溶血性貧血大四講課課件

1、溶血性貧血(Hemolytic anemia) 朝陽(yáng)市中心醫(yī)院 血液科 王曉紅講授目的和要求1.掌握溶貧的診斷步驟，血管內(nèi)溶血與血管外 溶血的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)2. 掌握溫抗體型自身免疫性溶貧的診斷和治療 原則、熟悉陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿的主 要實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)講授主要內(nèi)容HA的定義病因臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查診斷治療 【HA臨床分類】 按發(fā)病機(jī)制，HA的分類如下：（一）紅細(xì)胞自身異常所致的HA（二）紅細(xì)胞外部異常所致的HAHA的分類(根據(jù)病因)紅細(xì)胞自身異常紅細(xì)胞外部異常膜缺陷酶缺陷血紅蛋白病血紅素異常免疫性非免疫性遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥G6PD缺陷癥珠蛋白生成障礙卟啉病自身免疫性溶血性貧血血

2、管、生物、理化TTP、DICHA的分類(根據(jù)紅細(xì)胞破壞的部位)血管外溶血血管內(nèi)溶血在單核巨噬細(xì)胞系 統(tǒng)內(nèi)破壞在血循環(huán)中破壞HA的分類(根據(jù)起病的急緩)急性溶血性貧血慢性溶血性貧血溶血的病理生理變化 紅細(xì)胞破壞后血紅蛋白的轉(zhuǎn)歸1.溶血后血紅蛋白釋放入血，首先與血漿中的結(jié)合珠蛋白結(jié)合，形成Hp-Hb復(fù)合物。 因此血漿結(jié)合珠蛋白降低是溶血的很敏感指標(biāo)。2. 部分游離的Hb被氧化成高鐵血紅蛋白，后者分解為高鐵血紅素。3.較嚴(yán)重的血管內(nèi)溶血可出現(xiàn)高鐵血紅蛋白血癥和血紅蛋白尿，在急性血管內(nèi)溶血發(fā)生數(shù)日后或慢性血管內(nèi)溶血,含鐵血黃素尿常為陽(yáng)性。 【HA臨床分類】（一）紅細(xì)胞自身異常所致的HA1. 紅細(xì)胞膜的

3、異常 （1）遺傳性紅細(xì)胞膜缺陷，遺傳性球形細(xì)胞增多癥、橢圓形細(xì) 胞增多癥、棘形細(xì)胞增多癥、口形細(xì)胞增多癥等。 （2）獲得性血細(xì)胞膜糖化肌醇磷脂（GPI）錨連膜蛋白異常， 如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（paroxysmal nocturnal hemoglo-binuria,PNH）2. 遺傳性紅細(xì)胞酶缺乏 （1）戊糖磷酸途徑酶缺陷，如葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD） 缺乏 （2）五氧糖酵解途徑酶缺陷，如丙酮酸激酶缺乏癥等。 此外，核苷代謝酶系、氧化還原酶系等缺陷也可導(dǎo)致HA?！綡A臨床分類】（一）紅細(xì)胞自身異常所致的HA 3遺傳性珠蛋白生成障礙 （1）珠蛋白肽鏈結(jié)構(gòu)異常不穩(wěn)定血紅蛋白病 （2）珠

4、蛋白肽鏈數(shù)量異常海洋性貧血 4血紅素異常 （1）先天性紅細(xì)胞卟啉代謝異常如紅細(xì)胞生成性血卟啉病，根據(jù)生成的卟啉種類，又分為原卟啉型、尿卟啉型和糞卟啉型。 (2)鉛中毒影響血紅素合成可發(fā)生HA【HA臨床分類】（二）紅細(xì)胞外部異常所致的HA2.血管性HA （1）微血管病性HA如血栓性血小板減少性紫癜/溶血尿毒癥綜合征（TTP/HUS）、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）、敗血癥等。 （2）瓣膜病如鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄及人工新瓣膜、血管炎。 （3）血管壁受到擠壓如行軍性血紅蛋白尿3.生物因素 蛇毒、瘧疾、黑熱病等4.理化因素 大面積燒傷、苯肼、亞硝酸鹽類等中毒，可引起獲得性高鐵血紅蛋白癥而溶血。【臨床表現(xiàn)】（

