藥監(jiān)系統(tǒng)官方培訓(xùn) 03-腹腔內(nèi)置疝修補補片動物實驗等補片非臨床研究資料的技術(shù)審評要求

1、腹腔內(nèi)置疝修補補片動物實驗等補片非臨床研究資料的技術(shù)審評要求CFDA醫(yī)療器械技術(shù)審評中心審評三部劉文博1主要內(nèi)容一、基本介紹二、疝補片審評科學(xué)體系三、腹腔內(nèi)置疝補片動物實驗四、其他研究資料中問題剖析五、產(chǎn)品技術(shù)要求中問題剖析基本介紹軟組織修補醫(yī)療器械軟組織：包括人體皮膚、皮下組織、肌肉、肌腱、韌帶、關(guān)節(jié)囊、神經(jīng)、血管等。普外科：疝修補補片心外科：心包補片、人工血管、血管補片神經(jīng)外科：硬腦/脊膜補片整形科燒傷科：皮膚修復(fù)材料、乳房補片運動醫(yī)學(xué)：肌腱修復(fù)材料、韌帶修復(fù)材料其他：肛瘺修復(fù)基質(zhì)3基本介紹腹腔內(nèi)置疝修補補片疝修補補片 ：適用于修補腹壁疝或腹壁缺損。常見材料：聚丙烯PP、聚對苯二甲酸乙二醇

2、酯PET、膨體聚四氟乙烯ePTFE、聚偏二氟乙烯PVDF、可吸收材料（聚乳酸、膠原、聚對二氧環(huán)己酮等）、異種或同種異體膜材（牛心包、豬小腸粘膜下層）4基本介紹疝修放置于腹壁疝線疝等腹股溝、半月放置于腹壁疝（手術(shù)切口疝、造口疝、臍疝、白線疝、半月線疝等）、食管裂孔疝、膈疝、盆底疝等5已批準(zhǔn)部分腹腔內(nèi)置疝補片產(chǎn)品名稱注冊證號隔離層材料圖示生產(chǎn)企業(yè)國 食 藥 監(jiān) 械 ( 準(zhǔn) ) 字 L-丙交酯-己內(nèi)復(fù)合補片北京天助暢運2014第3460688號酯共聚物補片PHYSIOMESHFlexible CompositeMesh聚乙交-己內(nèi)酯共聚物（聚卡普隆25）國械注進(jìn)Ethicon Inc（J&J）201

3、53462550外科補片Parietex國械注進(jìn) 豬膠原、聚乙二醇和丙三醇SofradimComposite Mesh20173461165Production可吸收的氧化再生纖維素與聚對二氧環(huán)己酮（ORC/PDS）補片PROCEEDSurgical MeshEthicon, Inc國食藥監(jiān)械(進(jìn))字2012第3463753號FEGTextiltechnikForschungs- undEntwicklungsgesellschaft mbH國 食 藥 監(jiān) 械 ( 進(jìn) ) 字 聚偏二氟乙烯2014第3462910號 PVDF疝氣補片DynaMesh6疝補片審評科學(xué)體系“Regulatory S

4、cience”監(jiān)管科學(xué):是為了滿足基礎(chǔ)科學(xué)研究、臨床研究、臨床醫(yī)學(xué)等多個科學(xué)關(guān)聯(lián)及整合而產(chǎn)生的概念，上述學(xué)科綜合推動醫(yī)療產(chǎn)品的監(jiān)管發(fā)展，做出法規(guī)層面的決策。美國FDA對于“Regulatory Science”的定義為“發(fā)展新工具、新標(biāo)準(zhǔn)、新方法以評價FDA監(jiān)管產(chǎn)品安全性、有效性、質(zhì)量、毒性、性能、對公眾健康影響的科學(xué)”*醫(yī)療器械審評科學(xué)：醫(yī)療器械上市前監(jiān)管環(huán)節(jié)關(guān)于技術(shù)審評相關(guān)的監(jiān)管科學(xué)。*/ScienceResearch/SpecialTopics/RegulatoryScience/ucm268095.htm7疝補片審評科學(xué)體系注冊單元劃分：一、下列幾種情況可劃分為不同注冊單元：1. 不同

