血管內(nèi)皮生長因子與結(jié)直腸癌關(guān)系研究進展

1、血管內(nèi)皮生長因子與結(jié)直腸癌關(guān)系研究進展【摘要】血管內(nèi)皮細胞生長因子是啟動血管形成的一種高度特異的有絲分裂原，是強有力的腫瘤生長促進因子，與結(jié)直腸癌的血管發(fā)生、腫瘤進展、預(yù)后、轉(zhuǎn)移以及治療均有親密關(guān)系?！娟P(guān)鍵詞】血管內(nèi)皮生長因子類結(jié)直腸腫瘤進展血管內(nèi)皮細胞生長因子vasularendthelialgrthfatr，VEGF是在胚胎發(fā)生和創(chuàng)傷愈合過程中啟動血管形成的一個高度特異的有絲分裂原,也是一種有效的血管通透性誘導因子。VEGF是胱氨酸生長因子超家族的一員,其構(gòu)造特征和生物學特性使之在缺血組織重建側(cè)支循環(huán)、腫瘤預(yù)后、腫瘤轉(zhuǎn)移以及施行靶向治療和基因治療等領(lǐng)域成為重要的研究對象。VEGF是迄今為止

2、誘導血管生成最強的物質(zhì)，直接誘導血管內(nèi)皮細胞增殖、遷移和形成血管，VEGF也是強有力的腫瘤生長促進因子1-2。1VEGF與腫瘤血管的發(fā)生腫瘤血管的生長和成熟是一個受高度調(diào)控的復(fù)雜過程，涉及眾多腫瘤細胞和基質(zhì)細胞產(chǎn)生的促血管生成因子和抗血管生成因子。其中包括VEGF家族、成纖維細胞生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子transfringgrthfatr,TGF-、TGF-、TNF、胸苷磷酸化酶thyidinephsphrylase,TP、白細胞介素-8以及血管生成素。目前，5個VEGF家族成員已經(jīng)被別離VEGF-A,-B,-,-D,-F，通過不同的酪氨酸激酶受體將信號傳導至位于內(nèi)皮細胞上的靶點VEGF受體1V

3、EGFreeptr-1,VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-33，為了供應(yīng)原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤生長所需的氧氣和營養(yǎng)，當腫瘤生長到一定大小，缺氧將觸發(fā)腫瘤細胞釋放一種促血管生成因子，使“血管生成開關(guān)啟動4?！把苌砷_關(guān)啟動是一系列連續(xù)的步驟，開場于血管擴張和原血管周膜細胞別離，然后是血管萌芽和內(nèi)皮細胞增殖，最后新血管形成。VEGF在以上步驟中發(fā)揮主要作用。臨床病理組織學研究顯示VEGF-A在40%60%的結(jié)直腸癌患者中過度表達，而且與瘤內(nèi)高血管密度相關(guān)聯(lián)。近來有報道，VEGF-和VEGF-D與VEGFR-3結(jié)合對淋巴管系統(tǒng)的發(fā)育至關(guān)重要，過度表達VEGFR-3配體的實驗性腫瘤能誘導淋巴管萌

4、芽、生長以及使部分淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移的才能增強。所以，針對一個或更多VEGF介導機制的研究可能有希望應(yīng)用于結(jié)直腸癌的診治中。2VEGF與結(jié)直腸癌的開展結(jié)直腸癌患者VEGF程度升高，而且與不良臨床結(jié)果相關(guān)聯(lián)。有研究說明，與正常的結(jié)腸黏膜相比，VEGF在良性結(jié)腸腺瘤中的表達明顯上調(diào)，在開展成結(jié)腸腺癌的過程中進一步升高。另外，研究還顯示VEGF在腫瘤細胞中的表達最高，而且腫瘤細胞表達VEGF是腫瘤具備侵襲性所必需的。對正常組織、結(jié)直腸腺癌組織以及結(jié)直腸癌組織中的VEGF基因表達進展研究發(fā)現(xiàn)，VEGF-A和VEGF-B在早期腺瘤形成中發(fā)揮作用，VEGF-在晚期癌轉(zhuǎn)移擴散時可能發(fā)揮作用。Takahas

