對(duì)照？- 治療前后對(duì)照？CFDA CMDE國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心 . 版權(quán)所有 未經(jīng)許可 不得轉(zhuǎn)載7透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料的臨床試驗(yàn)資料. 按照醫(yī)療器械注冊管理辦法（總局令第4號(hào)）或相關(guān)法規(guī)需在國內(nèi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的，需在注冊申報(bào)時(shí)提供臨床試驗(yàn)方案、臨床試驗(yàn)報(bào)告。. 臨床試驗(yàn)方案需經(jīng)倫理委員會(huì)審批通過，在

6、注冊資料中提交倫理委員會(huì)意見。. 在境內(nèi)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)需按照醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求開展。. 注：下面的臨床試驗(yàn)資料要求主要以預(yù)期用途為糾正鼻唇溝皺紋的透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料產(chǎn)品為例。CFDA CMDE國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心 . 版權(quán)所有 未經(jīng)許可 不得轉(zhuǎn)載8透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料的臨床試驗(yàn)資料. 以申請(qǐng)首次注冊上市為目的的臨床試驗(yàn)需是前瞻性、隨機(jī)平行對(duì)照臨床試驗(yàn)。. 需采用已上市同類產(chǎn)品作為對(duì)照器械，優(yōu)先選擇與試驗(yàn)器械成分、性能相似的對(duì)照器械。. 根據(jù)設(shè)計(jì)預(yù)期的臨床意義及試驗(yàn)器械的性能選擇合適的試驗(yàn)類型（優(yōu)效/等效/非劣效）。CFDA CMDE國家

7、食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心 . 版權(quán)所有 未經(jīng)許可 不得轉(zhuǎn)載9透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料的臨床試驗(yàn)資料. 需考慮采用適當(dāng)?shù)膶?duì)照方式以保證試驗(yàn)組和對(duì)照組基線的一致性，如受試者隨機(jī)分組對(duì)照等。- 不建議自身同期對(duì)照（左右臉對(duì)照）：無法判斷系統(tǒng)性不良反應(yīng)與試驗(yàn)產(chǎn)品的相關(guān)性；左右局部反應(yīng)可能存在互相影響；可能造成左右臉不對(duì)稱問題。. 需盡可能地采用盲法以避免主觀影響因素，如對(duì)受試者設(shè)盲及對(duì)第三方評(píng)價(jià)者設(shè)盲。如果可行，還可對(duì)注射操作者設(shè)盲。CFDA CMDE國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心 . 版權(quán)所有 未經(jīng)許可 不得轉(zhuǎn)載10透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料的臨床試驗(yàn)資料. 臨床

8、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：- 主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)：建議將所宣稱的效果持續(xù)時(shí)間點(diǎn)上的對(duì)皺紋糾正的有效率設(shè)為主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)。- 上述“有效率”一般定義為由獨(dú)立于注射操作者的專業(yè)人員評(píng)價(jià)的，皺紋嚴(yán)重程度的5分制分級(jí)（如WSRS）較術(shù)前至少減輕一個(gè)等級(jí)的受試者例數(shù)百分比。- 對(duì)于同一受試者的雙側(cè)數(shù)據(jù)，需明確取舍規(guī)則（一般取效果較差一側(cè)的數(shù)據(jù)）。CFDA CMDE國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心 . 版權(quán)所有 未經(jīng)許可 不得轉(zhuǎn)載11皺紋嚴(yán)重程度分級(jí)（例如：WSRS）分級(jí)評(píng)價(jià)特征描述1無沒有可見的折紋；只見連續(xù)的皮膚紋線。2345輕度中度重度極度皺褶淺，但可見，呈輕微的凹痕；面部折紋細(xì)小。比較深的皺褶；面

