依諾肝素在血管外科的應(yīng)用

1、依諾肝素在血管外科的應(yīng)用第一頁，共三十七頁。動脈疾病急性肢體缺血： 動脈栓塞 動脈血栓形成慢性肢體缺血： 動脈粥樣硬化性閉塞癥 (ASO) 血栓閉塞性脈管炎 (TAO Buergers Disease) 血管炎 動脈創(chuàng)傷 腘動脈圈壓綜合癥 腘動脈外膜囊腫病動脈瘤： 腹腔動脈瘤 周圍動脈瘤第二頁，共三十七頁。 急性肢體缺血X線表現(xiàn)：第三頁，共三十七頁。急性肢體缺血的治療藥物治療(溶栓)外科手術(shù)血管成形術(shù)(支架植入)預(yù)防急性事件并發(fā)癥的策略血管再通的策略藥物治療預(yù)防隨后發(fā)生的缺血性事件生活方式的改變(如戒煙)由于累及血管的不同，不同急性事件的治療存在很大差異第四頁，共三十七頁。 慢性動脈缺血的DS

2、A表現(xiàn) ：第五頁，共三十七頁。慢性肢體動脈缺血的藥物治療 抗凝藥物： 普通肝素、低分子肝素、華法林、阿加曲班、水蛭素 抗血小板藥物： 阿司匹林、氯吡格雷 擴(kuò)血管藥物： 前列地爾、西洛他唑、沙雷格酯 活血化淤： 丹參、紅花、血俯逐淤湯第六頁，共三十七頁。ENOXART 研究設(shè)計Samama CM. Ann Vasc Surg. 1995;9:S45-S53依諾肝素 75 IU/Kg iv.股周圍動脈重建術(shù)femorodistal reconstructive surgery依諾肝素75 IU/Kg q12h10d普通肝素150 IU/Kg q12h10d根據(jù)aPTT調(diào)節(jié)劑量(1.52倍升高)普通

3、肝素 50 IU/Kg iv.依諾肝素組N=100普通肝素組N=101術(shù)中術(shù)后8 h有效性終點：第13天和第30天時的橋血管內(nèi)血栓動脈造影證實平安性終點：第30天時的大出血及小出血發(fā)生率術(shù)中，隱靜脈或人工血管均使用研究藥物沖洗：依諾肝素/普通肝素 25,000 IU / 250mg生理鹽水第七頁，共三十七頁。P=0.009P=0.025有效性： 依諾肝素顯著減少橋血管內(nèi)血栓的發(fā)生Samama CM. Ann Vasc Surg. 1995;9:S45-S53第八頁，共三十七頁。第30天時的平安性終點： 依諾肝素不增加大出血的風(fēng)險依諾肝素（n100）普通肝素（n101）大出血1212小出血161

4、2死亡59血小板減少癥35Samama CM. Ann Vasc Surg. 1995;9:S45-S53第九頁，共三十七頁。依諾肝素比照普通肝素用于血管術(shù)后過渡抗凝的研究Carol Ann Gramse. J Vasc Nurs 2001;19:42-51股腘動脈旁路移植術(shù)股周圍動脈旁路移植術(shù)頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)復(fù)合手術(shù)*方案1 普通肝素過渡至華法林（N=139）方案2 依諾肝素過渡至華法林（N=56）普通肝素 100 IU/h i.v.根據(jù)aPTT調(diào)節(jié)劑量(1.52.5倍升高)依諾肝素 1mg/Kg s.c. q12h華法林INR 達(dá)到23停用普通肝素停用依諾肝素*復(fù)合手術(shù)包括：清創(chuàng)術(shù)、動靜脈

5、瘺手術(shù)、取栓術(shù)、補(bǔ)片修補(bǔ)、髂股動脈旁路術(shù)、腋動脈雙股動脈分流術(shù)等第十頁，共三十七頁。以依諾肝素作為橋接抗凝治療有減少手術(shù)并發(fā)癥的趨勢，且顯著減少因橋血管血栓而再次手術(shù)的風(fēng)險普通肝素華法林（n139）依諾肝素華法林（n56）P值輸血3115.505INR升高73.587再次手術(shù) 血栓110.021 血腫41.554 橋血管閉塞80.063 缺血40.255 清創(chuàng)術(shù)70.089 傷口裂開10.71330天內(nèi)再次入院 血腫62.584 INR升高12.199 狹窄60.127 血栓12.199 感染103.761 死亡30.360 卒中10.713第十一頁，共三十七頁。P=0.0008P=0.004

