醫(yī)學(xué)免疫學(xué)課件：免疫檢查點抑制劑

1、免疫檢查點抑制劑a brief story目錄引子：講故事的人第一部分 背景第一章 因他而起：James P. Allison第二章 免疫檢查點第三章 腫瘤的策略第四章 我們的對策第二部分 免疫檢查點抑制劑第一章 Ipilimumab第二章 Nivolumab第三章 Pembrolizumab第三部分 展望第一章 組合療法第二章 Biomarkers第三章 值得思考的問題尾聲：獵鯊引子講故事的人：路易斯卡羅爾你知道，蛇鯊是一種可怕的怪物。獵鯊記第一部分：背景第一章：因他而起 James P. AllisonScience 雜志2013年十大突破2014年生命科學(xué)突破獎2015年拉斯克獎For

2、the discovery and development of a monoclonal antibody therapy that unleashes the immune system to combat cancer.2015.12.14. http:/awards/2015_c_description.htm第二章 免疫檢查點免疫檢查點：免疫系統(tǒng)中的一些“抑制性信號”，限制免疫應(yīng)答的持續(xù)時間和范圍。Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22;12(4):252-64CTLA-4 與 PD-1/PD-L1Pardoll DM. Nat Rev Can

3、cer. 2012 Mar 22;12(4):252-64第三章 腫瘤的策略Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22;12(4):252-64第四章 我們的對策Releasing the Brakes!James P. AllisonSharma P and Allison JP. Science. 2015 Apr 3;348(6230):56-6第二部分：免疫檢查點抑制劑第一章 Ipilimumab 基本資料通用名：Ipilimumab商品名：Yervoy首個免疫檢查點抑制劑2000年開始臨床試驗2011年FDA批準(zhǔn)上市作用靶點：CTLA-4公司：百時

4、美施貴寶適應(yīng)癥：無法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤Hodi FS et al. N Engl J Med 2010;363:711-723.2010NEJM Phase 3方法（Treated）3：Ipi(3mg/kg)+gp1001：Ipi(3mg/kg)+placebo1：gp100+placebo藥效OS：10.0m:10.1m:6.4m1年生存率：43.6%:45.6%:25.3%副作用（3、4級）總計：45.5%:45.8%:48%irAE：10.3%:14.5%:3.0%Hodi FS et al. N Engl J Med 2010;363:711-723.2011NEJM PHASE

5、 3 Robert C et al. N Engl J Med 2011;364:2517-2526.方法(Untreated)1：Ipi(10mg/kg)+dacarbazine1：dacarbazine+placebo藥效OS：11.2m:9.1m副作用（3、4級）總計：56.3%:27.5%irAE：41.7%:6.0%Robert C et al. N Engl J Med 2011;364:2517-2526.長期努力的碩果Ott PA et al. Clin Cancer Res.2013 Oct 1;19(19):5300-9長期努力的碩果Pardoll DM. Nat Rev

6、Cancer. 2012 Mar 22;12(4):252-64Swaika A et al. Mol Immunol.2015 Oct;67(2 Pt A):4-17約20%的病人生存至少3年，最長者到達10年對非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌有效2015年10月28日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Ipilimumab作為黑色素瘤的輔助治療手段（非晚期患者！）第二章 NIVOLUMAB基本資料通用名：Nivolumab商品名：Opdivo2014年12月22日FDA批準(zhǔn)上市2015年10月9日FDA批準(zhǔn)治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌作用靶點：PD-1公司：百時美施貴寶適應(yīng)癥：無法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤 轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞

7、肺癌2015lancet phase 3方法(Ipi治療后發(fā)生進展)2：Niv(3mg/kg)1：ICC藥效OR：31.7%:10.6%Median duration：8.4m(NR):3.5m副作用（3、4級）9%:31%在前期臨床試驗的基礎(chǔ)上，F(xiàn)DA基于本試驗，批準(zhǔn)Nivolumab上市Weber JS et al.Lancet Oncol 2015;16:37584Nivolumab對其他腫瘤的表現(xiàn)時間癌癥類型臨床試驗分期研究方法療效3、4級副作用2015.01霍奇金淋巴瘤1無對比藥物OR:87%17%完全緩解52%2015.02非小細(xì)胞鱗狀肺癌2無對比藥物OR:14.5%17%2015

8、.05非小細(xì)胞鱗狀肺癌3與Docetaxel對比OS:9.2m:6.0m7%:55%2015.09非小細(xì)胞非鱗狀肺癌3與Docetaxel對比OS:12.2m:9.4m10%:54%2015.09腎癌3與Everolimus對比OS:25.0m:19.6m19%:37%Ansell SM et al. N Engl J Med 2015;372:311-319.Rizvi NA et al. Lancet Oncol 2015;16: 25765Brahmer J et al. N Engl J Med 2015;373:123-135Borghaei H et al. N Engl J Me

9、d 2015;373:1627-1639.Motzer RJ et al. N Engl J Med 2015;373:1803-1813.第三章 PEMBROLIZUMAB基本資料通用名：Pembrolizumab商品名：Keytruda2014年9月10日FDA批準(zhǔn)上市2015年10月2日FDA批準(zhǔn)治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌作用靶點：PD-1公司：默克適應(yīng)癥：無法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤 轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌2015NEJM PHASE 3方法(晚期黑色素瘤，34.2%接受過治療)1：Pem(10mg/kg, 兩周一次)1：Pem(10mg/kg, 三周一次)1：Ipi(3mg/kg, 三周一次

10、)藥效PFS：47.3%:46.4%:26.5%1年生存率：74.1%:68.4%:58.2%副作用（3、4級）13.3%:10.1%:19.9%Robert C et al. N Engl J Med 2015;372:2521-2532.第三部分：展望第一章 組合療法2期臨床試驗2015年9月30日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)該混合療法，用于治療無法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤長期療效值得關(guān)注副作用相對大：54%:24%Postow MA et al. N Engl J Med 2015;372:2006-17Sharma P and Allison JP. Science. 2015 Apr 3;348(6230):56-6第二章 BIOMARKERsSunshine J and Taube JM. Curr Opin Pharmacol.2015 Aug;23:32-8Snyder A et al. N Engl J Med 2014;371:2189-2199.四肽標(biāo)簽？第三章 值得思考的問題評價標(biāo)準(zhǔn)RECIST v.s. irRC副作用皮疹腹瀉肝臟毒性內(nèi)分泌病劑量、療程費用80kg，Ipi12周療程，US$115,200皮質(zhì)醇！Post