卒中診療新策略

1、卒中診療新策略 關(guān)注氧化應(yīng)激Tomaselli GF, et al. Nat Med.2010, 16(6):648-9. 氧化應(yīng)激(oxidative stress, 簡稱OS, 亦稱氧化壓力 )系指機(jī)體在遭受各種有害刺激時，自由基的產(chǎn)生和天然抗氧化防御之間嚴(yán)重失衡，導(dǎo)致活性氧（ROS）在機(jī)體或細(xì)胞內(nèi)蓄積而引起的細(xì)胞毒性，從而導(dǎo)致組織損傷的過程。氧化應(yīng)激：ROS 機(jī)體抗氧化能力什么是ROSROS：是生物有氧代謝過程中產(chǎn)生具有極強(qiáng)掠奪電子能力的含氧活性物質(zhì)，包括超氧離子、過氧化物等含氧自由基?？寡趸瘎ㄟ€原劑）：為自由基供電子，從而清除自由基ROS來源廣泛：危險因素病毒污染煙草壓力化療飲食輻射

2、異生物素ROSSubash C. Gupta, et al. Antioxid Redox Signal.2012;16(11): 12951322. 過氧化物酶體吞噬體NADPH氧化酶內(nèi)質(zhì)網(wǎng)線粒體 Teodora Vichova MD et al. Exp Clin Cardiol. 2013; 18(2): e88-e99自由基脂質(zhì)過氧化LDL氧化AS斑塊破裂自由基進(jìn)一步生成注意! ROS不斷放大的瀑布式損傷6Brieger K, et al. Swiss Med Wkly. 2012, 142:w13659. ROS增加慢性炎癥和自身免疫性疾病癌癥感染性疾病纖維化疾病心血管疾病神經(jīng)系統(tǒng)疾

3、病感覺障礙氧化應(yīng)激對全身各個系統(tǒng)產(chǎn)生危害主要的氧化應(yīng)激標(biāo)志物/core_e/oxidative_stress.html生物標(biāo)志物生物標(biāo)志物存在部位常用的檢測方法脂質(zhì)過氧化f2-異前列腺素血漿、尿GCMS、HPLC-MS/MS氧化低密度脂蛋白（oxLDL）血漿、尿ELISAMDA(丙二醛)血漿、血清、唾液、尿、呼出氣冷凝液比色法、分光光度法、HPLC-熒光、GCMS蛋白質(zhì)過氧化蛋白質(zhì)羰基化合物血漿、血清ELISADNA過氧化8羥基脫氧鳥苷(8OHdG)血漿、血清、尿HPLC-CE、HPLC-MS/MS、GCMS、單細(xì)胞凝膠電泳GCMS:氣相色譜質(zhì)譜儀，HPLC-MS/MS:高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜

4、，ELISA:酶聯(lián)免疫吸附測定，HPLC:高效液相色譜， HPLC-CE:高效液相色譜-電化學(xué)檢測法檢測西班牙赫羅那市的2793名普通受試者的oxLDL水平，平均年齡50歲。評估氧化脂質(zhì)標(biāo)志物和10年冠脈疾?。–AD）的相關(guān)性2014 研究:氧化應(yīng)激與一般人群事件相關(guān)性Gmez M, et al. Atherosclerosis.2014;232(1):134-40.2793名年齡25-74的受試者oxLDL水平男性： 60.0 U/L；女性：54.4 U/L Gmez M, et al. Atherosclerosis.2014;232(1):134-40.yy氧化應(yīng)激水平呈年齡增長趨勢ox

5、LDL(U/L)P0.001有CAD者氧化應(yīng)激水平顯著高于無CAD者Gmez M, et al. Atherosclerosis.2014;232(1):134-40.多因素分析oxLDL與10年CAD事件的相關(guān)性，HR=1.70，oxLDL與CAD獨(dú)立相關(guān)Model 1: 經(jīng)年齡、性別等因素校正Model 2:Model 1+LDL、吸煙、高血壓和糖尿病校正Model 3:Model 2+降脂治療等因素校正OXLDL與10年CAD事件獨(dú)立相關(guān)Gmez M, et al. Atherosclerosis.2014;232(1):134-40.氧化應(yīng)激水平與血管事件及死亡Giuseppe Mai