9、部折紋清晰；在一般情況下折紋可見。但當(dāng)伸展時(shí)折紋消失。非常長而深的皺褶；面部折紋顯著；伸展時(shí)有小于2mm的可見折紋。極其深而長的皺褶，嚴(yán)重?fù)p害面容；伸展時(shí)有24mm的清晰可見的V形折紋。CFDA CMDE國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心 . 版權(quán)所有 未經(jīng)許可 不得轉(zhuǎn)載12透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料的臨床試驗(yàn)資料- 次要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)：建議包括研究者對(duì)全局美容效果的評(píng)價(jià)、受試者對(duì)全局美容效果的評(píng)價(jià)、除主要有效性評(píng)價(jià)觀察時(shí)間點(diǎn)外其它時(shí)間點(diǎn)的皺紋嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)等。- 安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)：副反應(yīng)，不良事件，基本生命體征，注射前和注射后主要有效性評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)室檢查（如血、尿常規(guī)檢查、肝功

10、能檢查、腎功能檢查等）。- 另外，對(duì)于產(chǎn)品中添加藥物成分或其它功能性成分的，需在臨床試驗(yàn)中設(shè)置相應(yīng)指標(biāo)對(duì)其功能進(jìn)行評(píng)價(jià)。CFDA CMDE國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心 . 版權(quán)所有 未經(jīng)許可 不得轉(zhuǎn)載13全局美容效果（GAIS）分級(jí)全局美容效果1改善非常明顯2345改善明顯有一定程度改善沒有變化比以前更糟CFDA CMDE國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心 . 版權(quán)所有 未經(jīng)許可 不得轉(zhuǎn)載14透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料的臨床試驗(yàn)資料. 臨床試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間及觀察時(shí)間點(diǎn)：- 臨床試驗(yàn)的注射后觀察時(shí)間需根據(jù)產(chǎn)品維持有效性的時(shí)間和觀察產(chǎn)品安全性所需的時(shí)間確定。- 觀察時(shí)間點(diǎn)的

11、設(shè)定應(yīng)至少包括注射前、注射后即刻、觀察短期安全性的時(shí)間點(diǎn)（注射后1周或2周）、觀察療效隨時(shí)間變化情況的時(shí)間點(diǎn)，以及觀察長期安全性的時(shí)間點(diǎn)。- 若存在補(bǔ)充注射的情況（按照產(chǎn)品說明書中的使用方法），應(yīng)從補(bǔ)充注射之日起開始計(jì)算觀察時(shí)間點(diǎn)。CFDA CMDE國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心 . 版權(quán)所有 未經(jīng)許可 不得轉(zhuǎn)載15透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料的臨床試驗(yàn)資料. 臨床試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間及觀察時(shí)間點(diǎn)：- 一般，未經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉產(chǎn)品臨床試驗(yàn)注射后的持續(xù)觀察時(shí)間需不短于6個(gè)月。經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉凝膠產(chǎn)品臨床試驗(yàn)注射后的持續(xù)觀察時(shí)間需不短于1年。- 如果申請(qǐng)者所宣稱的效果保持時(shí)間長于上述時(shí)間

12、，則需觀察到所宣稱的效果保持時(shí)間。- 如果申請(qǐng)者所宣稱的效果保持時(shí)間短于上述時(shí)間，則超過所宣稱的效果保持時(shí)間后主要進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。CFDA CMDE國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心 . 版權(quán)所有 未經(jīng)許可 不得轉(zhuǎn)載16透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料的臨床試驗(yàn)資料. 試驗(yàn)樣本量：- 樣本量的確定需按照試驗(yàn)?zāi)康?、試?yàn)類型（優(yōu)效、非劣效、等效）、主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)、對(duì)照組的情況確定并符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。- 此外，還需考慮受試者在臨床試驗(yàn)過程中的脫落/失訪，按照預(yù)估的脫落/失訪率進(jìn)一步擴(kuò)大初始樣本量。- 臨床方案中需明確樣本量統(tǒng)計(jì)計(jì)算公式涉及參數(shù)的確定依據(jù)及具體計(jì)算過程。CFDA CMDE國家食