5、1）急性溶血性貧血：（2）慢性溶血性貧血：【臨床表現(xiàn)】（1）急性溶血性貧血： 頭痛、嘔吐、高熱 腰背四肢酸痛，腹痛 醬油色小便 面色蒼白與黃疸 嚴(yán)重者有周圍循環(huán)衰竭、少尿、無(wú)尿【臨床表現(xiàn)】（2）慢性溶血性貧血： 貧血 黃疸 肝脾腫大（髓外造血）長(zhǎng)期高膽紅素血癥可并發(fā)膽石癥和肝功能損害?！綡A發(fā)病機(jī)制與實(shí)驗(yàn)室檢查】（一）紅細(xì)胞破壞、血紅蛋白降解（二）紅系代償性增生（三）紅細(xì)胞具有缺陷或壽命縮短【HA發(fā)病機(jī)制與實(shí)驗(yàn)室檢查】（一）紅細(xì)胞破壞、血紅蛋白降解血管內(nèi)溶血實(shí)驗(yàn)室檢查如下：游離HB40mg/L結(jié)合珠蛋白0.5g/L。溶血停止34天后，結(jié)合珠蛋白才恢復(fù)原來(lái)水平。HB尿常規(guī)示隱血陽(yáng)性，尿蛋白陽(yáng)性，

6、紅細(xì)胞陰性。含鐵血黃素尿（Rous試驗(yàn)）：鏡檢經(jīng)鐵染色的尿沉渣，在脫落的上皮細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)含鐵血黃素。主要見(jiàn)于慢性血管內(nèi)溶血。Wenzhou Medical College 溫州醫(yī)學(xué)院檢 驗(yàn) 醫(yī) 學(xué) 院HA患者血標(biāo)本特點(diǎn)循環(huán)血液紅細(xì)胞血紅蛋白間接膽紅素單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)尿膽原正常紅細(xì)胞代謝與葡萄糖醛酸結(jié)合直接膽紅素糞膽原尿膽原尿膽素門(mén)靜脈溶血性黃疸發(fā)生機(jī)理示意圖循環(huán)血液紅細(xì)胞血紅蛋白間接膽紅素與葡萄糖醛酸結(jié)合直接膽紅素單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)尿膽原糞膽原尿膽原尿膽素門(mén)靜脈【HA發(fā)病機(jī)制與實(shí)驗(yàn)室檢查】（一）紅細(xì)胞破壞、血紅蛋白降解血管外溶血的實(shí)驗(yàn)室檢查如下： 血清膽紅素：以游離膽紅素（間接）增高為主，結(jié)合膽紅

7、素少于總膽紅素的15%。黃疸的有無(wú)除取決于溶血程度外，還與肝處理膽紅素的能力有關(guān)，因此HA不一定都有黃疸。慢性HA由于長(zhǎng)期高膽紅素血癥導(dǎo)致肝功能損害，可合并肝細(xì)胞性黃疸。 尿常規(guī)：尿膽原增多，呈強(qiáng)陽(yáng)性，而膽紅素陰性。 24小時(shí)糞膽原和尿膽原：血管外溶血時(shí)糞膽原尿膽原排出增多，但慢性溶血患者尿膽原的量并不增多，僅在肝功能減退不能處理從腸道重吸收的糞膽原時(shí)才會(huì)增加?！綡A發(fā)病機(jī)制與實(shí)驗(yàn)室檢查】（二）紅系代償性增生 循環(huán)紅細(xì)胞減少，可引起骨髓代償性增生。外周血RC比例增加，可達(dá)0.050.20.血涂片可見(jiàn)有核紅細(xì)胞， 在嚴(yán)重溶血時(shí)可見(jiàn)幼粒。骨髓示增生活躍，紅系比例增高，以中晚幼紅為主，球形紅細(xì)胞增多

8、、紅細(xì)胞可見(jiàn)多染性、Howell-Jolly小體、cabot環(huán)、紅細(xì)胞碎片等 【HA發(fā)病機(jī)制與實(shí)驗(yàn)室檢查】（三）紅細(xì)胞具有缺陷或壽命縮短 據(jù)發(fā)病機(jī)制來(lái)發(fā)現(xiàn)缺陷，放射性核素了解壽命。51Cr標(biāo)半衰期，正常2530天，溶貧時(shí)15天。【HA的診斷與鑒別診斷】診斷1.詳細(xì)詢問(wèn)病史 了解有無(wú)引起HA的物理、機(jī)械、化學(xué)、感染、和輸血等紅細(xì)胞外部因素。如有家族史，則提示遺傳性HA的可能。2.有急或慢的HA的臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查有紅細(xì)胞破壞增多或血紅蛋白降解、紅系代償性增生和紅細(xì)胞缺陷壽命縮短三方面實(shí)驗(yàn)室檢查的依據(jù)并有貧血，此時(shí)即可診斷HA.。3.溶血主要發(fā)生在血管內(nèi)，提示異型輸血，PNH,陣發(fā)性冷性血紅蛋白