5、hi等報道，從原位癌到T1期腫瘤，血管密度和VEGF表達均有顯著增加，腺瘤和原位癌有一樣的VEGF程度。3VEGF與結(jié)直腸癌的預(yù)后血管生成作為預(yù)后因素的意義，在人類的許多腫瘤，包括結(jié)直腸癌在內(nèi)已有大量研究。VEGF作為腫瘤血管生成的重要調(diào)節(jié)劑，已經(jīng)被作為血管生成指數(shù)研究，其表達可以作為預(yù)測患者預(yù)后的獨立因素。在一項包括91例安康志愿者和614例準備手術(shù)切除的原發(fā)性結(jié)直腸癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，血清VEGF程度高于465g/L比低于此值的患者總生存率顯著下降，檢測29例患者腸系膜靜脈血中VEGF程度，顯示遠處轉(zhuǎn)移者VEGF程度明顯增高。但是，Lee等基于145例結(jié)直腸癌患者的免疫組織化學研究結(jié)果顯示

6、VEGF在腫瘤中表達不是一個獨立的危險因素，其中90例非轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中43例表達VEGF，同時55例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中29例表達VEGF。asinu等4對121例II期結(jié)直腸癌患者的研究顯示，過度表達VEGF的腫瘤有50%的復(fù)發(fā)率，而VEGF陰性的患者只有11.7%的復(fù)發(fā)率。hs等對109例患者的研究發(fā)現(xiàn)，VEGF過度表達那么總生存率呈下降趨勢。一項隊列研究顯示，早期和晚期結(jié)直腸癌組織中VEGF含量增加可能是有區(qū)別的，而且癌組織中的VEGF含量可能是結(jié)直腸癌患者預(yù)后的一個獨立因素，需要對大樣本患者進一步研究證實。一項對69例結(jié)直腸癌患者的標本和長期隨訪研究顯示，VEGF-和VEGF-D

7、的表達與患者的淋巴轉(zhuǎn)移和長期預(yù)后親密相關(guān)，VEGF-和VEGF-D可能作為結(jié)直腸癌預(yù)后的標志物。對可溶性VEGFR-1在結(jié)直腸癌組織和相應(yīng)的正常結(jié)直腸黏膜組織中的表達進展研究，通過多變量分析發(fā)現(xiàn)，癌組織中可溶性VEGFR-1程度是疾病進展的一個獨立預(yù)后指標，與正常黏膜組織相比可溶性VEGFR-1在癌組織中顯著升高，而且腫瘤內(nèi)可溶性VEGFR-1與VEGF的平衡與正常黏膜顯著不同?？傊?，VEGF的血清程度與患者的腫瘤負荷和總生存率相關(guān)，腫瘤標本中VEGF作為評價預(yù)后的價值還不完全清楚，不同的VEGF翻譯后修飾可能在患者的預(yù)后中也發(fā)揮作用，VEGF作為結(jié)直腸癌患者的預(yù)后標志物有待進一步研究證實。4

8、VEGF與結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移的兩個步驟中必須有血管生成。第一步，假如腫瘤有新生的血管形成，轉(zhuǎn)移的腫瘤細胞僅僅進入血液循環(huán)；第二步，轉(zhuǎn)移瘤在靶位點生長成肉眼可見的轉(zhuǎn)移灶需要新生血管的形成。當微小轉(zhuǎn)移灶缺乏促血管生成信號等適宜刺激時，其處于一種休眠狀態(tài)，導致轉(zhuǎn)移失敗。與其他一些促血管生成因子相比，VEGF的重要性被許多研究證實。有研究顯示，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生依賴于腫瘤細胞表達VEGF，以及在腫瘤內(nèi)皮細胞表達VEGFR-1和VEGFR-2。Takahashi等用微血管定量的方法分析轉(zhuǎn)移性和非轉(zhuǎn)移性腫瘤標本顯示，轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌VEGF顯著升高，而且與新生血管增加和VEGFR-2表達相關(guān)。近來年發(fā)現(xiàn)，V

