炎癥介質(zhì)在急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制中的作用研究進(jìn)展

1、炎癥介質(zhì)在急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制中的作用研究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】炎癥介質(zhì)；急性胰腺炎；發(fā)病機(jī)制急性胰腺炎autepanreatitis，AP常表現(xiàn)為起病急、病情重、變化快、并發(fā)癥多，尤其是重癥胰腺炎severeautepanreatitis，SAP病勢(shì)兇險(xiǎn)，常并發(fā)全身炎性反響綜合征systeiinflaatryrespnsesyndre，SIRS及多器官衰竭ultiplerganfailure,F，病死率極高。近年來國(guó)內(nèi)外對(duì)AP發(fā)病機(jī)制的研究逐漸深化，產(chǎn)生很多學(xué)說，諸如“胰腺消化學(xué)說、“胰腺微循環(huán)障礙學(xué)說、“自由基損傷學(xué)說、“細(xì)胞凋亡學(xué)說等，但均不能全面解釋AP的發(fā)病機(jī)理及其復(fù)雜進(jìn)程，而在上述學(xué)說根底上

2、的“細(xì)胞因子學(xué)說成為學(xué)術(shù)界研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。細(xì)胞因子屬于炎癥介質(zhì)的范疇，種類繁多，每種因子可作用于不同的靶細(xì)胞，一旦一種因子產(chǎn)生又可激發(fā)自身及其他炎癥介質(zhì)的大量產(chǎn)生，并可形成級(jí)聯(lián)反響。本文旨在對(duì)近年來炎癥介質(zhì)在AP發(fā)病機(jī)制中作用的研究進(jìn)展作一概述。1NF-B大量炎癥介質(zhì)的爆發(fā)性生成是造成AP并引發(fā)SIRS和F以致死亡的主要原因，對(duì)于其產(chǎn)生的機(jī)制已成為學(xué)者們關(guān)注的中心。已發(fā)現(xiàn)與AP關(guān)系親密的TNF、細(xì)胞間黏附分子-1(AA-1)、氧自由基、及誘生型一氧化氮合酶iNS等炎癥介質(zhì)的相關(guān)基因特定區(qū)段均存在NF-B的結(jié)合靶點(diǎn)。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)早期激活的NF-B可能是各種炎癥介質(zhì)產(chǎn)生的“閘門，通過“扳機(jī)樣作用

3、觸發(fā)炎癥介質(zhì)的級(jí)聯(lián)反響，造成AP的炎癥蔓延、惡化。目前已證實(shí)NF-B對(duì)相關(guān)炎癥介質(zhì)的調(diào)控主要通過正負(fù)反響兩條途徑1,2：正反響：NF-B激活后增強(qiáng)了TNF、IL-6等細(xì)胞因子的表達(dá)，而細(xì)胞因子的增多反過來進(jìn)一步刺激NF-B的活化，從而表達(dá)出更多的炎癥介質(zhì)。經(jīng)細(xì)胞內(nèi)外的負(fù)反響：NF-B被激活的同時(shí)，其抑制性蛋白和P150的基因也被上調(diào)。此外，NF-B的激活也使無轉(zhuǎn)錄活性的同源二聚體P50和P52生成增多，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合B序列，因此NF-B活性被抑制。大量研究證實(shí)AP時(shí)激活的NF-B可誘導(dǎo)TNF、IA-1、iNS及氧自由基等化學(xué)物質(zhì)的表達(dá)，控制它們的產(chǎn)生并參與胰腺及肝肺等組織的損傷。Gray3等用腺病

4、毒作載體，將整合后含有NF-B活性亞單位ReL/P65基因的腺病毒(AdP65)注入胰腺，發(fā)現(xiàn)大量的胰腺細(xì)胞被感染，胰腺內(nèi)表達(dá)出大量NF-B目的基因，胰腺發(fā)生嚴(yán)重的炎癥反響。另外在注入AdP65的同時(shí)使用含亞單位基因的病毒，發(fā)現(xiàn)NF-B活化降低，胰腺炎癥反響和損傷程度減輕，從而找到了NF-B對(duì)胰腺損傷的直接證據(jù)。研究還證實(shí)NF-B除調(diào)節(jié)上述炎癥介質(zhì)轉(zhuǎn)錄、表達(dá)外，還參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖基因及抗凋亡基因轉(zhuǎn)錄、表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞增殖，并已發(fā)如今多種腫瘤中激活、表達(dá)。2TNF以往認(rèn)為TNF和IL-1可能是AP的觸發(fā)因子，因?yàn)樵贏P發(fā)病早期，就可以在病人的血清中首先檢出TNF和IL-1程度升高。后來有人用TNF

