膠囊研制平臺(tái)(從配方設(shè)計(jì)到產(chǎn)品中試)

1、軟膠囊研制平臺(tái)(從配方設(shè)計(jì)到產(chǎn)品中試)一、難 溶 于 水 的 藥 物 1 在 胃 液 和 腸 液 中 不 溶 解2 藥 物物 溶 出 率率 低3 藥 物物 在 胃 腸腸 道 的 吸吸 收 不 恒恒 定4 藥 物物 的 生 物物 利 用 度度 差5 藥 物物 口 服 后后 療 效 不不 明 顯二、軟 膠膠 囊 的 優(yōu)優(yōu) 點(diǎn)1 適 用用 于 水 不不 溶 性 藥藥 物 的 給給 藥2 藥 物物 的 均 勻勻 性 優(yōu) 于于 硬 膠 囊囊 和 片 劑劑3 改 善善 易 于 氧氧 化 的 藥藥 物 的 穩(wěn)穩(wěn) 定 性4 掩 蓋蓋 不 良 氣氣 味5 減 少少 藥 物 的的 刺 激 性性6 易 于于 將 藥

2、 物物 加 工 成成 不 同 的的 劑 量 濃濃 度7 便 于于 服 用8 易 于于 藥 物 吸吸 收， 從 而而 提 高 藥藥 物 的 生生 物 利 用用 度9 可 使使 用 不 同同 的 顏 色色， 使使 產(chǎn) 品 易易 于 鑒 別別10 產(chǎn) 品 的的 多 樣 化化：A 一 般 口口 服 軟 膠膠 囊B 腸 溶 軟軟 膠 囊C 緩 釋 軟軟 膠 囊D 眼 用 軟軟 膠 囊E 直 腸 用用 軟 膠 囊囊 栓 劑 （黏黏 度 低， 藥 物物 易 于 并并 利 于 吸吸 收）F 陰 道 用用 軟 膠 囊囊 G 咀 嚼 軟軟 膠 囊 （適適 用 于 老老 人 和 兒兒 童， 并 用用 于 水 溶溶

3、性 藥 物物 給 藥）H 化 妝 品品三、通 過(guò)過(guò) 軟 膠 囊囊 提 高 生生 物 利 用用 度 的 例例 子1 氫 氯氯 塞 嗪， 異 維維 A 酸， 輝 黃黃 霉 素 等等 溶 解 在在 脂 肪 酸酸 單 或 二二 甘 油 酯酯 中， 其 生生 物 利 用用 度 明 顯顯 增 加。2 布 洛洛 酚 制 成成 軟 膠 囊囊 后， 與 片片 劑 比 較較 Cmmax 增 加加 及 tmaax縮 短， 生 物物 利 用 度度 增 加。3 環(huán) 包包 菌 素 作作 成 軟 膠膠 囊 后， 藥 物物 的 血 濃濃 度 可 達(dá)達(dá) 到 治 療療 水 平， 而 片片 劑 則 不不 能。4 降 血血 糖 藥

4、格格 列 吡 嗪嗪 制 成 軟軟 膠 囊 后后， 其其 生 物 利利 用 度 大大 大 高 于于 其 片 劑劑。四、軟 膠膠 囊 的 市市 場(chǎng) 潛 力力1 初 部部 計(jì) 算 大大 約 至 少少 有 83 種 年年 銷 售 額額 超 過(guò) 11 億 美 元元 的 水 難難 溶 性 藥藥 物， 其 總總 銷 售 額額 約 為 4450 億 美美 元。2 在 883 種 藥藥 物 中， 有 226 個(gè)個(gè) 品 種 最最 適 合 于于 制 成 軟軟 膠 囊。 這 226 個(gè)個(gè) 品 種 制制 成 軟 膠膠 囊 后， 其 銷銷 售 額 將將 達(dá) 到 880 億億 美 元。五、具 有有 制 成 軟軟 膠 囊 潛

5、潛 力 的 藥藥 物1 抗 組組 胺 藥：氯氯 碼 斯 丁丁， 氯 苯苯 那 敏， 右 氯氯 苯 那 敏敏， 阿阿 司 米 唑唑，氯 雷 他他 定2 減 沖沖 血 劑： 右 美美 沙 酚， 偽 麻麻 黃 減3 解 熱熱 鎮(zhèn) 痛 藥藥：布 洛 酚酚，撲 爾 息息 痛， 酮 洛洛 酚， 奈 普普 生， 4 抗 抑抑 郁 藥：氟氟 西 丁， Busspirronee (BBusppar)5 止 吐吐， 抗抗 暈 藥：CComppaziine, 氯 丙 嗪嗪， 奮奮 乃 靜6 食 欲欲 抑 制 藥藥：芬 特 明明， 馬馬 吲 哚7 多 巴巴 胺 拮 抗抗 藥： 溴 隱 停停， 阿阿 撲 嗎 啡啡， 司