9、EGF家族的VEGF-和VEGF-DVEGFR-3的配體與惡性腫瘤淋巴擴散相關(guān),VEGF-RNA的程度與淋巴管侵襲和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)可能更有助于理解結(jié)直腸癌的淋巴轉(zhuǎn)移以及有助于設(shè)計出抗促淋巴管生成的VEGF亞型和受體的藥物。對結(jié)直腸癌組織中VEGF-和X-2的研究發(fā)現(xiàn)，癌組織中VEGF-和X-2共同表達與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后親密相關(guān)，VEGF-和X-2可能促進腫瘤新生血管的形成和淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。5VEGF與結(jié)直腸癌治療血管生成對于實性腫瘤的生長和發(fā)育嚴密相關(guān)，作為一種抗癌策略，對于腫瘤相關(guān)血管內(nèi)皮細胞進展靶向作用，理論上有幾方面優(yōu)于常規(guī)的細胞毒性藥物。然而單一的抗VEGF治療可能不能治愈患者

10、，阻斷VEGF信號通路可能是結(jié)直腸癌治療策略中的一個主要部分。貝伐單抗bevaizuab,Avastin是一種重組人源化、人鼠嵌合抗VEGF的單克隆抗體，含有93%人IgG骨架及7%鼠源結(jié)合區(qū)域，人源化有利于延長半衰期及減少免疫原性。該藥的作用機制是貝伐單抗與VEGF結(jié)合，通過阻斷VEGF與血管內(nèi)皮細胞受體結(jié)合，抑制其酪氨酸激酶信號通路激活，從而可以抑制內(nèi)皮細胞增生和新生血管形成,延緩腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。在與化學治療藥物結(jié)合使用時，還可以使血管的通透性增加，促進藥物向腫瘤內(nèi)浸透，到達增敏的效果?，F(xiàn)Avastin5g/kg與IFLIrintean+5-FU+Leuvrin為根底的化學治療方案已廣泛

11、應(yīng)用于結(jié)直腸癌的治療。最近有研究報道通過VEGF衍生的免疫原可以作為一種新的策略治療結(jié)直腸癌。目前，關(guān)于VEGF與結(jié)直腸癌的研究非?；顫姡婕案鱾€方面，VEGF與腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移或定植、復(fù)發(fā)以及預(yù)后的關(guān)系有待進一步深化研究。轉(zhuǎn)貼于論文聯(lián)盟.ll.【摘要】血管內(nèi)皮細胞生長因子是啟動血管形成的一種高度特異的有絲分裂原，是強有力的腫瘤生長促進因子，與結(jié)直腸癌的血管發(fā)生、腫瘤進展、預(yù)后、轉(zhuǎn)移以及治療均有親密關(guān)系。【關(guān)鍵詞】血管內(nèi)皮生長因子類結(jié)直腸腫瘤進展血管內(nèi)皮細胞生長因子vasularendthelialgrthfatr，VEGF是在胚胎發(fā)生和創(chuàng)傷愈合過程中啟動血管形成的一個高度特異的有絲分裂原,也

12、是一種有效的血管通透性誘導因子。VEGF是胱氨酸生長因子超家族的一員,其構(gòu)造特征和生物學特性使之在缺血組織重建側(cè)支循環(huán)、腫瘤預(yù)后、腫瘤轉(zhuǎn)移以及施行靶向治療和基因治療等領(lǐng)域成為重要的研究對象。VEGF是迄今為止誘導血管生成最強的物質(zhì)，直接誘導血管內(nèi)皮細胞增殖、遷移和形成血管，VEGF也是強有力的腫瘤生長促進因子1-2。1VEGF與腫瘤血管的發(fā)生腫瘤血管的生長和成熟是一個受高度調(diào)控的復(fù)雜過程，涉及眾多腫瘤細胞和基質(zhì)細胞產(chǎn)生的促血管生成因子和抗血管生成因子。其中包括VEGF家族、成纖維細胞生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子transfringgrthfatr,TGF-、TGF-、TNF、胸苷磷酸化酶thyidi