9、尿等HA的可能性較大；溶血主要發(fā)生在血管外，提示自免溶貧，紅細(xì)胞膜，酶，血紅蛋白異常所致的HA機(jī)會(huì)增多。4.抗人球蛋白試驗(yàn)（Coombs試驗(yàn)） 陽(yáng)性者考慮溫抗體型自身免疫性HA,并進(jìn)一步確定原因。陰性者考慮Coombs試驗(yàn)陰性的溫抗體型自身免疫性HA；非自身免疫性的其他溶血性貧血。溶貧的診斷1.有無(wú)貧血2.是否溶血3.血管內(nèi)或血管外4.原因RBC、HB、HCT 網(wǎng)織紅細(xì)胞、血清間接膽紅素、尿膽原、骨髓紅系增生情況 血漿游離Hb、血清結(jié)合珠蛋白、尿中血紅蛋白、含鐵血黃素觀察紅細(xì)胞形態(tài)、有關(guān)篩選試驗(yàn)和確診試驗(yàn) 確定溶貧的證據(jù) 確定溶血的部位 確定溶血的病因 溶貧的實(shí)驗(yàn)診斷 1.Hb釋放增加（血管內(nèi)

10、） 2.膽紅素代謝（血管外）血紅蛋白血癥 血漿結(jié)合珠蛋白（Hp） 高鐵血紅素白蛋白血癥 血紅素結(jié)合蛋白（Hx） 血紅蛋白尿 含鐵血黃素尿 膽紅素代謝增加間接膽紅素 糞中的尿膽原和尿膽素 尿中的尿膽原和尿膽素 Hp 確定溶血的步驟 確診 HA 有或無(wú)貧血， 黃疸及誘因， 遺傳史有和無(wú)B超等檢查 了解脾等有否腫大血常規(guī)檢查 血清學(xué)檢查 Hb、RBC Hct、RET 間接膽紅素 尿膽原、游離Hb 結(jié)合珠蛋白等 檢查HA 的病因血漿游離血紅蛋白 血清結(jié)合珠蛋白 高鐵血紅素清蛋白 血紅蛋白尿 確定溶血的部位血管內(nèi)和血管外溶血的鑒別 血管內(nèi)溶血 血管外溶血 病因 外因素，后天獲得性 內(nèi)因，先天缺陷多見(jiàn) 臨

11、床經(jīng)過(guò) 急性，也有慢性 慢性，可有急性溶血危象 貧血 較重 較輕，溶血危象時(shí)加重 黃疸 多數(shù)較明顯 較輕，溶血危象時(shí)加重 肝脾腫大 不很明顯，觸診有壓痛 多為顯著，觸診不痛 紅細(xì)胞主要破壞場(chǎng)所 血管內(nèi) 單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng) 紅細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變 少見(jiàn) 常見(jiàn) 紅細(xì)胞脆性改變 變化小 多有改變 血紅蛋白血癥 常大于100mg/L 輕度增高 血紅蛋白尿 常見(jiàn) 無(wú)或輕度 骨髓再障危象 少見(jiàn) 急性溶血加重時(shí)可見(jiàn) 骨髓細(xì)胞外鐵 正?；驕p低（丟） 可增高 含鐵血黃素尿 慢性可見(jiàn) 一般陰性 結(jié)合珠蛋白 明顯減少 輕度減少或正常 高鐵血紅素白蛋白 可出現(xiàn) 無(wú) 脾切除治療 無(wú)效 有效自身免疫性溶血性貧血（autoimmu