6、以依諾肝素作為橋接抗凝治療，可顯著縮短住院時間Carol Ann Gramse. J Vasc Nurs 2001;19:42-51第十二頁，共三十七頁。依諾肝素在動脈疾病中的應(yīng)用推薦依諾肝素用于治療動脈急性缺血動脈溶栓治療：150 AxaIU/kg每日一次或 100 AxaIU/kg每日兩次皮下注射動脈取栓術(shù)后： 100 AxaIU/kg每日兩次，防止取栓段動脈血栓形成治療一般為57天。依諾肝素用于慢性動脈缺血的治療動脈旁路轉(zhuǎn)流術(shù)后或腔內(nèi)介入治療后：100 AxaIU/kg每日兩次，防止腔內(nèi)血栓形成。治療一般為57天。第十三頁，共三十七頁。外周靜脈疾病 VTE靜脈血栓栓塞癥 下肢靜脈功能不全

7、靜脈曲張第十四頁，共三十七頁。VTE深靜脈血栓形成與肺栓塞1. Gillum RF. Am Heart. 1987;114:1262-1264.2. Anderson et al. Arch Intern Med. 1991;151:933-938.3. Silverstein et al. Arch Intern Med. 1998;158:585-593.單純DVTPE 伴有或不伴 DVT年發(fā)生率高達(dá) 69/10萬高達(dá) 145/10萬1,2*北歐：DVT/PE在普通人群中每年發(fā)病率為1.6-1.8。*美國：每年60萬人患PE, 其中6萬人死亡。第十五頁，共三十七頁。DVT: 經(jīng)常得不到及時

8、診斷絕大多數(shù)病人的深靜脈血栓沒有臨床表現(xiàn) ，多數(shù)病例得不到及時診斷.如果僅根據(jù)臨床病癥體征進(jìn)行診斷：所有致死性PE病例在死亡前得到診斷的缺乏50 1約80% DVT病例無臨床表現(xiàn) 2,31. Goldhaber SZ, et al. American Journal of Medicine 1982;73:822-826.2. Lethen H, et al. American Journal of Cardiology 1997;80:1066-1069.3. Sandler DA, et al. J. Royal Soc. Med. 1989; 82:203-205.DVT致死性PE疑心D

9、VT的病例用客觀檢查得到證實的比例30%第十六頁，共三十七頁。靜脈血栓栓塞 (VTE) Hirsh and Hoak. Circulation. 1996;93:2212-2245. Turkstra et al. Thromb Haemost.1997;78:489-496. Meignan et al. Arch Intern Med. 2000;160:159-164. 遠(yuǎn)端DVT 近端DVT肺栓塞無病癥有病癥7%70%致死性肺栓塞無病癥病例占75%第十七頁，共三十七頁。DVTVTE的診斷/治療流程 靜脈血栓栓塞(VTE)靜脈超聲(DVT)仍然疑心連續(xù)靜脈超聲(5天3停止繼續(xù)治療繼續(xù)治療

10、肺通氣/灌注顯像(PE)正常不確定極可能停止肺動脈造影繼續(xù)治療停止繼續(xù)治療-+-+-+第十八頁，共三十七頁。VTE預(yù)防措施靜脈血栓臨床危險因素評價彩超靜脈血栓篩查非藥物治療早期活動、梯度彈力襪、間歇氣動足靴預(yù)防性抗凝藥物肝素治療：小劑量標(biāo)準(zhǔn)肝素、低分子肝素口服抗凝藥物：華法林、阿司匹林、氯吡格雷等腔靜脈濾器2022年美國胸內(nèi)科醫(yī)生協(xié)會American College of Chest Physicians, ACCP8第十九頁，共三十七頁。手術(shù)后深靜脈栓塞的預(yù)防: 骨科手術(shù)應(yīng)用普通肝素和依諾肝素的比照研究依諾肝素克賽4000 Axa IU術(shù)前12小時開始隨機(jī)化全髖置換術(shù)依諾肝素克賽4000aX

11、a 皮下. qd. 用14天，不滿14天的用到出院普通肝素5000 IU 每8小時用14天，不滿14天的用到出院普通肝素5000 IU術(shù)前2小時開始Planes et al. Thromb Haemost 1988;60(3):407-10第二十頁，共三十七頁。依諾肝素組DVT發(fā)生率顯著低于普通肝素組051015202530所有 DVT近端 DVT依諾肝素（克賽）(n=120)普通肝素 (n=108)P=0.03P=0.0147.518.52512.5DVT發(fā)生率 (%)Planes et al. Thromb Haemost 1988;60(3):407-10第二十一頁，共三十七頁。依諾肝素

12、組與普通肝素組出血事件相當(dāng)，且依諾肝素組術(shù)后輸血量僅為普通肝素組的一半依諾肝素（克賽）普通肝素00.511.522.53圍手術(shù)期術(shù)后每例患者紅細(xì)胞輸血的平均數(shù)量P=0.035P=NSPlanes et al. Thromb Haemost 1988;60(3):407-10第二十二頁，共三十七頁。內(nèi)科臥床患者中依諾肝素預(yù)防VTE的應(yīng)用MEDENOX 研究設(shè)計N Engl J Med 1999;341:793-800第 0-3天選擇患者 隨機(jī)依諾肝素 20 mg安慰劑治療期最短6天，最長14天隨訪期依諾肝素 40 mg第6-14天 雙側(cè)靜脈造影第83-110天隨訪結(jié)束第1天 入選/隨機(jī)分組隨訪期