13、nephsphrylase,TP、白細胞介素-8以及血管生成素。目前，5個VEGF家族成員已經(jīng)被別離VEGF-A,-B,-,-D,-F，通過不同的酪氨酸激酶受體將信號傳導至位于內(nèi)皮細胞上的靶點VEGF受體1VEGFreeptr-1,VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-33，為了供應(yīng)原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤生長所需的氧氣和營養(yǎng)，當腫瘤生長到一定大小，缺氧將觸發(fā)腫瘤細胞釋放一種促血管生成因子，使“血管生成開關(guān)啟動4?！把苌砷_關(guān)啟動是一系列連續(xù)的步驟，開場于血管擴張和原血管周膜細胞別離，然后是血管萌芽和內(nèi)皮細胞增殖，最后新血管形成。VEGF在以上步驟中發(fā)揮主要作用。臨床病理組織學研究顯示VEGF

14、-A在40%60%的結(jié)直腸癌患者中過度表達，而且與瘤內(nèi)高血管密度相關(guān)聯(lián)。近來有報道，VEGF-和VEGF-D與VEGFR-3結(jié)合對淋巴管系統(tǒng)的發(fā)育至關(guān)重要，過度表達VEGFR-3配體的實驗性腫瘤能誘導淋巴管萌芽、生長以及使部分淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移的才能增強。所以，針對一個或更多VEGF介導機制的研究可能有希望應(yīng)用于結(jié)直腸癌的診治中。2VEGF與結(jié)直腸癌的開展結(jié)直腸癌患者VEGF程度升高，而且與不良臨床結(jié)果相關(guān)聯(lián)。有研究說明，與正常的結(jié)腸黏膜相比，VEGF在良性結(jié)腸腺瘤中的表達明顯上調(diào)，在開展成結(jié)腸腺癌的過程中進一步升高。另外，研究還顯示VEGF在腫瘤細胞中的表達最高，而且腫瘤細胞表達VEGF是

15、腫瘤具備侵襲性所必需的。對正常組織、結(jié)直腸腺癌組織以及結(jié)直腸癌組織中的VEGF基因表達進展研究發(fā)現(xiàn)，VEGF-A和VEGF-B在早期腺瘤形成中發(fā)揮作用，VEGF-在晚期癌轉(zhuǎn)移擴散時可能發(fā)揮作用。Takahashi等報道，從原位癌到T1期腫瘤，血管密度和VEGF表達均有顯著增加，腺瘤和原位癌有一樣的VEGF程度。3VEGF與結(jié)直腸癌的預(yù)后血管生成作為預(yù)后因素的意義，在人類的許多腫瘤，包括結(jié)直腸癌在內(nèi)已有大量研究。VEGF作為腫瘤血管生成的重要調(diào)節(jié)劑，已經(jīng)被作為血管生成指數(shù)研究，其表達可以作為預(yù)測患者預(yù)后的獨立因素。在一項包括91例安康志愿者和614例準備手術(shù)切除的原發(fā)性結(jié)直腸癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，

16、血清VEGF程度高于465g/L比低于此值的患者總生存率顯著下降，檢測29例患者腸系膜靜脈血中VEGF程度，顯示遠處轉(zhuǎn)移者VEGF程度明顯增高。但是，Lee等基于145例結(jié)直腸癌患者的免疫組織化學研究結(jié)果顯示VEGF在腫瘤中表達不是一個獨立的危險因素，其中90例非轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中43例表達VEGF，同時55例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中29例表達VEGF。asinu等4對121例II期結(jié)直腸癌患者的研究顯示，過度表達VEGF的腫瘤有50%的復(fù)發(fā)率，而VEGF陰性的患者只有11.7%的復(fù)發(fā)率。hs等對109例患者的研究發(fā)現(xiàn)，VEGF過度表達那么總生存率呈下降趨勢。一項隊列研究顯示，早期和晚期結(jié)直腸癌