6、司 來(lái) 吉 蘭蘭， 阿阿 米 替 林林8 心 血血 管 系 統(tǒng)統(tǒng) 藥 物：硝硝 酸 甘 油油， AACE 抑 制制 劑， 鈣 拮拮 抗 劑， b 受受 體 阻 斷斷 劑9 肽 類類， 蛋蛋 白 質(zhì) 和和 生 物 制制 劑： 環(huán) 包 菌菌 素， 夷 島島 素， 降 鈣鈣 素 等10 鎮(zhèn) 靜 藥藥： 巴巴 比 托 類類， 安安 定 類11 激 素 藥藥 物： 睪 丸 酮酮， 雌雌 二 醇， 孕 酮酮12 抗 癌 藥藥： 紫紫 杉 醇13中 藥藥 提 取 物物口 服 藥藥 物 劑 型型 設(shè) 計(jì)1 藥 物物 和 輔 料料 的 理 化化 性 質(zhì)2 藥 物物 的 藥 動(dòng)動(dòng) 學(xué) 和 藥藥 效 學(xué)3 生 產(chǎn)產(chǎn)

7、 的 可 能能 性4 價(jià) 格格 的 可 接接 受 性5 易 于于 注 冊(cè)6處 方 前 研研 究文 獻(xiàn) 檢檢 所1 有 關(guān)關(guān) 藥 典2 Phyysiccans DDeskk Reeferrencce3 Marrtinndalle4 Merrck Inddex5 Flooreyy6 Viddal7 Pattentt evvaluuatiion軟 膠 囊囊 填 沖 液液 （藥藥 液） 的 類類 型 1 藥 物物 與 水 不不 相 溶 的的 植 物 油油， 脂脂 肪 酸， 及 脂脂 肪 酸 甘甘 油 酯 等等 制 成 澄澄 明 溶 液液2 藥 物物 與 水 溶溶 性 的 不不 揮 發(fā) 性性 的 液 體

8、體 如 聚 乙乙 二 醇 和和 非 立 子子 表 面 活活 性 劑 制制 成 澄 明明 液 體3 藥 物物 與 植 物物 油 或 植植 物物 油 加 非非 離 子 表表 面 活 性性 劑 或 聚聚 乙 二 醇醇 4000 加加 表 面 活活 性 劑 制制 成 混 懸懸 劑， 但 藥藥 物 的 粒粒 度 應(yīng) 小小 于 80 目軟 膠 囊囊 配 方 設(shè)設(shè) 計(jì) 時(shí) 的的 關(guān) 鍵 參參 數(shù)數(shù)1 最 大大 載 藥 量量2 藥 液液 的 分 散散 性3 藥 液液 中 的 油油 質(zhì) 的 性性 質(zhì) 和 用用 量4 表 面面 活 性 劑劑 的 性 質(zhì)質(zhì)5 藥 物物 的 釋 放放 速 率分 析 方方 法 的 建建

9、 立1 UV：只 適適 用 于 藥藥 物 的 水水 溶 液 和和 溶 出 速速 率 的 測(cè)測(cè)定。2 HPLLC：觀觀 查 藥 物物 在 水， 弱 酸酸， 弱弱 鹼， 緩 沖沖 液， 乙 醇醇， 甲甲 醇， 乙 晴晴，異 丙 醇醇， 氯氯 仿 及 其其 它 有 機(jī)機(jī) 溶 媒 中中 的 溶 解解 度， 并 以以 此 作 為為 藥 物 提 取取 溶 媒 和和 配 備 流流 動(dòng) 相 的的 依 據(jù)。實(shí) 例阿 維 菌菌 素 的 HHPLCC 方 法 的的 建 立阿 維 菌 素素 的 溶 解解 度：水： 100 mgg/l丙 酮： 1000mg/ml正 丁 醇醇： 110 mmg/mml氯 仿: 25 mg

10、/ml環(huán) 己 烷烷： 66 mgg/mll乙 醇： 20 mg/ml異 丙 醇醇: 770 mmg/mml甲 醇： 19.5 mmg/mml甲 苯： 3500 mgg/mll藥 液 配配 方： 1 阿阿 維 菌 素素10 苯 甲甲 醇89 豆 油油HPLC 方 法法：C18 柱柱， 44。6 x 2500 mmm, 55 miicroon檢 測(cè) 波波 長(zhǎng)： 2446nmm柱 溫： 30 度流 速： 1.55ml/minn進(jìn) 樣 容容 積： 200 微 升流 動(dòng) 相相：500:500 （乙乙 腈 : 水水）保 留 時(shí)時(shí) 間： 阿阿 維 菌 素素 B11a 100.5 minn 阿阿 維 菌 素素

11、 B11b 133.5 minn問 題： 如 何何 建 立 阿阿 維 菌 素素 的 提 取取 方 法？藥 物 的的 物 理 特特 性1 藥 物物 的 溶 解解 度 在 植植 物 油 中中 的 溶 解解 度 在 礦礦 物 油 中中 的 溶 解解 度 在 中中 鏈 甘 油油 三 酯 中中 的 溶 解解 度 在 聚聚 乙 二 醇醇 (PPEG 4000 6000) 中 的的 溶 解 度度 在 非非 甘 油 三三 酯 的 有有 機(jī) 溶 媒媒 中 的 溶溶 解 度 在 00。1 N HHCl (pHH 12) 和 緩緩 沖 液 (pH 4.55, 55.5, 6.5 和 77.5) 中 的 溶溶 解 度