5、的材質(zhì)或化學(xué)成分2.不同的適用范圍，按照補片放置在腹腔內(nèi)或腹腔外3. 其它需要劃分為不同注冊單元的情況二、下列幾種情況可劃分為同一注冊單元： 1. 不同的編織方式，須分別檢測物理性能 。 2.對于腹腔外置入的產(chǎn)品，不同的術(shù)式可能導(dǎo)致產(chǎn)品在人體內(nèi)放置的具體解剖位置不同，但可考慮放在同一注冊單元。8疝補片審評科學(xué)體系國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2013年 第7號疝修補補片產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年 第13號 第一批免于進(jìn)行臨床試驗的第三類醫(yī)療器械目錄序號產(chǎn)品名稱分類編碼產(chǎn)品描述不包括最終全部吸收的產(chǎn)品。植入體內(nèi)的平片或由平片折疊組合形成的網(wǎng)塞，一般由聚丙烯、聚對

6、苯二甲酸乙二醇酯材料制成，可帶有部分可吸收材料。作用原理為填補缺損組織或起到橋接作用。用于腹腔外對疝進(jìn)行修補。26 外科疝修補補片6846腹腔內(nèi)置疝修補補片動物實驗技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年4月報批）組織再生型疝修補補片動物實驗技術(shù)審查指導(dǎo)原則（擬定）疝修補補片臨床評價技術(shù)審查指導(dǎo)原則（擬定）1.免于進(jìn)行臨床試驗?zāi)夸泝?nèi)產(chǎn)品的評價形式2.同品種產(chǎn)品對比的評價形式3.臨床試驗的評價形式疝補片審評科學(xué)體系 疝修補補片通用要求產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則 腹腔內(nèi)置疝腹腔內(nèi)置疝補片動物實驗修補補片動物實驗技術(shù)審查指導(dǎo)原則 組織再生型疝修補補片動物實驗技術(shù)審查指導(dǎo)原則組織再生型疝補片動物實驗 疝修補補片臨床

7、評價臨床評價技術(shù)審查指導(dǎo)原則10腹腔內(nèi)置疝補片動物實驗腹腔內(nèi)置疝修補補片動物實驗技術(shù)審查指導(dǎo)原則任何異物置入腹腔都可能與腔內(nèi)組織粘連，引起嚴(yán)重并發(fā)癥。必要開展臨床試驗前開展動物實驗以保護(hù)受試者安全。性臨床試驗中很難直接觀察補片在人體內(nèi)的粘連情況。控制產(chǎn)品上市后腸瘺、腸梗阻、腸粘連等相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。11腹腔內(nèi)置疝補片動物實驗評價腹腔內(nèi)置疝修補補片的粘連情況及腹膜新生情況腹腔內(nèi)置的不可吸收補片。腹腔內(nèi)置的不可吸收材料與預(yù)期可降低粘連的材料層復(fù)合制備而成的補片。適用范圍其它類型的腹腔內(nèi)置補片產(chǎn)品，可根據(jù)產(chǎn)品具體情況參考執(zhí)行本指導(dǎo)原則。對于新材料、新設(shè)計的腹腔內(nèi)置疝補片，申請人宜根據(jù)產(chǎn)品特性開展更

8、深入的動物實驗研究，如需選擇多個種屬的實驗動物、增加觀察時間點、選擇相應(yīng)的統(tǒng)計學(xué)方法等。當(dāng)注冊人考慮同時對產(chǎn)品有效性和安全性相關(guān)的多個項目進(jìn)行綜合性評價時，例如對修補組織的機械性能、腹壁的組織學(xué)、補片皺縮情況、移位情況、生物相容性等項目進(jìn)行評價，動物實驗設(shè)計要素可能會與本指導(dǎo)原則存在差異。12腹腔內(nèi)置疝修補補片動物實驗技術(shù)審查指導(dǎo)原則1. 動物模型的選擇動物實驗最終采用病理解剖的方式進(jìn)行評價。若實驗過程中采用腹腔鏡方法進(jìn)行連續(xù)觀察，則不應(yīng)對粘連位置進(jìn)行操作，避免對后續(xù)結(jié)果的評價造成影響。申請人應(yīng)對動物實驗中所采用模型的適用性進(jìn)行分析，提供所使用動物模型的選擇依據(jù)。提供動物種類選擇及模型建立的確