17、組織中VEGF含量增加可能是有區(qū)別的，而且癌組織中的VEGF含量可能是結(jié)直腸癌患者預(yù)后的一個獨立因素，需要對大樣本患者進一步研究證實。一項對69例結(jié)直腸癌患者的標本和長期隨訪研究顯示，VEGF-和VEGF-D的表達與患者的淋巴轉(zhuǎn)移和長期預(yù)后親密相關(guān)，VEGF-和VEGF-D可能作為結(jié)直腸癌預(yù)后的標志物。對可溶性VEGFR-1在結(jié)直腸癌組織和相應(yīng)的正常結(jié)直腸黏膜組織中的表達進展研究，通過多變量分析發(fā)現(xiàn)，癌組織中可溶性VEGFR-1程度是疾病進展的一個獨立預(yù)后指標，與正常黏膜組織相比可溶性VEGFR-1在癌組織中顯著升高，而且腫瘤內(nèi)可溶性VEGFR-1與VEGF的平衡與正常黏膜顯著不同?？傊?，VE

18、GF的血清程度與患者的腫瘤負荷和總生存率相關(guān)，腫瘤標本中VEGF作為評價預(yù)后的價值還不完全清楚，不同的VEGF翻譯后修飾可能在患者的預(yù)后中也發(fā)揮作用，VEGF作為結(jié)直腸癌患者的預(yù)后標志物有待進一步研究證實。4VEGF與結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移的兩個步驟中必須有血管生成。第一步，假如腫瘤有新生的血管形成，轉(zhuǎn)移的腫瘤細胞僅僅進入血液循環(huán)；第二步，轉(zhuǎn)移瘤在靶位點生長成肉眼可見的轉(zhuǎn)移灶需要新生血管的形成。當微小轉(zhuǎn)移灶缺乏促血管生成信號等適宜刺激時，其處于一種休眠狀態(tài)，導致轉(zhuǎn)移失敗。與其他一些促血管生成因子相比，VEGF的重要性被許多研究證實。有研究顯示，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生依賴于腫瘤細胞表達VEGF，以及在

19、腫瘤內(nèi)皮細胞表達VEGFR-1和VEGFR-2。Takahashi等用微血管定量的方法分析轉(zhuǎn)移性和非轉(zhuǎn)移性腫瘤標本顯示，轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌VEGF顯著升高，而且與新生血管增加和VEGFR-2表達相關(guān)。近來年發(fā)現(xiàn)，VEGF家族的VEGF-和VEGF-DVEGFR-3的配體與惡性腫瘤淋巴擴散相關(guān),VEGF-RNA的程度與淋巴管侵襲和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)可能更有助于理解結(jié)直腸癌的淋巴轉(zhuǎn)移以及有助于設(shè)計出抗促淋巴管生成的VEGF亞型和受體的藥物。對結(jié)直腸癌組織中VEGF-和X-2的研究發(fā)現(xiàn)，癌組織中VEGF-和X-2共同表達與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后親密相關(guān)，VEGF-和X-2可能促進腫瘤新生血管的形成和淋巴結(jié)

20、的轉(zhuǎn)移。5VEGF與結(jié)直腸癌治療血管生成對于實性腫瘤的生長和發(fā)育嚴密相關(guān)，作為一種抗癌策略，對于腫瘤相關(guān)血管內(nèi)皮細胞進展靶向作用，理論上有幾方面優(yōu)于常規(guī)的細胞毒性藥物。然而單一的抗VEGF治療可能不能治愈患者，阻斷VEGF信號通路可能是結(jié)直腸癌治療策略中的一個主要部分。貝伐單抗bevaizuab,Avastin是一種重組人源化、人鼠嵌合抗VEGF的單克隆抗體，含有93%人IgG骨架及7%鼠源結(jié)合區(qū)域，人源化有利于延長半衰期及減少免疫原性。該藥的作用機制是貝伐單抗與VEGF結(jié)合，通過阻斷VEGF與血管內(nèi)皮細胞受體結(jié)合，抑制其酪氨酸激酶信號通路激活，從而可以抑制內(nèi)皮細胞增生和新生血管形成,延緩腫瘤