12、ne hemolytic anemia, AIHA） 系免疫識(shí)別功能紊亂，因某種原因產(chǎn)生紅細(xì)胞自身抗體吸附在紅細(xì)胞表面使紅細(xì)胞破壞加速所引起的溶血性貧血。據(jù)致病抗體作用于紅細(xì)胞時(shí)所需溫度的不同，臨床分型為：溫抗體型AIHA，冷抗體型AIHA一溫抗體型AIHA 由于引起紅細(xì)胞破壞的自身抗體在37溫度下對(duì)紅細(xì)胞膜抗原的親和力最強(qiáng)而得名，這種自身抗體主要是IgG型或C3型，其次為非凝集性IgM，部分膜被破壞后可形成球形紅細(xì)胞。IgG和C3抗體同時(shí)存在可引起較嚴(yán)重的溶血。 溫抗體型是AIHA中最常見(jiàn)的類型，可見(jiàn)于任何年齡，以中青年女性多見(jiàn) 【病 因】原發(fā)性：病因不明的原發(fā)性占45%繼發(fā)性： 淋巴瘤、慢

13、性淋巴細(xì)胞白血病、 SLE、類風(fēng)關(guān)、感染（病毒）、腫瘤、藥物（青霉素、頭孢類、甲基多巴、氟達(dá)拉濱）等 藥物與血漿蛋白形成免疫復(fù)合物，產(chǎn)生抗體，非特異性吸附于紅細(xì)胞表面，激活補(bǔ)體 常見(jiàn)藥物：利福平 【臨床表現(xiàn)】 （一）急性型多發(fā)生于小兒伴病毒感染者，起病急、寒戰(zhàn)、高熱、腰背痛、嘔吐。嚴(yán)重時(shí)有休克、昏迷。呈急性溶血的表現(xiàn)1. 多數(shù)發(fā)病較緩慢，成人多見(jiàn)，可先有頭昏、軟弱， 漸出現(xiàn)貧血，可呈反復(fù)發(fā)作2. 貧血：為主要表現(xiàn)，一般為慢性輕至中度貧血，而 穩(wěn)定期可無(wú)貧血3. 黃疸：4. 肝脾可呈輕至中度腫大5. 繼發(fā)性者，有原發(fā)病的表現(xiàn)，易忽視本病6. 特殊類型：10%20%AIHA伴血小板減少性紫癜，稱為

14、 Evans綜合征 【臨床表現(xiàn)】 （二）實(shí)驗(yàn)室檢查1.血紅蛋白減少，其程度不一；網(wǎng)織紅細(xì)胞增多，個(gè) 別病例可達(dá)0.50；血涂片：可見(jiàn)球形紅細(xì)胞增多及 體積較大的紅細(xì)胞和有核紅細(xì)胞2.骨髓象以幼紅細(xì)胞系增生為主3.血清膽紅素：一般在42.7585.50mol/L（2.5mg%5mg%） 之間，以間接膽紅素為主4.抗人球蛋白試驗(yàn)（Coombs試驗(yàn)）：直接陽(yáng)性（直接測(cè)定膜的不完全抗體或補(bǔ)體），間接（測(cè)血清中游離的IgG或C3）大多陰性。少數(shù)Coombs試驗(yàn)呈陰性，但激素治療有效 【診斷】1.有HA2. Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性3.近4個(gè)月內(nèi)無(wú)輸血史或可疑藥物服用史4.冷凝集素效價(jià)正?？梢钥紤]AIHA的診

15、斷。如果Coombs試驗(yàn)陰性，但臨床表現(xiàn)較符合，糖皮質(zhì)激素或切脾有效，除外其他HA（特別是遺傳球），可診斷為Coombs試驗(yàn)陰性的AIHA。繼發(fā)性AIHA必須明確引起溶血的誘發(fā)疾病，可依據(jù)原發(fā)病的臨床表現(xiàn)和有關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查加以鑒別。 【治 療】（一）繼發(fā)性AIHA去除病因、治療原發(fā)?。喝鐟?yīng)積極控制感染，立即停用可能相關(guān)的藥物。繼發(fā)于某些腫瘤（如卵巢腫瘤等），可行手術(shù)切除等。 【治 療】（二）糖皮質(zhì)激素：溫抗體型AIHA的首選藥物治療。對(duì)激素療效最好的是原發(fā)性自身免疫性溶血性貧血或SLE病人。潑尼松11.5 mg/(kg*d)分次口服。如治療3周無(wú)效，則更換其他療法。紅細(xì)胞數(shù)恢復(fù)正常后，維持治療一