12、 在 助助 溶 劑 中中 的 溶 解解 度測(cè) 定 藥藥 物 溶 解解 度 的 溫溫 度： 4 度度 所 得得 到 的 飽飽 和 濃 度度 是 藥 物物 物 理 穩(wěn)穩(wěn) 定 性 的的 依 據(jù) 37 度 所 得 到到 的 數(shù) 據(jù)據(jù) 是 藥 物物 在 體 內(nèi)內(nèi) 溶 解 吸吸 收 的 依依 據(jù) 室 溫溫 （220 255 度） 分 析 測(cè)測(cè) 定 的 依依 據(jù) 2 藥 物物 的 多 晶晶 型3 粒 度度 分 布4 梳 松松 密 度 和和 壓 緊 密密 度5 溶 點(diǎn)點(diǎn)6 晶 型型7 分 配配 系 數(shù)8 解 離離 常 數(shù) (pKKa)9 潮 解解 性10 揮 發(fā) 性性化 學(xué) 特特 性1 藥 物物 的 鑒 別別

13、： 紅 外； 紫 外； TLLC； 熱 分 析析 （DDSC）； 折 光 系系 數(shù)2 含 量量 測(cè) 定 （UVV 和 HPLLC）3 異 構(gòu)構(gòu) 體 測(cè) 定定4 雜 質(zhì)質(zhì) 分 析破 壞 性性 實(shí) 驗(yàn) （固固 態(tài) 和 液液 態(tài)）1 溫 度度2 酸 （HCCL）3 堿 （NNaOHH）4 光 (UV)5 濕 度度6 氧 (H22O2)藥 物 的的 生 物 藥藥 劑 學(xué) 和和 毒 理 學(xué)學(xué) 數(shù) 據(jù)1 目 前前 市 場(chǎng) 上上 常 用 的的 劑 型2 藥 動(dòng)動(dòng) 學(xué) 參 數(shù)數(shù)3 LD550 和和 EDD504 預(yù) 想想 劑 量軟 膠 囊囊 油油 質(zhì) 藥 液液 的 成 分分 組 成1 脂 溶溶 性 藥 物物2

14、 油 類類 （植植 物 油 或或 脂 肪 酸酸）3 助 溶 劑劑4 表 面面 活 性 劑劑5 抗 氧 化化 劑6 防 腐腐 劑溶 解 度度 實(shí) 驗(yàn)1 常 規(guī)規(guī) 法 將 過(guò) 量量 的 藥 物物 粉粉 末 加 到到 含 有 2250 毫 升升 溶 液 的的 5000毫 升 的的 燒 瓶 中中， 于于 377 度 下連 續(xù) 攪攪 拌 或 震震 搖， 每 隔隔 一 定 時(shí)時(shí) 間 吸 取取 2 毫 升升 溶 液 ，過(guò)過(guò) 濾 后， 必 要要 時(shí) 適 當(dāng)當(dāng) 稀 釋， 然 后后 進(jìn) 行 含含 量 測(cè) 定定。 水水 溶 液 用用 紫 外 法法， 而而 油 或 有有 機(jī) 溶 劑劑 則 用 HHPLCC。 每 次

15、取 樣樣 后， 向 燒燒 瓶 中 加加 入 等 量量 的 相 同同 溫 度 的的 溶 劑 使使 溶 液 的的 體 積 不不 變。 2 減 化化 常常 規(guī) 法 將 過(guò) 量 的的 藥 物 粉 末末 加 到 含含 有 5 毫毫 升 油 或或 混 合 液液 的 試 管管 中， 于 室室 溫 下 連連 續(xù) 震 搖搖 244 至 48 小 時(shí)時(shí)， 然然 后 離 心心， 并并 將 上 清清 液 過(guò) 濾濾 進(jìn)進(jìn) 行 含 量量 測(cè) 定。 水 溶溶 液 用 紫紫 外 法， 而 油油 或 有 機(jī)機(jī) 溶 劑 則則 用 HPLLC。3 加 速速 法 將 過(guò) 量 的的 藥 物 粉 末末 加 到 含含 有 10 毫 升升

16、溶 液 的 容容 器中中，緩 慢 加加 熱 容 器器， 直直 到 藥 物物 全 部 或或 大 部 分分 溶 解 時(shí)時(shí)， 停停 止 加 熱熱。 并并 使 溶 液液 緩 慢 降降 溫， 待 液液 體 降 到到 所 需 要要 的 溫 度度 時(shí)， 小 心心 吸吸 取 上 清清 液，過(guò)過(guò) 濾 后， 必 要要 時(shí) 適 當(dāng)當(dāng) 稀 釋， 然 后后 進(jìn) 行 含含 量 測(cè) 定定。 水水 溶 液 用用 紫 外 法法， 而而 油 或 有有 機(jī) 溶 劑劑 則 用 HHPLCC。4 制 備備 飽 和 溶溶 液 的 旋旋 轉(zhuǎn) 裝 置置軟 膠 囊囊 中 藥 物物 溶 媒 的的 選 擇1 常 用用 與與 水 不 相相 溶 的