9、定依據(jù)，如參考文獻(xiàn)或前期探索性動物實驗資料等。動物實驗中宜對補片進(jìn)行固定，并保證補片完全貼合腹壁。實驗中使用的補片尺寸建議至少為5*5cm。13腹腔內(nèi)置疝修補補片動物實驗技術(shù)審查指導(dǎo)原則2. 對照組的選擇宜選擇材質(zhì)、結(jié)構(gòu)設(shè)計方面最相似的境內(nèi)已上市產(chǎn)品作為動物實驗的對照器械。在開展新生腹膜的組織學(xué)觀察結(jié)果評價時建議與自然腹膜進(jìn)行比較。考慮隨機化的設(shè)計并予以描述。14腹腔內(nèi)置疝修補補片動物實驗技術(shù)審查指導(dǎo)原則3. 評價指標(biāo)的選擇1）評價粘連情況的主要評價指標(biāo)：評價補片與腹腔內(nèi)組織器官的粘連情況時建議對粘連強度、粘連面積分別評價，并對兩個量化指標(biāo)進(jìn)行綜合評價。表1、補片與腹腔內(nèi)組織器官的粘連情況評價

10、表評分 粘連面積*評分粘連強度*0分1分2分3分4分補片與組織接觸位置無粘連發(fā)生0分1分2分補片與組織接觸位置無粘連發(fā)生有12處輕微粘連，一拉即開占補片與組織接觸總面積25%以下占補片與組織接觸總面積25%49%占補片與組織接觸總面積50%74%占補片與組織接觸總面積75%以上2處以上粘連，尚能分離，分離后無痕跡多處粘連，較難分離；或粘連不多但需要銳性器械或電熱分離3分4分粘連成團(tuán)，需要銳性器械或電熱分離對于粘連有關(guān)的不良事件，粘連強度比粘連面積貢獻(xiàn)更大*1Vlahos A, etal. Effect of a composite membrane of chitosan and poloxa

11、mer gel on postoperative adhesive interactionsJ. Am Surg, 2001,67(1):15-21.*2 NovotnyT, etal.Evaluation of a knitted polytetrafluoroethylene mesh placed intraperitoneally in a New Zealand white rabbit modelJ. Surg Endosc, 2012,26 (7): 1884-1891.*3 Diamond MP, et. al. A model for sidewall adhesions i

12、n the rabbit: reduction by an absorbable barrierJ. Microsurg,1987,8:197-200*4 Hollinsky C, et. al. Tensile strength and adhesion formation of mesh fixation systems used in laparoscopic incisional hernia repairJ. Surg Endosc,2010,24:1318-132415腹腔內(nèi)置疝修補補片動物實驗技術(shù)審查指導(dǎo)原則Picture 1: Adhesion of the omentum t

13、o the site-Test sitePicture 2: Adhesion of the spleen to the site-Control site16腹腔內(nèi)置疝修補補片動物實驗技術(shù)審查指導(dǎo)原則3. 評價指標(biāo)的選擇1）評價粘連情況的主要評價指標(biāo)：綜合評價的復(fù)合指標(biāo)為粘連情況的優(yōu)良率，粘連情況優(yōu)良即為臨床可接受的粘連情況，公式如下：復(fù)合指標(biāo) ： 粘連情況的優(yōu)良率 （即臨床可接受的粘連情況）粘連情況的綜合評分為優(yōu)或良的例數(shù) 100 %=總例數(shù)17腹腔內(nèi)置疝修補補片動物實驗技術(shù)審查指導(dǎo)原則3. 評價指標(biāo)的選擇1）評價粘連情況的主要評價指標(biāo)：綜合評價補片與腹腔內(nèi)組織器官的粘連情況*粘連強度評分