13、品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心 . 版權(quán)所有 未經(jīng)許可 不得轉(zhuǎn)載17透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料的臨床試驗(yàn)資料. 試驗(yàn)樣本量：- 計(jì)算樣本量時(shí)的參數(shù)選擇建議： I類錯(cuò)誤概率值不超過雙側(cè)0.05（即單側(cè)0.025）； II類錯(cuò)誤概率值不超過0.2（即把握度至少達(dá)到80%）； 若采用有效率作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，當(dāng)試驗(yàn)產(chǎn)品與對(duì)照產(chǎn)品的設(shè)計(jì)相似，預(yù)期具有相似的有效性時(shí)，非劣效界值建議不低于-10%。國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心 . 版權(quán)所有 未經(jīng)許可 不得轉(zhuǎn)載18透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料的臨床試驗(yàn)資料. 試驗(yàn)樣本量：- 注意：以上樣本量的計(jì)算是基于糾正鼻唇溝皺紋的預(yù)期用途。若申

14、報(bào)產(chǎn)品的預(yù)期用途超出以上范圍，則需另外考慮樣本量的計(jì)算。- 另外，對(duì)于產(chǎn)品中添加藥物成分或其它功能性成分的，需以相應(yīng)的功能性指標(biāo)計(jì)算樣本量，并與以主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)計(jì)算的樣本量進(jìn)行比較，取兩者之中較大的樣本量以保證主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)和功能性指標(biāo)均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。- 在確定樣本量時(shí)，還需考慮要有充足的臨床證據(jù)支持產(chǎn)品說明書中所描述的多數(shù)患者注射該產(chǎn)品后可維持有效的時(shí)間。國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心 . 版權(quán)所有 未經(jīng)許可 不得轉(zhuǎn)載19透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料的臨床試驗(yàn)資料. 入選/排除標(biāo)準(zhǔn)- 臨床試驗(yàn)方案中需有明確的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)。- 入選標(biāo)準(zhǔn)需針對(duì)產(chǎn)品預(yù)期用途制訂。- 試驗(yàn)

15、組和對(duì)照組的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)需統(tǒng)一。國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心 . 版權(quán)所有 未經(jīng)許可 不得轉(zhuǎn)載20透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料的臨床試驗(yàn)資料. 基本信息的描述- 需在臨床試驗(yàn)報(bào)告中明確各研究組入選的受試者數(shù)和各分析數(shù)據(jù)集的例數(shù)，明確所有受試者是否全部完成隨訪，完成隨訪的受試者是否均納入統(tǒng)計(jì)。對(duì)于因違背研究方案而被剔除的以及沒能完成研究中途脫落/失訪的受試者需明確剔除或脫落/失訪的具體原因。- 需在臨床試驗(yàn)報(bào)告中提供注射用量、產(chǎn)品型號(hào)規(guī)格、注射針規(guī)格等信息。若存在補(bǔ)充注射的情況（按照產(chǎn)品說明書中的使用方法） ，需在報(bào)告中體現(xiàn)相關(guān)受試者比例及兩次注射時(shí)間間隔等相關(guān)信息。CFDA

16、CMDE國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心 . 版權(quán)所有 未經(jīng)許可 不得轉(zhuǎn)載21透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料的臨床試驗(yàn)資料. 分析集：對(duì)于有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)，需同時(shí)進(jìn)行全分析集（FAS）和符合方案集（PPS）的分析。- 全分析集（FAS）：需包括所有入組實(shí)施了注射并至少進(jìn)行過一次有效性評(píng)價(jià)的受試者，無論其是否違背方案（入選/排除標(biāo)準(zhǔn)）。 FAS集對(duì)于缺失的數(shù)據(jù)建議采用保守的填補(bǔ)方法，不建議采用末次觀測值結(jié)轉(zhuǎn)法（LOCF）。- 符合方案集（PP）：需包括所有入組實(shí)施了注射、完成主要指標(biāo)的隨訪并無嚴(yán)重違背方案（入選/排除標(biāo)準(zhǔn)）的受試者。- 安全集（SS）：需包括所有入組并至少進(jìn)行過一次安全性