6、olino, et al. Mediators Inflamm. 2013; 2013: 714653.氧化應(yīng)激水平可預(yù)測IMT、斑塊進(jìn)展、 MI、 ACS、 CV事件或死亡、再狹窄和卒中風(fēng)險IMT:頸動脈內(nèi)膜中層厚度，MI:心肌梗死，ACS：急性冠脈綜合征，CV:心血管事件啟示：神內(nèi)醫(yī)生應(yīng)關(guān)注氧化應(yīng)激對缺血性卒中患者有何影響？伴危險因素的卒中患者更需要關(guān)注抗氧化應(yīng)激卒中史代謝綜合征高齡高血壓高血脂冠心病/陳舊心梗/介入術(shù)后糖尿病頸動脈斑塊國家衛(wèi)生計生委腦卒中防治工程委員會辦公室急性缺血性卒中患者氧化應(yīng)激水平的臨床觀察研究Study on Oxidative Stress in Patient

7、s with Acute Ischemic Stroke (SOS- Stroke)主要研究指導(dǎo)者及研究者董強(qiáng) 復(fù)旦大學(xué)附屬上海華山醫(yī)院崔麗英 北京協(xié)和醫(yī)院王擁軍 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院王伊龍 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院彭斌 北京協(xié)和醫(yī)院武劍 首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院參與單位中心編號醫(yī)院名稱中心編號醫(yī)院名稱01北京協(xié)和醫(yī)院 29蘇北人民醫(yī)院02首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院30浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院03首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院31浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院05中國人民解放軍第二炮兵總醫(yī)院32南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院06天津環(huán)湖醫(yī)院33湖北省中山醫(yī)院07天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院34十堰市太和醫(yī)院08第

8、二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院35深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院10上海市東方醫(yī)院36廣西柳州市工人醫(yī)院12哈爾濱市第二醫(yī)院37西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院13延邊大學(xué)附屬醫(yī)院38蘭州大學(xué)第二醫(yī)院14內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院39青海省人民醫(yī)院15河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院40新疆維吾爾自治區(qū)伊犁州友誼醫(yī)院16石家莊市第三醫(yī)院42貴州省人民醫(yī)院17山西省人民醫(yī)院43青島大學(xué)附屬醫(yī)院18陽泉煤業(yè)集團(tuán)總醫(yī)院47張家口市第一醫(yī)院20泰安市中心醫(yī)院48滄州市中心醫(yī)院21濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院49煙臺毓璜頂醫(yī)院22勝利油田中心醫(yī)院50濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院24鄭州人民醫(yī)院51河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院25河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院52河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)

9、院26新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院53北京衛(wèi)生技術(shù)發(fā)展服務(wù)中心門診部27南京軍區(qū)南京總醫(yī)院54武漢市普仁醫(yī)院28蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院主要研究目的納入標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)成人，男性或女性年齡18歲急性缺血性卒中發(fā)病時間14天已簽署知情同意書出血或其他病理性腦疾病短暫性腦缺血發(fā)作血管成形術(shù)或血管外科手術(shù)導(dǎo)致的醫(yī) 源性卒中45個中心，4164例患者研究對象輔助檢查病史體格檢查實(shí)驗(yàn)室檢查身高體重、生命體征(血壓/心率)、NIHSS評分oxLDL、hs-CRP血脂四項(xiàng)、肝腎功能血糖、血常規(guī)既往史、家族史服藥史、發(fā)病前mRS評分心電圖(ECG)頸動脈B超頭CT和/或MRI研究觀察內(nèi)容缺血性卒中患者與健康人群基本情況總體

10、健康人卒中患者P值例數(shù)5092（100.00）928（18.22）4164（81.78）0.0001年齡60.8419.6047.0534.8163.9112.170.0001性別男3215(63.14)513(55.28)2702(64.89)0.0001女1877(36.86)415(44.72)1462(35.11)0.0001缺血性卒中患者較健康人群oxLDL水平顯著升高oxLDL(g/dl)P0.0001校正年齡性別之后，仍P0.0001相關(guān)性相關(guān)系數(shù)P值hs-CRP與oxLDL 0.049270.0254 CRP與oxLDL0.216780.0001hs-CRP/CRP與oxLDL

11、正相關(guān)缺血性卒中患者h(yuǎn)s-CRP/CRP與oxLDL正相關(guān)，提示：氧化應(yīng)激和炎癥同時存在氧化應(yīng)激嚴(yán)重程度相關(guān)性相關(guān)系數(shù)P值NIHSS與oxLDL0.1040010年）生存傾向性分析Propensity Analysis Study (PAS)Takatoshi Kasai et al. Atherosclerosis. 2012; 220(2):463-9 常規(guī)治療組普羅布考組阿司匹林，他汀，尼可地爾，ACE抑制劑，鈣離子通道阻滯劑，阻滯劑普羅布考500-1000mg/d +常規(guī)治療PAS研究方案研究設(shè)計（基于真實(shí)世界的研究）歷史性隊列研究PAS(10年)Takatoshi Kasai et