14、粘連面積評分01234優(yōu)NA優(yōu)優(yōu)中差NA優(yōu)良中差NA良中差差NANA中01234NANANANA差差18腹腔內(nèi)置疝修補補片動物實驗技術(shù)審查指導(dǎo)原則2016年第十屆全國疝年會中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會疝和腹壁外科學(xué)組全體委員會議KOL(Key opinion leader) meeting 外科專家關(guān)鍵意見領(lǐng)袖會議中華醫(yī)學(xué)會疝和腹壁外科學(xué)組41名委員，參加研討會39人，有動物實驗經(jīng)驗專家現(xiàn)場填寫動物實驗粘連情況綜合評價表27份。19腹腔內(nèi)置疝修補補片動物實驗技術(shù)審查指導(dǎo)原則3. 評價指標(biāo)的選擇2）評價新生腹膜情況的評價指標(biāo)：以組織學(xué)分析手段進(jìn)行新生腹膜情況的評價，推薦的評價方法如下：取材范圍包括整個植

15、入?yún)^(qū)連同周圍1cm正常腹壁，取材深度包括整個植入?yún)^(qū)連同其覆蓋的腹膜，將取材標(biāo)本沿對角線切開后做連續(xù)的病理檢查*。通過鑒定間皮細(xì)胞層形成評價新生腹膜的情況，需對連續(xù)切片中的“修復(fù)區(qū)表面間皮細(xì)胞層長度/修復(fù)區(qū)長度”比值進(jìn)行統(tǒng)計分析。注：對于膨體聚四氟乙烯等合成材料制備的致密補片，該項指標(biāo)不適用。3）動物實驗中與產(chǎn)品有效性及安全性相關(guān)的其它指標(biāo)如并發(fā)癥及不良反應(yīng)情況、生物組織學(xué)反應(yīng)等。*Valentin JE, Turner NJ, Gilbert TW, etla. Functional skeletal muscle formation with a biologicscaffoldJ. Bio

16、materials, 2010,31(29):7475-84*Zhang J, Hu ZQ, Turner NJ, etal. Perfusion-decellularized skeletal muscle as a three-dimensionalscaffold with a vascular netwtemplateork J. Biomaterials, 2016,89:114-12620腹腔內(nèi)置疝修補補片動物實驗技術(shù)審查指導(dǎo)原則4. 觀察時間點的選擇 制定動物實驗觀察點時需考慮選擇的動物模型種類、產(chǎn)品的降解/吸收周期、粘連及新生腹膜形成的關(guān)鍵時期*等因素，并提供合理的確定依據(jù)。

17、對于產(chǎn)品腹腔一側(cè)為不可吸收材料的產(chǎn)品，觀察時間點宜選擇至少28天*。對于產(chǎn)品腹腔側(cè)為可吸收材料的產(chǎn)品，根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期完全降解的時間確定觀察時間點*。*S.diZeregaG, Campeau JD. Peritoneal repair and 2001,7(6):547-555post-surgical adhesion formationJ.Hum Reprod Update, , 2001,7(6):547-555*Emans PJ, Schreinemacher MH, Gijbels MJ, etal. Polypropylene meshes to prevent abdominal

18、herniation.Can stable coatings prevent adhesions in the long term?J. Ann Biomed Eng. 2009,37(2):410-8*Hsieh SR, Chang CJ, Way TD, etal. Preparation and non-invasive in-vivo imaging of anti-adhesion barrierswith fluorescent polymeric marksJ. J Fluoresc. 2009 ,19(4):733-40*Way TD, Hsieh SR, Chang CJ,

19、etal. Preparation and characterization of branched polymers as postoperativeanti-adhesion barriersJ. Appl Surf Sci. 2010,256(10):3330-333621腹腔內(nèi)置疝修補補片動物實驗技術(shù)審查指導(dǎo)原則5. 樣本量及結(jié)果分析1）樣本量：一般情況下，動物實驗樣本量需結(jié)合實驗?zāi)康?、設(shè)計類型、評價指標(biāo)及評價方法的準(zhǔn)確性、試驗器械及對照器械的情況、實驗用動物的變異性、外科手術(shù)操作的一致性、實驗中動物的預(yù)期損耗率、分析數(shù)據(jù)所用的統(tǒng)計學(xué)方法等因素來綜合確定，并需有統(tǒng)計學(xué)考慮?？蓪F(xiàn)有的實