17、評(píng)價(jià)的受試者。CFDA CMDE國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心 . 版權(quán)所有 未經(jīng)許可 不得轉(zhuǎn)載22透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料的臨床試驗(yàn)資料. 基線的均衡性分析- 需進(jìn)行試驗(yàn)組與對(duì)照組的均衡性分析。- 如果基線變量存在組間差異，需要分析基線的不均衡可能對(duì)結(jié)果造成的影響；- 基線組間均衡性比較需在全分析集的基礎(chǔ)上進(jìn)行。- 基線需至少包括受試者年齡、性別、身高、體重、WSRS值等。CFDA CMDE國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心 . 版權(quán)所有 未經(jīng)許可 不得轉(zhuǎn)載23透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料的臨床試驗(yàn)資料. 有效性評(píng)價(jià)- 需按照臨床方案中的統(tǒng)計(jì)處理方法對(duì)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)

18、分別在FAS集和PP集檢驗(yàn)預(yù)先設(shè)立的假設(shè)（優(yōu)效/等效/非劣效）是否成立。- 建議采用試驗(yàn)組與對(duì)照組差值的雙側(cè)95%可信區(qū)間進(jìn)行檢驗(yàn)（例如：對(duì)于非劣效檢驗(yàn)，應(yīng)將上述可信區(qū)間的下限與非劣效界值進(jìn)行比較，而不是僅對(duì)兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性的檢驗(yàn)）。- 需有充足的臨床證據(jù)支持產(chǎn)品說明書中所描述的多數(shù)患者注射該產(chǎn)品后可維持有效的時(shí)間。CFDA CMDE國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心 . 版權(quán)所有 未經(jīng)許可 不得轉(zhuǎn)載24透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料的臨床試驗(yàn)資料. 有效性評(píng)價(jià)- 對(duì)于產(chǎn)品中添加藥物成分或其它功能性成分的，還需對(duì)預(yù)先確定的功能性指標(biāo)進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)。- 對(duì)于次要評(píng)價(jià)指標(biāo)也需進(jìn)行相應(yīng)

19、的統(tǒng)計(jì)分析。另外，考慮到此類產(chǎn)品的可吸收性，建議依據(jù)各觀察時(shí)間點(diǎn)上的皺紋嚴(yán)重程度分級(jí)數(shù)值繪制曲線圖以評(píng)價(jià)產(chǎn)品臨床效果隨時(shí)間變化的規(guī)律性。CFDA CMDE國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心 . 版權(quán)所有 未經(jīng)許可 不得轉(zhuǎn)載25透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料的臨床試驗(yàn)資料. 安全性評(píng)價(jià)- 對(duì)于安全性指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)分析需基于SS集，一般采用描述性統(tǒng)計(jì)分析和兩組之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性檢驗(yàn)。需要對(duì)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異的變量進(jìn)行討論，無論是使用器械前后的差異，還是實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組之間的差異，均需分析其臨床意義以及與所使用器械的相關(guān)性。- 需在臨床試驗(yàn)報(bào)告中報(bào)告所有注射后發(fā)生的副反應(yīng)/并發(fā)癥（無論是否預(yù)期發(fā)生）和不良事件（無論是否認(rèn)為與試驗(yàn)器械有關(guān)）。- 需報(bào)告不良事件發(fā)生的時(shí)間、發(fā)生的原因、詳細(xì)內(nèi)容和嚴(yán)重程度，并分析其與產(chǎn)品的關(guān)系。對(duì)于所采取的措施、持續(xù)時(shí)間和最終結(jié)果需予以明確。CFDA CMDE國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療