17、油油 類精 煉 的的 植 物 油油, 包包 擴(kuò) 分 餾餾 的 可 可可 油 (Miigyllol 8122 和 8133) 和和 純 化 的的 花 生 油油 中 級(jí) 脂 肪肪 酸 甘 油油 酯； 脂 肪 酸酸； 礦礦 物 油2 與 水水 互互 溶 的 溶溶 媒： 聚 乙 二 醇醇 （PPEG 2000 6000)； 丙 二 醇醇 (PPG)； 乙 醇 (99.5%)； 甘甘 油； 非 離 子子 表 面 活活 性 劑注 意 事事 項(xiàng)：1 通 常常 藥 物 可可 能 吸 水水， 往往 往 會(huì) 引引 起 軟 膠膠 囊 殼 中中 水 分 發(fā)發(fā) 生 變 化化， 若若 藥 物 是是 親 水 性 的的， 應(yīng)

18、應(yīng) 使 藥 物物 保 持 55 的的 水。 2 藥 液液 中 含 水水 分 超 過(guò)過(guò) 200 或或 含 低 分分 子 量 與與 水 互 相相 混 溶 的的 溶 劑 如如 丙丙 二 醇， 甘 油油， 乙乙 醇， 丙 酮酮， 胺胺， 酸酸 及 酯 類類 等， 均 能能 使 軟 膠膠 囊 軟 化化 或 溶 解解， 因因 此 藥 液液 若 含 有有 大 量 的的 以 上 溶溶 劑， 則 不不 宜 制 成成 軟 膠 囊囊。3 藥 物物 溶 液 的的 pHH 應(yīng) 控 制制 在 2。55 7。55 之 間， 否 則則 軟 膠 囊囊 在 儲(chǔ) 存存 期 間 可可 因 明 膠膠 的 酸 水水 解 而 泄泄 漏。

19、強(qiáng) 鹼鹼 性 可 使使 明 膠 變變 性 而 影影 響 軟 膠膠 囊 的 崩崩 解。4 軟 膠膠 囊 的 原原 料 明 膠膠 中 鐵 含含 量 不 能能 超 過(guò) 00.00015， 以以 免 對(duì) 鐵鐵 敏 感 的的 藥 物 產(chǎn)產(chǎn) 生 變 質(zhì)質(zhì)。5 在 使使 用 PEGG 作 為 藥藥 物 溶 媒媒 時(shí)， 由 于于 PEEG 吸吸 收 軟 膠膠 囊 殼 中中 的 水 分分 而 使 軟軟 膠 囊 變變 硬。 但 在在 PEEG 溶溶 液 中 加加 入 5 110 的 甘甘 油 或 丙丙 二 醇可 使 PPEG 對(duì) 膠膠 殼 的 吸吸 水 作 用用 得 到 改改 善。在 制 備備 硝 苯 地地 平

20、軟 膠 囊囊 時(shí)，若若 只 用 PPEG 4000 為 溶 媒媒。 軟軟 膠 囊 殼殼 在 儲(chǔ) 存存 時(shí) 會(huì) 縮縮 水 而 塑塑 化， 很 難難 崩 解。 若 加加 如 少 量量 的 甘 油油 或 丙 二二 醇， 則 膠膠 殼 的 塑塑 化 得 到到 改 善， 其 崩崩 解 時(shí) 間間 符 合 要要 求。 6 難 溶溶 于 水 的的 藥 物 用用 油 溶解 后， 加 入入 表表 面 活 性性 劑 制 成成 軟 膠 囊囊。 其其 中 的 藥藥 物 是 以以 分 子 狀狀 態(tài) 溶 于于 油 中， 在 體體 內(nèi) 油 相相 因 表 面面 活 性 劑劑 的 作 用用， 自自 發(fā) 行 成成 乳 劑， 經(jīng) 淋

21、淋 巴 進(jìn) 入入 血 液， 不 受受 首 過(guò) 效效 應(yīng) 的 影影 響， 因 而而 產(chǎn) 生 較較 高 的 生生 物 利 用用 度。 吐 溫880 等等 含 聚 氧氧 乙 烯 的的 表 面 活活 性 劑， 有 溶溶 解 紅 細(xì)細(xì) 胞 膜 產(chǎn)產(chǎn) 生 溶 血血 作 用 的的 缺 點(diǎn)， 因 此此 應(yīng) 控 制制 其 濃 度度。 或或 用 安 全全 的 聚 甘甘 油 酯 或或 蔗 糖 酯酯 等 表 面面 活 性 劑劑。7 藥 物物 可 作 成成 混 懸 液液 后 作 成成 軟 膠 囊囊， 但但 藥 物 粉 末末 至 少 過(guò)過(guò) 800 目 篩。 混 懸懸 液 的 分分 散 介 質(zhì)質(zhì) 常 用 植植 物 油 或或