20、驗數(shù)據(jù)作為確定樣本量的參考，包括文獻(xiàn)報道的動物實驗或申報產(chǎn)品的預(yù)實驗情況。申請人應(yīng)在注冊資料中提交動物實驗樣本量的確定依據(jù)，鑒于實驗動物的變異性較小，建議完成有效實驗的植入試驗器械及對照器械的動物樣本量均不少于10只。22腹腔內(nèi)置疝修補補片動物實驗技術(shù)審查指導(dǎo)原則5. 樣本量及結(jié)果分析2）結(jié)果分析： 定量指標(biāo)的統(tǒng)計描述將計算均值、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、最小值、最大值，下四分位數(shù)（Q1），上四分位數(shù)（Q3）；分類指標(biāo)的統(tǒng)計描述各類的例數(shù)、發(fā)生率及構(gòu)成比。 動物試驗若采用單只動物雙側(cè)分別植入實驗產(chǎn)品及對照產(chǎn)品的設(shè)計，要分析實驗組比對照組結(jié)果更好或者相當(dāng)?shù)谋嚷屎涂尚艆^(qū)間（可用精確概率法得出），另外可分別報

21、告實驗組比對照組結(jié)果更好的比率及兩組結(jié)果相當(dāng)?shù)谋嚷省Ｌ峁嶒灲M與對照組的優(yōu)良率差值及其可信區(qū)間并考慮組間相關(guān)性。 動物試驗若采用單只動物分別植入實驗產(chǎn)品或?qū)φ债a(chǎn)品的設(shè)計，對兩組一般情況的比較將根據(jù)指標(biāo)的類型采用適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行分析，定量資料的組間比較采用成組t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗，分類數(shù)據(jù)采用卡方檢驗或精確概率法；等級資料采用Wilcoxon秩和檢驗。提供實驗組與對照組的優(yōu)良率差值及其可信區(qū)間 動物實驗結(jié)論需包括統(tǒng)計學(xué)分析與生物學(xué)數(shù)據(jù)分析的綜合評價結(jié)果。23腹腔內(nèi)置疝修補補片動物實驗技術(shù)審查指導(dǎo)原則6. 其它應(yīng)注意的問題： 為保證動物實驗結(jié)果真實、可靠，應(yīng)使用質(zhì)量合格的實驗動物或檢疫合

22、格的實驗用動物。建議在具備動物實驗資質(zhì)（如：有關(guān)部門頒發(fā)的動物實驗資格證明文件）的機構(gòu)開展動物實驗。申請人需與動物實驗實施單位簽訂合同并共同設(shè)計、制訂動物實驗方案，上述資料作為產(chǎn)品質(zhì)量體系管理文件存檔。注冊時提交申請人與動物實驗實施單位共同確認(rèn)并簽章的動物實驗報告，另外建議提供動物實驗實施單位的資質(zhì)文件。 為保證動物實驗的研究質(zhì)量，應(yīng)盡量避免不同術(shù)者手術(shù)操作差異、動物麻醉死亡、手術(shù)死亡、術(shù)后感染及其它意外情況對產(chǎn)品評價產(chǎn)生影響。建議申請人邀請有經(jīng)驗的經(jīng)過培訓(xùn)的專業(yè)人員進(jìn)行評價。申請人需保存詳細(xì)的實驗情況記錄及分析資料，包括以下適用的內(nèi)容：所有受試品及對照品信息、動物飼養(yǎng)記錄、鎮(zhèn)痛麻醉記錄、手術(shù)

23、過程記錄、原始病理照片、手術(shù)切片、手術(shù)錄像等實驗原始資料、對動物麻醉死亡等非預(yù)期事件的有關(guān)證據(jù)及分析資料等。為了保證數(shù)據(jù)的溯源性，上述資料需作為產(chǎn)品質(zhì)量管理體系文件存檔。24腹腔內(nèi)置疝修補補片動物實驗技術(shù)審查指導(dǎo)原則GB 14922.1 實驗動物 寄生蟲學(xué)等級及監(jiān)測GB 14922.2 實驗動物 微生物學(xué)等級及監(jiān)測GB 14923實驗動物 哺乳類實驗動物的遺傳質(zhì)量控制GB 14924.1 實驗動物 配合飼料通用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)GB 14924.2 實驗動物 配合飼料衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)GB 14924.3 實驗動物 小鼠大鼠配合飼料GB 14924.4 實驗動物 兔配合飼料GB 14924.5 實驗動物 豚鼠配合