12、al. Atherosclerosis. 2012; 220(2):463-9 P=0.002HR=0.45 (95% CI:0.27-0.75) 累積生存率完全血運(yùn)重建后隨訪時間（年）之樂+ 常規(guī)治療組常規(guī)治療組加用普羅布考 全因死亡風(fēng)險降低55%(%)PAS(10年)55%5年:98%生存Takatoshi Kasai et al. Atherosclerosis. 2012; 220(2):463-9 15年:近88%生存Journal of Atherosclerosis and Thrombosis, 2008; 15:292-303.普羅布考(之樂)長期治療(20年)：大血管事件再

13、發(fā)風(fēng)險降低87%長期應(yīng)用普羅布考二級預(yù)防高危人群大血管事件Probucol observational study illuminating therapeutic impact on vascular events (POSITIVE) study 長期應(yīng)用普羅布考二級預(yù)防高危人群大血管事件之樂組：普羅布考（之樂 ） 500-1000mg/d +常規(guī)治療常規(guī)治療組：降脂藥物(他汀類)，降壓藥物降糖藥物，抗血小板藥物等隨訪時間：20年5年15年20年10年P(guān)OSITIVE（20年）研究設(shè)計（基于真實(shí)世界的研究）前瞻性隊列研究Journal of Atherosclerosis and Thro

14、mbosis, 2008; 15:292-303POSITIVE研究方案加用之樂，大血管事件再發(fā)風(fēng)險降低87%普羅布考（之樂）組常規(guī)治療組10080604020010501520隨訪時間（年）無大血管事件生存患者比例(%)87%10年:80%無事件20年:60%無事件POSITIVE（20年）Journal of Atherosclerosis and Thrombosis, 2008; 15:292-303P0.001HR=0.13 (95% CI:0.05-0.34) J Clin LipidolEur J Prev CardiolInt J Cardiol2014年多個SCI雜志同步正式

15、發(fā)布IFFH指南（國際家族性高脂血癥基金會指南）1A：達(dá)標(biāo)需要改性脂肪，心臟健康飲食及他汀治療（聯(lián)合或不聯(lián)合依折麥布）第二個證據(jù)級別推薦1B：他汀聯(lián)合治療策略：包括膽酸螯合劑，煙酸，之樂或貝特，更積極地進(jìn)一步降低LDL水平。指南：成人管理Watts GF et al. J Clin Lipidol.2014;8(2):148-72.2012年日本動脈粥樣硬化協(xié)會（JAS)AS性心腦血管病防治指南Chapter 9 家族性高膽固醇血癥管理15歲及以上FH患者降脂治療：首選他汀未達(dá)標(biāo)時增加他汀劑量和/或增加依折麥布、考來烯胺或之樂之樂（之樂）寫入2007年中國成人血脂防治指南中國成人血脂異常防治指

16、南制訂聯(lián)合委員會.中華心血管病雜志. 2007;35(5):390-419Chinese Hepatology, 2006;11(1):68-70之樂（之樂）寫入中國2006年非酒精性脂肪性肝病診療指南急性期，卒中二級預(yù)防何種患者使用何時使用使用多長時間普羅布考適用的患者人群時間越長獲益越明顯高危患者之樂的使用劑量及方法之樂為脂溶性藥物，與飯同服，更易吸收！250-500毫克/次每日2次使用劑量服用方法NIHSS小 結(jié)缺血性卒中患者氧化應(yīng)激水平明顯高于健康人群；神經(jīng)功能受損與氧化應(yīng)激相關(guān)；氧化應(yīng)激水平越高，神經(jīng)功能受損越嚴(yán)重；之樂具有強(qiáng)大的抗氧化作用和抗動脈粥樣硬化作用加用之樂具有良好臨床獲益關(guān)注卒中與氧化應(yīng)激，是神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生臨床診療的新視角中心編號醫(yī)院名稱中心編號醫(yī)院名稱01北京協(xié)和醫(yī)院 29蘇北人民醫(yī)院02首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院30浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院03首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院31浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院05中國人民解放軍第二炮兵總醫(yī)院32南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院06天津環(huán)湖醫(yī)院33湖北省中山醫(yī)院07天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院34十堰市太和醫(yī)院08第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院35深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院10上海市東方醫(yī)院36廣西柳州市工人醫(yī)院12哈爾濱市第二醫(yī)院37西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院13延邊大學(xué)附屬醫(yī)院38蘭州大學(xué)第二醫(yī)院14內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)