22、 PEEG 4400， 還 應(yīng)應(yīng) 加 入 助助 懸 劑。 常 用 的的 植 物 油油1 分 餾餾 的 可 可可 油 (Miigyllol 8122 和 8133) 2 純 化化 的 花 生生 油3 大 豆豆 油4 玉 米米 油5 向 日日 葵 子 油油6 橄 欖欖 油7 棕 櫚櫚 油8 菜 子子 油9 芝 麻麻 油10 棉 子 油油11 蓖 麻 油油12 薄 荷 油油 油 的 選選 擇 主 要要 取 決 于于 藥 物 在在 油 中 的的 溶 解 度度大 豆 油油 是 常 選選 用 的 長(zhǎng)長(zhǎng) 鏈 脂 肪肪 酸 三 甘甘 油 酯 的的 油， 而 常常 用 的Miigyllol 8122 則 是 中

23、中 鏈脂脂 肪 酸 三三 甘 油 酯酯 的 油。 若 將將 長(zhǎng) 鏈 和和 中 鏈 脂脂 肪 酸 三三 甘 油 酯酯 的 油 合合 用， 有 時(shí)時(shí) 能 達(dá) 到到 很 好 的的 效 果。花 生 油油 在 10 度 左 右右 呈 現(xiàn) 絮絮 狀， 然 后后 凝 固 成成 膏 狀。 因 此此， 在在 選 則 花花 生 油 作作 為 溶 劑劑 時(shí)， 應(yīng) 考考 慮 這 一一 因 素。常 用 的的 合 成 油油：中 長(zhǎng) 鏈鏈 的 甘 油油 三 酯 或或 甘 油 二二 酯，常常 用 的 為為 癸 酸 和和 辛 酸 的的 甘 油 三三 酯常 用 的的 脂 肪 酸酸：1 油 酸酸2 亞 油油 酸3 亞 麻麻 酸4

24、硬 酯酯 酸 （188 碳）5 月 桂桂 酸 （112 碳碳）6 棕 櫚櫚 酸 （166 碳）7癸酸8 辛 酸酸常 用 的的 脂 肪 酸酸 首 選 油油 酸。共 溶 劑劑1 甘 油 三三 乙 酸 酯酯2 檸 檬 酸酸 三 乙 酯酯3 三 油 酸酸 甘 油 酯酯4 油 酸 乙乙 酯5 辛 酸 乙乙 酯6 苯 甲 醇醇7 N，NN 二 甲甲 基 乙 酰酰 胺8 N甲 基基 吡 咯 烷烷 酮9 N羥 乙乙 基 吡 咯咯 烷 酮10 聚聚 乙 烯吡 咯 烷烷 酮11 聚聚 乙 二 醇醇 2000 600012 二二 甲 基 異異 山 梨 醇醇13 羥羥 丙 甲 基基 纖 維 素素14 甘甘 油15 丙

25、丙 二 醇16 乙乙 醇17 Trransscuttol (Diiethhyl glyycoll moonoeethyyl eetheer)常 用 的的 助 溶 劑劑 為甘甘 油 三 乙乙 酸 酯， PEGG 4000，乙乙 醇，二二 甲 基 異異 山 梨 醇醇，甘 油 和和 丙 二 醇醇。常 用 量量 為 5 到 225。實(shí)實(shí) 驗(yàn) 設(shè) 計(jì)計(jì) 溶 解 度度 篩 選 時(shí)時(shí)： 225，110，55，11 表 面 活活 性 劑為 了 增增 加 藥 物物 油 溶 液液 在 胃 腸腸 液 中 分分 散 性， 常 常常 加 入 一 些些 表 面 活活 性 劑。具具 有 低 HHLB 值 的的 表 面 活活

26、 性 劑 是是 親 酯 的的， 在在 油 中 溶溶 解 度 大大。 而而 HLLB 值值 高 的 表表 面 活 性性 劑 是 親親 水 的， 其 在在 水 溶 液液 中 的 溶溶 解 度 大大。表 面 活活 性 劑 能能 使使 油 類 生生 成 微 乳乳。HLB 11 3： 消 泡泡 劑HLB 336： W/O 型型 乳 化 劑劑HLB 779：潤(rùn) 濕濕 劑HLB 88 18： O/W 乳乳 化 劑HLB 115 188： 增增 溶 劑親 水 性性 表 面 活活 性 劑： HLBB 值 大 于于 100大 多 數(shù)數(shù) 的 親 水水 性 表 面面 活 性 劑劑 在 胃 腸腸 道 內(nèi) 能能 有 效

27、地地 抑 制 油油 類 的 酯酯 解， 但 也也 有 些親 水 性性 表 面 活活 性 劑 在在 胃 腸 道道 內(nèi) 不 能能 抑 制 油油 類 的 酯酯 解。親水性表面面活性劑劑雖使油油溶液形形成乳化化， 但但 生 成 的的 乳 粒 過(guò)過(guò) 粗 過(guò) 大大 而 不 易易 被 胃 腸腸 道 吸 收收。親 水 性性表 面面 活 性 劑劑 一 般 用 量量 在 1 5。 但但 增 溶 用用 的 表 面 活活 性 劑 則則 不 受 此此 局 限。 使 用用 量 取 決決 于 藥 物 達(dá)達(dá) 到 預(yù) 想想 的 溶 解解 度 和 配配 方 穩(wěn) 定定。 當(dāng)當(dāng) 藥藥 物 溶 液液 與 胃 腸腸 道 中 的的 消 化