24、飼料GB 14924.6 實驗動物 地鼠配合飼料GB 14924.7 實驗動物 犬配合飼料GB 14924.8 實驗動物 猴配合飼料GB14925GB5749實驗動物 環(huán)境及設(shè)施生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)動物實驗中用到的動物，檢疫合格，保證研究者的基本安全檢疫合格的實驗用動物：25腹腔內(nèi)置疝修補補片動物實驗技術(shù)審查指導(dǎo)原則實驗動物許可證管理辦法(試行)（科技部等七部（局）發(fā)布）實驗動物生產(chǎn)許可證及實驗動物使用許可證:動物實驗資質(zhì)：實驗動物使用許可證適用于使用實驗動物及相關(guān)產(chǎn)品進(jìn)行科學(xué)研究和實驗的組織和個人。許可證由各省、自治區(qū)、直轄市科技廳（科委、局）印制、發(fā)放、和管理。26FDA關(guān)于醫(yī)療器械動物實驗

25、通用要求的指導(dǎo)原則(草案)/ucm/groups/fdagov-public/fdagov-meddev-gen/documents/document/ucm466358.pdf27FDA關(guān)于醫(yī)療器械動物實驗通用要求的指導(dǎo)原則（草案）2015.10.14FDA 對于醫(yī)療器械動物實驗的部分通用要求：明確實驗方案的重要性開展現(xiàn)行性研究以確定評價終點充分的動物實驗設(shè)備、人員、經(jīng)驗、實驗室信用在GLP規(guī)范下實施實驗/ucm/groups/fdagov-public/fdagov-meddev-gen/documents/document/ucm466358.pdf28其它研究資料中問題剖析可吸收材料降

26、解性能研究 資料形式：研究資料或文獻(xiàn)資料降解產(chǎn)物代謝的支持性資料 主要內(nèi)容：產(chǎn)品在體內(nèi)代謝情況、降解產(chǎn)物毒理學(xué)數(shù)據(jù) 根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計而要求不同：研究持續(xù)時間、評價指標(biāo)等。降解周期研究資料 評價產(chǎn)品主要性能（例如機械強度等產(chǎn)品性能）隨著時間而變化的研究資料。 根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計而要求不同：完全由可降解產(chǎn)品技術(shù)要求中體外降解性能要求的合成高分子材料組成的補片 保證質(zhì)量可控性29其它研究資料中問題剖析可吸收材料降解性能研究 組織和細(xì)胞生物學(xué)方法是研究材料在體內(nèi)吸收過程的主要手段，可用以評價材料的組織反應(yīng)和生物相容性。降解產(chǎn)物代謝的支持性資料 用同位素標(biāo)記方法可以定量地研究材料在體內(nèi)的降解、吸收和排泄。30其它

27、研究資料中問題剖析可吸收材料降解性能研究降解周期研究資料31其它研究資料中問題剖析可吸收材料降解性能研究降解周期研究資料：評價產(chǎn)品主要性能隨著植入時間延長，伴隨材料降解而發(fā)生變化的研究資料。帶可吸收固定 聚丙烯與可吸 可吸收材料層 引導(dǎo)組織再生鉤的自固定補 收材料纖維混 的腹腔內(nèi)置補 型 補 片 _ 見 組片_編 補 片 _ 無 需 片_評價產(chǎn)品性能織再生型疝補片動物實驗要求 補 片 與 組 織 粘 連 及 新 生的變化。的固定強度；腹膜情況； 組 織 固 定 所需 的 時 間 周期。 完全降解。32其它研究資料中問題剖析可吸收材料降解性能研究產(chǎn)品技術(shù)要求中體外降解性能要求：完全由可降解的合成