5、和IL-1貫注離體人胰腺并未引起AP。已發(fā)現(xiàn)TNF的基因表達(dá)受NF-B的調(diào)控4。TNF不僅可以促進(jìn)IL-1、IL-6、TXA2等炎性介質(zhì)的釋放5,6，還可與AA-1和E-選擇素等共同作用誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞活化，釋放大量氧自由基并造成胰腺及胰腺外組織器官微循環(huán)障礙7，以及誘導(dǎo)胰腺細(xì)胞凋亡5,6,8，是AP時(shí)非常重要的損傷因子之一。近年來對(duì)TNF引起腺細(xì)胞凋亡機(jī)制的一些新發(fā)現(xiàn)引起學(xué)術(shù)界關(guān)注。Sath等5對(duì)TNF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制及腺細(xì)胞支架進(jìn)展研究后發(fā)現(xiàn)，TNF主要是通過促進(jìn)胰腺腺泡細(xì)胞中富含脯氨酸的酪氨酸激酶-2的磷酸化，從而激活蛋白激酶和富含脯氨酸的酪氨酸激酶-2，造成肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的損壞，引起腺細(xì)胞

6、的凋亡。TNF所誘導(dǎo)的凋亡可能在AP中扮演重要角色。已發(fā)現(xiàn)SAP時(shí)，胰腺、肺、肝、腎等器官均存在顯著的本質(zhì)細(xì)胞的凋亡，這與出現(xiàn)全身性器官功能障礙親密相關(guān)8。有報(bào)道使用TNF的拮抗劑不僅可改善病人的全身病癥，而且還可通過調(diào)節(jié)腺細(xì)胞的凋亡而起到保護(hù)胰腺的作用。近年還發(fā)現(xiàn)TNF的促凋亡作用與其受體TNFR的量存在一定的相關(guān)性6,7。Xue等6研究發(fā)現(xiàn)來自單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的TNF只有在低濃度的情況下與胰腺腺泡膜上的TNFR結(jié)合才主要表現(xiàn)為誘導(dǎo)腺泡細(xì)胞凋亡，而高濃度的TNF可進(jìn)一步促使IL-1、IL-6等炎性介質(zhì)的過表達(dá)，造成炎癥的放大。Gulubuk等7進(jìn)一步證實(shí)當(dāng)TNF濃度10-8l/L時(shí)，TNF的

7、產(chǎn)生超過了其受體數(shù)量，促進(jìn)其他細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而引起炎癥放大的“瀑布效應(yīng)，出現(xiàn)DI、ARDS等病理生理改變。3IL-1IL-1誘導(dǎo)和調(diào)控TNF、IL-6、iNS、X-2以及黏附分子等炎癥介質(zhì)在多種細(xì)胞中的表達(dá)與AP嚴(yán)重程度和病死率明顯正相關(guān)。在正常的胰腺本質(zhì)中尚未發(fā)現(xiàn)IL-1及相關(guān)RNA，SAP時(shí)IL-1不僅在胰腺細(xì)胞中表達(dá)，肺、肝等器官的本質(zhì)細(xì)胞亦可發(fā)現(xiàn)大量的IL-1RNA。提示IL-1亦可能參與除胰腺外的其他器官功能障礙的發(fā)生。早期就發(fā)現(xiàn)IL-1和IL-18是以無生物活性的前體蛋白的形式存在，其發(fā)揮生物學(xué)活性依賴不同亞型半胱氨酸蛋白酶，尤其是白細(xì)胞介素-1轉(zhuǎn)換酶(aspase-1或int