13、第二十三頁，共三十七頁。MEDENOX研究顯示，依諾肝素40 mg顯著降低第14天時的靜脈血栓事件發(fā)生率達(dá)63N Engl J Med 1999;341:793-8000481216全部靜脈血栓事件近端深靜脈血栓肺栓塞或肺栓塞+深靜脈血栓或因肺栓塞死亡 安慰劑 (n=288)依諾肝素 20 mg (n=287)依諾肝素 40 mg (n=291)P=0.037P=0.0002NS患者比例 (%)RRR 63%RRR 65%14.9155.54.94.511.70.30該獲益在第110天時仍存在第二十四頁，共三十七頁。依諾肝素40mg有降低死亡率的趨勢N Engl J Med 1999;341:

14、793-800安慰劑依諾肝素 20 mg依諾肝素 40 mg0.800.850.900.951.00天020406080100(983)(1073)(1022)(965)(943)P=NS生存率(Total no. at risk)絕對風(fēng)險降低2.5第二十五頁，共三十七頁。依諾肝素在預(yù)防VTE中的應(yīng)用 中度危險患者腹部手術(shù) 術(shù)前2h給予初始劑量，皮下注射 20mg, 持續(xù)710d或至血栓危險消失 高度危險患者骨科手術(shù) 術(shù)前12h起初始劑量，40mg/d，710d 骨科手術(shù)中，連續(xù)每日給藥40mg是有益的 內(nèi)科治療病人 40mg/d，最短6d，直至患者不需臥床為止第二十六頁，共三十七頁。下肢靜脈

15、功能不全第二十七頁，共三十七頁。下肢功能不全的手術(shù)治療第二十八頁，共三十七頁。依諾肝素在治療靜脈功能不全中的應(yīng)用經(jīng)驗靜脈瓣膜手術(shù)、靜脈取栓術(shù)、靜脈成型術(shù)后： 150 AxaIU/kg每日一次或100 AxaIU/kg每日兩次皮下注射，一般為57天，防止血栓形成或復(fù)發(fā)。第二十九頁，共三十七頁。克賽 Clexane速碧林 Fraxiparine法安明 Fragmin常用低分子肝素的特性第三十頁，共三十七頁?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)Linhardt RJ, Gunay NS. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):5-16不同的制造工藝導(dǎo)致不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)NHROHHOOOOROO

16、HHOOOR降解端CO2HHOOROO未降解端HOOROOHOCO2H那屈肝素達(dá)肝素ReviparinCertoparin依諾肝素Tinzaparin第三十一頁，共三十七頁。低分子肝素 抗Xa:抗IIa活性的比值不同 Anti-Xa Anti-IIa 比率 (IU/mg) (IU/mg)Enoxaparin1 依諾肝素 102.8 24.9 4.1Nadroparin1 那屈肝素 103.6 29.9 3.5Dalteparin1 達(dá)肝素 167.2 64.2 2.4UFH3 肝素 193 193 1.0 1. European Pharmacopeia Commission (March 1

17、994) 2. Knoll Pharma3. Hirsh J, et al. Chest 1998;114:489S-510S4. Bergqvist D, et al. Br J Surg 1995;82:496-501Anti-Xa activity was measured using an amidolytic assay (chromogenic substrate S-2222). Anti-IIa activity was measured using activated partial thromboplastin time4LMWH, low-molecular-weight

18、 heparinUFH, unfractionated heparin第三十二頁，共三十七頁。EnoxaparinNadroparinDalteparin小時00.511.522.533.544.5p 0.001p 0.001F. Collignon, A. Frydman, H. Caplain et al. Thromb Haemost 1995; 73 (4): 630-640皮下注射三種不同低分子肝素： 依諾肝素抗Xa活性達(dá)峰時間最快第三十三頁，共三十七頁。00.040.080.120.16依諾肝素那屈肝素達(dá)肝素抗Xa IU/mlp0.001p0.001F. Collignon, A. Frydman, H. Caplain et al. Thromb Haemost 1995; 73 (4): 630-640皮下注射三種不同低分子肝素各1,000抗Xa單位：最大抗Xa活性左圖及其曲線下面積右圖均值標(biāo)準(zhǔn)差第三十四頁，共三十七頁。低分子肝素互不相同依諾肝素的平均分子量最低依諾肝素的抗Xa/IIa活性比值最高依諾肝素皮下注射達(dá)峰時間最短 依諾肝素抗Xa活性血漿半衰期最長依諾肝素具有抗Xa, 抗IIa, TFPI, vWF 因子等多重作用機(jī)制： .第三十五頁，共三十七頁。依諾肝素(克賽)是唯一擁有內(nèi)科患者V