28、 液液 接 觸 時(shí)時(shí)，所 生 成 微微 乳 顆 粒粒 直 徑 應(yīng)應(yīng) 約 為 55 50 毫 微微 米。常 用 的的 親 水 性性 表 面 活活 性 劑 1 吐 溫溫 2002 吐 溫溫 8003 聚 氧氧 乙 烯 蓖蓖 麻 油4 聚 氧氧 乙 烯 氫氫 化 蓖 麻麻 油親 油 性性 表 面 活活 性 劑： HLBB 值 小 于于 100親 油 性性 表 面 活活 性 劑 能能 夠 降 低低 親 水 性性 表 面 活活 性 劑 對(duì)對(duì) 油 類 酯酯 解 的 抑抑 制制 作 用， 因 此此 使 藥 物物 的 生 物物 利 用 度度 提 高。親 油 性性 表 面 活活 性 劑 在在 胃 腸 液液 中

29、能 產(chǎn)產(chǎn) 生 細(xì) 膩膩 和 均 一一 的 水 包包 油 的 乳乳 劑，而而 促 進(jìn) 藥藥 物 快 速速 和 完 全全 的 吸 收收。 但但 親親 油 性 表表 面 活 性性 劑 本 身身 很 難 與與 藥 物 的的 油 溶 液液 相 混 溶溶。常 用 的的親 油油 性 表 面面 活 性 劑劑1 司 盤盤 2002 司 盤盤 6003 司 盤盤 8004 Croodett 044 (ppolyyoxyyethhyleene lauuricc accid)5 Citthrool 22MS (poolyooxyeethyylenne ssteaaricc accid)6 聚 氧氧 乙 烯 化化 玉

30、米 油油生 物 利 用用 度 增 加加 劑1 Labbraffil M 119444 CSS (OOleooyl Maccroggol-6 gglycceriidess)2 Labbraffil M 221255 CSS (LLinooleooyl maccroggol-6 gglycceriidess)3 Labbrassol (Caapryyloccaprroyll maacroogoll-8 glyycerridees)4 Lauurogglyccol 90 (Prropyylenne gglyccol monnolaauraate)5 Pluuroll olleiqque CC 497

31、7 (PPolyyflyycerryl-6 ddiolleatte)以 上 產(chǎn)產(chǎn) 品 由 Gattteffossse 提提 供抗 氧 化化 劑：長(zhǎng) 鏈鏈 不 飽 和和 脂 肪 酸酸 極 易 氧氧 化， 同 時(shí)時(shí) 與 其 相相 溶 的 藥藥 物 也 容容 易 被 氧氧 化， 因 此此 在 油 類類 混 合 液液 中， 應(yīng) 添添 加 油 溶溶 性 的 抗抗 氧 化 劑劑。 抗 氧 化 劑劑 的 常 用用 濃 度 為為 0.01 11.5。 1 Buttylaatedd hyydrooxyaanissolee (BBHA) 最最 大 用 量量 0.022 維 生生 素 E 用 量 00.0001 0

32、.053 Buttylaatedd hyydrooxyttoluune (BHHT) 最最 大 用量00.0224 培 酸酸 丙 酯 (Prropyyl ggalllatee) 用 量 00.011 0.11防 腐 劑劑：在 配 方方 中 除 加加 抗 氧 化化 劑 外， 還 應(yīng)應(yīng) 加 防 腐腐 劑 以 抑抑 制 細(xì) 菌菌 的 生 長(zhǎng)長(zhǎng)。常 用 的的 防 腐 劑劑1 羥 苯苯 甲 酸 甲甲 酯 常 用 量量： 00.0115 0.22 對(duì) 羥羥 苯 甲 酸酸 丙 酯 常 用用 量： 0.01 00.0223 苯 甲甲 酸 鈉 常 用用 量： 0.02 00.5藥 物 的的 油 / 水水 分 配

33、 系系 數(shù)計(jì) 算 藥藥 物 的 極極 性 或 親親 酯 性 的的 最 常 用用 的 方 法法 是 測(cè) 量量 藥 物 的的油 / 水 分 配配 系 數(shù) （PPo/ww）. Po/w 藥 物 在在 油 中 的的 濃 度 / 藥 物 在在 水 中 的的 濃 度測(cè) 定 藥藥 物 油 / 水 分 配配 系 數(shù) 方方 法1 搖 瓶瓶 法將 溶 有有 一 定 量量 藥 物 的 水水 相 和 油油 相 裝 入入 錐 型 瓶瓶 中，震震 搖 30 分 鐘鐘 或 至 分分 配 平 恒恒。 靜靜 置 5分鐘鐘 后， 兩 相相 分 層， 分 離離 出 水 相相。 將將 水 相 于于 20000 rpmm 離 心 11