8、erleukin-1nvertingenzye，IE)將前體裂解從而釋放出具有生物學(xué)活性的IL-1和IL-189。Bst等10用特異性結(jié)合于aspase-1基因靶點(diǎn)的A-YVAD-H注入發(fā)生內(nèi)毒素血癥的小鼠，發(fā)如今aspase-1酶表達(dá)被阻滯血漿IL-1和IL-18程度降低的同時(shí)，iNS和X-2等蛋白基因的表達(dá)活性隨之降低。Yu等11研究發(fā)現(xiàn)IL-1在大鼠體內(nèi)可能通過酪氨酸蛋白激酶-2和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活子-3(Januskinase2,JAK-2/Signaltransduerandativatrftransriptin3,STAT-3)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而激活表達(dá)，用Jak2抑制劑AG490可

9、抑制IL-1的產(chǎn)生。可以看出上述研究均采取藥物阻斷的方法，其不同之處在于前者阻斷了IL-1的裂解酶活性，后者阻斷IL-1基因轉(zhuǎn)錄的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，因此，這在一定程度上給我們一些啟示，即在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的根底上開發(fā)一些平安、高效、可供臨床應(yīng)用的IL-1酶抑制劑和轉(zhuǎn)錄通道阻滯劑治療AP，這在理論上是完全可行的。4IL-6IL-6的表達(dá)很可能是通過轉(zhuǎn)錄作用而調(diào)節(jié)12，新生的IL-6可通過APKAPK-2(K2)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，使信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活子-3(signaltransduerandav；livatrftransriptin-3，STAT-3)磷酸化，使之進(jìn)入細(xì)胞核與DNA結(jié)合，從而參與和調(diào)節(jié)炎癥反響

10、13。近來有研究還發(fā)現(xiàn)14IL-6抗體可誘導(dǎo)AP小鼠胰腺腺泡凋亡，減輕AP的嚴(yán)重程度。另外，IL-6程度升高與AP的嚴(yán)重程度及器官并發(fā)癥有關(guān)，在臨床上可用于預(yù)測(cè)AP的嚴(yán)重程度和預(yù)后。Sathyanarayan等15在對(duì)108名AP病人臨床研究中發(fā)現(xiàn)，93%的AP病人在第3天和第7天均可檢測(cè)到IL-6程度的升高，且SAP病人第3天IL-6的程度顯著高于輕型胰腺炎(ildpanreatitis，P)，但第7天兩者的差異并不明顯，然而SAP在第3天多會(huì)發(fā)生一個(gè)或多個(gè)器官衰竭。在AP發(fā)生后72h假設(shè)IL-6程度122pg/L，其預(yù)測(cè)發(fā)生器官功能衰竭的敏感性和特異性分別為81.8%和77.7%。因此認(rèn)為

11、IL-6在血清中的程度在臨床上可作為衡量AP的嚴(yán)重程度和預(yù)后的較為敏感和特異性的指標(biāo)之一。5IL-10IL-10已被證明是一種具有很強(qiáng)的抗炎作用的炎性介質(zhì)，主要由Th2細(xì)胞產(chǎn)生。可以通過抑制蛋白激酶IKK的活性，降低NF-B的DNA結(jié)合力，進(jìn)而限制了NF-B的過度活化降低中性粒細(xì)胞的活化，可從源頭抑制TNF、IL-6等促炎細(xì)胞因子的釋放，從而阻止AP病情持續(xù)惡化和遠(yuǎn)處臟器損傷。Pezzilli等16將SAP實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分為IL-10預(yù)處理組術(shù)前1h先給以150kUIL-10腹腔注射，后每2小時(shí)給藥，IL-10治療組術(shù)后1h，150kUIL-10腹腔注射后每2小時(shí)給藥和控制組。發(fā)現(xiàn)治療組胰腺壞死程度

12、明顯低于控制組；淀粉酶、脂肪酶及iNS程度亦顯然低于控制組；預(yù)處理組和治療組腫瘤生長(zhǎng)因子(TGF-1)的表達(dá)，程度較高；細(xì)胞凋亡顯著增加。因此認(rèn)為IL-10不但能誘導(dǎo)TGF-1的大量表達(dá)，減少iNS的產(chǎn)生，阻止SAP的進(jìn)一步惡化，而且可以通過誘導(dǎo)胰腺細(xì)胞凋亡減輕了胰腺壞死的程度，從而控制炎癥反響的程度。IL-10作為一種重要的炎癥介質(zhì)其血清濃度不僅在AP早期顯著上升，且在發(fā)病后的較長(zhǎng)時(shí)間保持較高程度，因此有預(yù)測(cè)認(rèn)為IL-10在AP后的恢復(fù)及慢性遷延期也可能發(fā)揮作用。Zen等17在通過對(duì)自身免疫性胰腺膽管炎autiunepanreat-hlangitis,AIP的研究發(fā)現(xiàn)，在AIP樣本中原位產(chǎn)生