28、高分子材料組成的補片，在技術(shù)要求中制定該項目，保證產(chǎn)品的質(zhì)量可控。產(chǎn)品降解性能影響 體外模擬環(huán)境不能 合成高分子材料的到產(chǎn)品安全性和有 完全反映人體內(nèi)的 材料性能由人為控效性真實情況。制，與生物源材料不同。33其它研究資料中問題剖析組織再生型疝補片動物實驗對于依靠再生組織修復(fù)缺損的生物補片，建議開展評價組織再生功效的動物實驗。生物補片應(yīng)用中的組織重塑： 細(xì)胞由表面向補片內(nèi)部生長 補片降解吸收 新的膠原形成 新的血管形成 宿主組織重塑34其它研究資料中問題剖析組織再生型疝補片動物實驗研究關(guān)鍵點：組織學(xué)觀察組織學(xué)評分系統(tǒng)*Score0123細(xì)胞接觸邊緣，沒有細(xì)胞長入補片，但沒有浸潤入補片 到達(dá)中間

29、位置細(xì)胞浸潤無細(xì)胞接觸補片細(xì)胞長入補片內(nèi)部細(xì)胞類型（炎性細(xì)胞，包括中性粒細(xì)胞、炎性細(xì)胞，無成纖維細(xì)胞巨噬細(xì)胞、異物巨細(xì)胞）主要炎性細(xì)胞，少量主要成纖維細(xì)胞，少量只有成纖維細(xì)胞，無炎性細(xì)胞成纖維細(xì)胞炎性細(xì)胞炎性反應(yīng)單核及異體巨噬細(xì)胞無ECM沉積大量單核細(xì)胞少量單核細(xì)胞無炎性細(xì)胞宿主細(xì)胞外基質(zhì)沉積(ECM)ECM在補片纖維上沉積，ECM在補片孔隙中沉積并在未發(fā)生在補片孔隙中 補片纖維間橋接ECM在補片邊緣沉積血管在補片孔隙中形成，血管僅在補片邊緣形成，未在補片孔隙中出現(xiàn)。新生血管化程度血管在補片孔隙中形成 并且在空隙間形成橋接，沒有在空隙間形成橋接。形成連接貫通的微血管網(wǎng)絡(luò)。無血管形成在補片纖維附

30、近及部圍繞補片單絲形成纖維整個補片表面被瘢痕組織覆蓋 分補片孔隙中形成纖化組織，但補片孔隙中無纖維化組織維化組織。 沒有出現(xiàn)。測量厚度纖維化纖維包囊*Cavallo JA., Greco SC., Liu J, etal. Remodeling characteristics and biomechanical properties of a crosslinked versus a non-crosslinked porcine dermis scaffolds in a porcine model of ventral hernia repair. Hernia,2015, 19:2072

31、1835其它研究資料中問題剖析組織再生型疝補片動物實驗研究關(guān)鍵點：機械性能研究機械性能組織機械性能臨床所需的機械性能接受標(biāo)準(zhǔn)補片機械性能降解時間36產(chǎn)品技術(shù)要求中問題剖析可吸收高分子材料的定性分析/表征紅外光譜分析或核磁共振譜圖分析特性粘數(shù)或平均分子量（Mn、Mw、Mz、Mv選擇其一），共聚物建議兩者均制訂共聚物中各結(jié)構(gòu)單元比例旋光度（僅對PLA等具有立體異構(gòu)體的高分子材料）分子量分布（除PLA、PGA、PCL及其共聚物在產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中要求外，其它可以技術(shù)資料形式提供）若個別項目存在檢測困難（如無法分離檢測樣品）的情況，則需做出相應(yīng)的說明和解釋，并以研究資料的形式提供原材料相應(yīng)項目的測試資料，此種情況下企業(yè)需評估醫(yī)療器械生產(chǎn)工藝對以上定性分析結(jié)果可能造成的影響。37產(chǎn)品技術(shù)要求中問題剖析部分材料定性項目可參照有關(guān)國標(biāo)或行標(biāo)進(jìn)行要求透 明 質(zhì) 酸 鈉 -YY0308-2004 醫(yī) 用 透 明 質(zhì) 酸 鈉 凝 膠 、YY/T0606.9-2007組織工程醫(yī)療產(chǎn)品 第9部分：透明質(zhì)酸鈉海藻酸鈉-YY/T0606.8-2008組織工程醫(yī)療產(chǎn)品 第8部分：海藻酸鈉殼聚糖-YY/T0606.7-2008組織工程醫(yī)療產(chǎn)品 第7部分：殼聚糖膠原蛋白-YY/T0606.6-2008組織工程醫(yī)療產(chǎn)品 第6部分：型膠