16、個(gè)月。然后慢減量，小劑量持續(xù)半年。82%的患者可獲緩解。但僅有13%16%的患者在撤激素后能獲長(zhǎng)期緩解。機(jī)制：抑制抗體產(chǎn)生，減低抗體對(duì)紅細(xì)胞膜上抗原的親和力，減少巨噬細(xì)胞上的IgG和C3受體，或抑制受體與紅細(xì)胞相結(jié)合。大劑量免疫球蛋白注射或血漿置換術(shù)也可取得一定療效，但作用不持久。 【治 療】（三）脾切除：糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效，或需要15mg天潑尼松長(zhǎng)期維持血紅蛋白一定水平者，或不能耐受激素副作用者，可考慮脾切除。脾是產(chǎn)生抗體的器官，又是致敏紅細(xì)胞破壞的場(chǎng)所，術(shù)后有效率60%。（四）免疫抑制劑：用于對(duì)糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效或必須依賴大劑量潑尼松維持者，切脾禁忌或切脾后無(wú)效復(fù)發(fā)的患者。常用達(dá)那唑，驍悉

17、，抗CD20單抗，環(huán)磷酰胺等，可與激素合用?？偗煶贪肽?。每種藥試用4周，無(wú)效換藥。觀察不良反應(yīng)。 【治 療】（五）其它治療：1. 大劑量免疫球蛋白靜脈滴注：對(duì)溫抗體型AIHA可能有效，但價(jià)格昂貴，只有短暫療效2. 血漿置換術(shù)：用于治療無(wú)效的危重病例3. 達(dá)那唑（danazol）：用于治療難治性AIHA（六）支持治療1. 輸注洗滌紅細(xì)胞：輸全血可提供大量補(bǔ)體，有加重本病溶血的危險(xiǎn)。當(dāng)嚴(yán)重貧血危及生命時(shí)，輸注洗滌紅細(xì)胞，必須嚴(yán)密觀察病情2.補(bǔ)充葉酸：由于骨髓代償性造血旺盛，有葉酸相對(duì)不足陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH） PNH是一種由于造血干細(xì)胞磷酸酰肌醇糖苷A（PIG-A）基因突變所致的疾病，表

18、現(xiàn)為后天獲得性造血干細(xì)胞良性克隆性疾病。由于紅細(xì)胞膜缺陷，紅細(xì)胞對(duì)激活補(bǔ)體異常敏感。臨床上表現(xiàn)為與睡眠有關(guān)、間歇發(fā)作的慢性血管內(nèi)溶血和血紅蛋白尿可伴有全血細(xì)胞減少、骨髓衰竭和靜脈血栓形成 發(fā)病機(jī)制造血干細(xì)胞的PIG-A基因位于X染色體上，是糖基磷脂酰肌醇（glycosyl-phosphatidyl-inositol,GPI）生物合成基因GPI的功能是將某些蛋白固定在細(xì)胞膜上，其中有兩種蛋白即補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白（衰變加速因子CD55）和膜攻擊復(fù)合物的抑制因子（CD59）依賴GPI固定在細(xì)胞膜上。這兩種蛋白能保護(hù)紅細(xì)胞免受補(bǔ)體攻擊由于PIG-A基因突變而導(dǎo)致造血干細(xì)胞膜上GPI缺乏，使其錨定蛋白異常。隨著造血干細(xì)胞的分化發(fā)育成熟，不同血細(xì)胞均帶有GPI錨定蛋白減少或缺乏。引起紅細(xì)胞對(duì)補(bǔ)體的敏感性增強(qiáng)而溶血陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）臨床表現(xiàn)：貧血感染 AAPNH綜合征出血血栓：溶血后釋放促凝物質(zhì)及補(bǔ)體作用于血小板膜，促進(jìn) 血小板聚集，肝靜脈、腸系膜、腦、下肢靜脈血栓 形成。HB尿：補(bǔ)體作用最適宜的PH是6.87.0，睡眠時(shí)酸性代謝產(chǎn) 物集聚，早晨重，下午輕。誘發(fā)因素：感染、月經(jīng)、輸 血、手術(shù)、情緒、飲酒、疲勞、服用鐵劑、維生素C、 阿司匹林等。陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）實(shí)驗(yàn)室檢查：1.血象：三系可少，尿血小細(xì)胞低色素，紅 細(xì)胞碎片2.骨髓：增生活躍，幼紅細(xì)胞增多，晚期增生