13、的IL-10和TGF-可伴隨IgG4遷移參與調(diào)節(jié)胰腺和膽管的纖維化。6NN是由L-精氨酸和氧分子經(jīng)一氧化氮合酶(NS)催化而多步反響生成。目前體內(nèi)體內(nèi)NS存在3種異構(gòu)體，神經(jīng)型nNS和內(nèi)皮型eNS又稱構(gòu)造型NSNS及誘導(dǎo)型NSiNS，不同亞型的NS在體內(nèi)組織器官的分布存在差異。目前對(duì)于N在AP發(fā)病機(jī)制中的作用尚存在分歧，問題的焦點(diǎn)集中在N所具有的雙重生物學(xué)作用上。Dbsz等18用L-精氨酸N的供體注射雨娃素誘導(dǎo)的AP動(dòng)物，發(fā)現(xiàn)動(dòng)物胰腺、肝、腎、胃腸及骨骼肌等組織的血流量增加，紅細(xì)胞壓積降低，器官微循環(huán)顯著改善。但亦有研究發(fā)現(xiàn)，AP時(shí)iNS的過表達(dá)產(chǎn)生的大量N反而加重了胰腺和肺等器官損傷19。提

14、示N在AP中的作用可能與NS所表達(dá)的N的量有關(guān)：低量的N對(duì)機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)作用，過量那么產(chǎn)生損傷。另外，Diagn等20用雨娃素誘導(dǎo)AP，發(fā)現(xiàn)野生型基因小鼠在AP的初始階段eNS磷酸化程度反映eNS活性明顯高于eNS基因缺失小鼠，其胰腺血流量顯著增加，而nNS和iNS缺失小鼠與相應(yīng)野生型小鼠卻無明顯差異。提示eNS活性可顯著影響AP初始階段胰腺血管的微循環(huán)，可能因?yàn)檠苄蚭NS催化產(chǎn)生的N相應(yīng)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的影響較為顯著，表現(xiàn)出明顯的保護(hù)作用。Sandstr等21研究說明NS的非選擇性抑制劑加重了AP病情，但應(yīng)用iNS的特異性抑制劑可顯著改善AP嚴(yán)重程度。以上又可證明合成N的NS的不同亞型的催化作

15、用對(duì)不同的組織器官所產(chǎn)生的生物學(xué)作用存在一定的差異性。近年研究發(fā)現(xiàn)N的作用與機(jī)體的氧化應(yīng)激的狀態(tài)具有一定的聯(lián)絡(luò)22，在氧化應(yīng)激的情況下，N可被超氧化物氧化為亞硝酸鹽，從而引起相應(yīng)的病理生理學(xué)改變。7TLR4(tlllikereeptr4)TLR家族是最近發(fā)現(xiàn)的與免疫有關(guān)的一組受體。通過識(shí)別非宿主性病原體表達(dá)的病原相關(guān)分子形式pathgenassiatedleularpattern，PAP而在天然免疫中發(fā)揮重要作用23。現(xiàn)已證明TLR家族至少包括10位成員。其中TLR2識(shí)別革蘭陽性菌的肽聚糖和脂磷壁酸24，TLR4識(shí)別革蘭陰性菌的脂多糖(LSP)23,25。有研究說明，TLR4的表達(dá)在發(fā)生胰腺炎