21、的生長和轉(zhuǎn)移。在與化學治療藥物結(jié)合使用時，還可以使血管的通透性增加，促進藥物向腫瘤內(nèi)浸透，到達增敏的效果?，F(xiàn)Avastin5g/kg與IFLIrintean+5-FU+Leuvrin為根底的化學治療方案已廣泛應(yīng)用于結(jié)直腸癌的治療。最近有研究報道通過VEGF衍生的免疫原可以作為一種新的策略治療結(jié)直腸癌。目前，關(guān)于VEGF與結(jié)直腸癌的研究非?；顫?，涉及各個方面，VEGF與腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移或定植、復(fù)發(fā)以及預(yù)后的關(guān)系有待進一步深化研究?！緟⒖嘉墨I】1ertherK,hristensenIJ,BrunnerN,etal.Slublevasularendthelialgrthfatrlevelsinpat

22、ientsithpriarylretalarina:theDanishRANX05lretalanerStudyGrupJ.EurJSurgnl,2000，267：657-662.2Ikeda,FurukaaH,IauraH,etal.SurgeryfrgastrianerinreasesplasalevelsfvasularendthelialgrthfatrandvnillebrandfatrJ.Gastrianer,2002，53：137-141.3FerraraN,GerberHP,LeuterJ.ThebilgyfVEGFanditsreeptrsJ.Nated,2022，96：66

23、9-676.4BergersG,BenjainLE.TurigenesisandtheangigenisithJ.NatRevaner,2022，3(6：401-410.5ZhengS,HanY,XiaZX,etal.linialsignifianefvasularendthelialgrthfatrexpressinandnevasularizatininlretalarinaJ.rldJGastrenterl,2022，9(6：1227-1230.6asinuS,StailiP,GaspariniG,etal.Expressinfvasularendthelialgrthfatranpre

24、ditevent-freesurvivalinstageIIlnanerJ.linanerRes，2000，6(7)：2803-2807.7LaakknenP,altari,HlpainenT，etal.Vasularendthelialgrthfatrreeptr3isinvlvedinturangigenesisandgrthJ.anerRes，2022，672：593-599.8ngP,heungN,YuenST,etal.Vasularendthelialgrthfatrisup-regulatedintheearlypre-alignantstageflretaltuurprgres

25、sinJ.IntJaner，1999，816：845-850.9nT,iki.FatrsinflueningtissuenentratinfvasularendthelialgrthfatrinlretalarinaJ.AJGastrenterl,2000，954：1062-1067.10HanrahanV,urrieJ,GunninghaSP,etal.TheangigenisithfrvasularendthelialgrthfatrVEGF-A,VEGF-B,VEGF-,andVEGF-Dintheadena-arinasequeneduringlretalanerprgressinJ.

26、JPathl，2022，2002：183-194.11TakahashiY,EllisL,ai.TheangigenisithfhuanlnanerurssiultaneustinitiatinfinvasinJ.nlRep,2022，101：9-13.12GunsiliusE,TshelitshJ,EberEin,etal.InvivreleasefvasularendthelialgrthfatrfrlretalarinasJ.nlgy,2002，624：313-317.13LeeJ,hNH,angST,etal.Prgnstivaluefvasularendthelialgrthfatr

27、expressininlretalanerpatientsJ.EurJaner,2000，366：748-753.14asinuS,StailiP,GaspariniG，etal.Expressinfvasularendthelialgrthfatranpreditevent-freesurvivalinstageIIlnanerJ.linanerRes,2000，67：2803-2807.15hsA,ngL,KakaniV,etal.ExpressinfvasularendthelialgrthfatrandHER2/neuinstageIIlnanerandrrelatinithsurvi

28、valJ.linlretalaner,2022，44：262-267.16FerrniP,SpilaA,artiniF，etal.PrgnstivaluefvasularendthelialgrthfatrturtissuententflretalanerJ.nlgy,2022，692：145-153.17HuG,LiJ,FengB,etal.VasularendthelialgrthfatrsandDrepresentnvelprgnstiarkersinlretalarinausingquantitativeiageanalysisJ.EurSurgRes,2022，394：229-238.18YaaguhiT,BandH,riT,etal.verexpressinfslublevasularendthelialgrthfatrreeptr1inlretalaner:Assiatinithprgressinand