34、5 分分 鐘， 然 后后 用 適 當(dāng)當(dāng) 方 法 測(cè)測(cè) 定 藥 物物 在 水 相相 中 的 濃濃 度 (Cww). 設(shè) 水水 相 中 原原 來(lái) 的 藥藥 物 濃 度度 為 ， 則則 分 配 平平 恒 后 油油 相 中 的的 濃 度 為為C Cww. 分分 配 系 數(shù)數(shù) 為：Po/w = (CC Cww)/CCw為 了 減減 少 較 高高 脂 溶 性性 藥 物 PP 值 的 誤誤 查， 可 以以 將 油 相相 與 水 相相 的 比 例例 從 1：11 降 至 11：4 或 11：9， 從 而而 提 高 藥藥 物 在 水水 相 中 的的 溶 解 度度。若 油 相相 與 水 相相 的 比 例例 為 1

35、：99， 分 配 系系 數(shù) 用 下下 式 計(jì) PP (100C Cww)/CCw在 測(cè) 定定 藥藥 物 油 / 水 分 配配 系 數(shù) 時(shí)時(shí)， 多多 選 用 正正 辛 醇 為為 油 相。2 HPLLC 法法由 于 搖搖 瓶 法 速速 度 慢， 重 現(xiàn)現(xiàn) 性 差。 因 而而 可 選 用用 HPPLC 法。 HPLLC 法法 測(cè) 定 油油 / 水 分分 配 系 數(shù)數(shù) 的 原 理理 為： 藥 物 的的 油 / 水水 分 配 系系 數(shù) （P） 與 容容 量 因 子子 （kk） 呈呈 線 性 關(guān)關(guān) 系： logg P aaloggk + c k = (tRR t00)/tt0 式 中 a 和和 c 均 為

36、為 常 數(shù)，tt0 為 死死 時(shí) 間，ttR 為 藥藥 物 的 保保 留 時(shí) 間間。選 一 組組 已 知 PP 值 的 同同 系 物， 測(cè) 定定tR ， 計(jì)計(jì) 算 k, 就就 可 以 建建 立 loog PP 與 logg k 的 線 性性 關(guān) 系 方方 程， 從 而而 求 得 aa 和 c. 優(yōu) 點(diǎn)： 速 度度 快， 重 現(xiàn)現(xiàn) 性 好， 樣 品品 醇 度 要要 求 不 高， 樣 品品 不 需 要要 定 量 分分 析。3 TLCC 法與 HPLLC 法法 相 似， 它 是是 根 據(jù) 藥藥 物 的 比比 移 值 RRf 與與 藥 物 在在 該 系 統(tǒng)統(tǒng) 中 的 分分 配 系 數(shù)數(shù) P 的 關(guān)關(guān)

37、系 來(lái) 測(cè)測(cè) 定 的。 Loog PP = Rm + llog k Rmm = logg (1-RRf)/Rf)式 中 kk 為 常 數(shù)數(shù)， RRf 為為 比 移 值值。 由實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)據(jù) 建 立線性性方 程程 后， 如 測(cè)測(cè) 得 藥 物物 的 Rf 值， 就 可可 以 求 出出 P 值。預(yù) 測(cè) 藥藥 物 在 混混 合 溶 液液 中 的 溶溶 解 度在 處 方方 設(shè) 計(jì) 時(shí)時(shí)， 如如 果 藥 物 的的 溶 解 度度 很 小， 達(dá) 不不 到 處 方方 要 求， 往 往往 要 在 溶溶 液 中 加加 入 共 溶溶 劑。 對(duì) 于于 含 有 體體 積 百 分分 比 為 f 的的 共 溶 劑劑 體 系：lo

38、gCss = f llogCCc + (11-f)loggCw = ff llog(Cc/Cw) + loog CCwCs = 藥 物物 在 混 合合 溶 液 中中 的 溶 解解 度f(wàn) = 共 溶溶 劑 的 容容 量 百 分分 比Cc = 藥 物物 在 共 溶溶 劑 中 的的 溶 解 度度Cw = 藥 物物 在 水 中中 的 溶 解解 度根 據(jù) 藥藥 物 的 溶溶 解 度，由由 該 方 程程 可可以 得得 到 一 系系 列 理 論論 配 比 處處 方， 這 就就 加 快 了了 處 方 的的 篩 選 進(jìn)進(jìn) 程。 但 理理 論 處 方方 還 要 由由 實(shí) 驗(yàn) 來(lái)來(lái) 證 明。 如 果 共共 溶 劑

39、含含 量 很 高高 或 藥 物物 的 P 值值 較 小 時(shí)時(shí)， 以以 上 方 程程 的 計(jì) 算算 結(jié)結(jié) 果 有 較較 大 的 偏偏 差， 因 此此 還 可 利利 用 文 獻(xiàn)獻(xiàn) 中 的 PP 值 來(lái) 預(yù)預(yù) 測(cè) 藥 物物 在 混 合合 液 中 的的 溶 解 度度：loogCss = loggCw + ff(0.89llogPP + 0.003) 配 方 中中 溶 劑 和和 助 溶 劑劑 配 比 的的 優(yōu) 化若 溶 劑劑 體 系 中中 含 有 兩兩 個(gè) 以 上上 的 溶 劑劑， 則則 用 下 式式：經(jīng) 驗(yàn) 公公 式： loog CCs = loog CCw + S fnn*llog(Ccnn/Cww