16、的胰腺中存在上調(diào)趨勢(shì)26；急性出血壞死性胰腺炎時(shí),肝、肺等組織中的TLR4RNA的表達(dá)明顯增強(qiáng)23,27。這提示SAP時(shí)TLR4不僅在胰腺亦可在遠(yuǎn)隔器官表達(dá)。TLR4對(duì)于維持腸道防御屏障及全身抗感染機(jī)制發(fā)揮重要作用。正常情況下，單核巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等可通過其外表的TLR4識(shí)別革蘭陰性菌的LSP，并將LPS信號(hào)轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)激活A(yù)P-1、NF-B等轉(zhuǎn)錄因子，從而促進(jìn)多種細(xì)胞因子如IL-1、IL-2、TNF、N等產(chǎn)生，促進(jìn)對(duì)病原體的殺滅。但在TLR4功能障礙或缺失的情況下，這一識(shí)別機(jī)制喪失，出現(xiàn)“內(nèi)毒素耐受，細(xì)菌打破機(jī)體的防御屏障造成腸道正常菌群的轉(zhuǎn)移和機(jī)體的嚴(yán)重感染。大量臨床觀察和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)

17、TLR4基因缺失或突變的情況下，AP出現(xiàn)嚴(yán)重感染和惡化的幾率顯著增加。Hidehir等23采用十二指腸封閉法誘導(dǎo)兩組大鼠：3H/HeJ組應(yīng)用基因技術(shù)使TLR4基因第三外顯子發(fā)生錯(cuò)位突變，不能表達(dá)正常的TLR4和3H/HeN組野生型可表達(dá)正常TLR4發(fā)生SAP。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TLR4缺失組大鼠較對(duì)照組血清天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸轉(zhuǎn)移酶、血清尿素氮、肌苷顯著降低，肝、腎組織細(xì)胞凋亡減少，且一些炎癥介質(zhì)如TNF、IL-1程度亦明顯下降，胰腺組織培養(yǎng)液中革蘭陰性菌數(shù)量上升，從而證明了TLR4在SAP中參與了組織器官機(jī)能障礙和細(xì)菌移位。高宏凱等28通過錯(cuò)位PR-RFLP分析技術(shù)在對(duì)臨床病人的分析中發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)胰

18、腺感染者的TLR4基因雜合子的G等位基因頻率顯著高于安康對(duì)照組，發(fā)生TLR4基因突變病人的革蘭陰性菌感染的發(fā)生率明顯高于正常對(duì)照組，認(rèn)為TLR4突變與AP病人胰腺感染性壞死有關(guān)。轉(zhuǎn)貼于論文聯(lián)盟.ll.8結(jié)語機(jī)體本身具有對(duì)抗損傷的一整套防御機(jī)制，無論是外源性或是內(nèi)源性因素所致的機(jī)體損傷，都必然會(huì)產(chǎn)生一些炎性介質(zhì)，在一定程度上發(fā)揮保護(hù)作用。但過度的炎癥反響必然會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)的泛濫，對(duì)機(jī)體造成嚴(yán)重?fù)p傷。AP尤其是SAP作為一種嚴(yán)重的炎癥過程，產(chǎn)生了大量炎性介質(zhì)參與疾病的發(fā)生開展，雖然單個(gè)炎癥介質(zhì)在AP發(fā)病中的作用還沒有完全掌握，但是其具有的多向性、多效性及協(xié)同性等生物學(xué)特性，決定了各個(gè)因子

19、之間互相調(diào)節(jié)，互相誘生，互相激發(fā)，形成級(jí)聯(lián)反響。炎性介質(zhì)的交互作用決定了疾病的嚴(yán)重性和最終結(jié)果29。隨著分子生物學(xué)的飛速開展，一些先進(jìn)的分子生物學(xué)技術(shù)如基因轉(zhuǎn)染、基因敲除及反義寡糖核苷酸設(shè)計(jì)等技術(shù)已相應(yīng)應(yīng)用到對(duì)AP發(fā)病機(jī)制以及基因靶向治療等領(lǐng)域，為AP的研究開拓了更為廣闊的空間。鑒于AP發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，病理變化的多變性，以及病變的嚴(yán)重性，不斷深化研究其發(fā)生開展的啟動(dòng)因子和惡化因子以及它們之間的互相關(guān)系，必將為AP治療帶來廣泛而深遠(yuǎn)的影響。【參考文獻(xiàn)】1HENF,SHIX.NF-kappaB,apivtaltransriptinfatrinsilia-indueddiseasesJ.lellB

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