40、)/1100 Cs = 藥藥 物 的 預(yù)預(yù) 想 劑 量量 (mmg/mml) Cw 藥藥 物 在 水水 中 的 溶溶 解 度 f = 不不 同 共 溶溶 劑 在 配配 方 中 的的 百 分 比比 n = 共共 溶 劑 的的 數(shù) 目 Cc 藥 物物 在 共 溶溶 劑 中 的的 溶 解 度度實(shí) 例 撲撲 爾 息 痛痛 醑醑 劑(mg/ml)溶 劑 溶 劑劑 在 醑 劑劑 中 的 藥 物 的的 溶 解 度度 撲 爾 息息 痛 244.0水 5.66 111.11乙 醇 111.8 1225.00丙 二 醇醇 10.0 1111.1氯 仿 0.1 20.0甘 油 477.5 200.0計(jì) 算log C

41、Cs = loog 111.11 + 11.8*llog(1255.0/11.1) /1000+ 10*loog(1111.1/111.11)/1100 + 0.1*llog(20/11.1)/1000 +47.5*logg(200/111.1)/1000 = 1.04553 + 111.8*0.001055 + 10*0.001 + 0.1*00.0002566 + 47.5*00.0002566 = 1.04553 + 0.12339 + 0.1 + 0.00002566 + 0.112166 = 1.3911Cs = 24.6mgg/mll (預(yù)預(yù) 想 劑 量量 = 24mmg/mml)

42、計(jì) 算 結(jié)結(jié) 果 比 預(yù)預(yù) 想 劑 量量 高， 可 以以 通 過(guò) 調(diào)調(diào) 節(jié) 共 溶溶 劑 的 用用 量 來(lái) 達(dá)達(dá) 到 要 求求 的 溶 解解 度。 把 丙丙 二 醇 含含 量 提 高高 至 15。00， 甘 油油 含 量 降降 至 23。44 時(shí)時(shí)， 則則 Css = 24.0mgg/mll.二 次 方方 程 模 型型Log SS = b1XX1 + b 2X22 + b3XX3 + b44X4 + bb5X55 bb6X66 aS = 藥藥 物 在 混混 合 液 中中 的 溶 解解 度X1 溶 劑劑 1 的 溶溶 積 百 分分 比X2 溶溶 劑 2 的的 溶 積 百百 分 比X3 溶溶 劑

43、3的 溶 積積 百 分 比比X4 溶 劑劑 1 和 溶溶 劑 2 的的 相 互 作作 用X5 溶 劑劑 1 和 溶溶 劑 3 的的 相 互 作作 用X6 溶 劑劑 2 和 溶溶 劑 3 的的 相 互 作作 用b = 回 歸歸 系 數(shù)a = 隨隨 機(jī) 誤 差差計(jì) 算： 用 軟軟 件 包 SASS 進(jìn) 行 逐逐 級(jí) 回 歸歸 法 計(jì) 算算實(shí) 例水 不 溶溶 性 藥 物物 ABBC 在在 混 合 溶溶 液 中 的的 溶 解 度度 的 測(cè) 定定將 一 定定 量 的 AABC 加 入入 含 10 毫 升升 混 合 液液 的 帶 蓋蓋 試 管 中中，每 個(gè) 混混 合 液 配配 制 兩 份份。 試試 管 在

44、 225 度度 水 浴 中中 以 1000rpmm 震 動(dòng) 三三 天。 將 上上 清 液 用用 0.45 mm 的 濾濾 膜 過(guò) 濾。濾濾 液 用 550 甲 醇醇 和 水 稀稀 釋， 用 HHPLCC 測(cè) 定 其其 含 量， 并 計(jì)計(jì) 算 其 溶溶 解 度(mmg/mml)。溶 液 系系 統(tǒng) 的 成成 分 組 成成配 方 乙乙 醇 丙 二二 醇 水 實(shí) 測(cè) 溶溶 解 度 計(jì) 算算溶 解解 度 1 0.0000 0.5066 0.4944 144.511 114.999 2 0.0000 0.3022 0.6988 0.57 00.5773 0.2299 0.0000 0.7011 6.96

45、66.9554 0.4498 0.0000 0.5022 6000.226 60005 0.1199 0.2077 0.5944 166.222 116.222假 設(shè) 乙乙 醇 的 百 分分 比 為 XX1，丙丙 二 醇 的的 百 分 比比 為 X2，水水 的 百 分分 比 為 XX3。用用 SAAS 軟軟 件 包 對(duì)對(duì) 數(shù) 據(jù) 進(jìn)進(jìn) 行 回 歸歸 處 理 后后， XX6 因因 無(wú) 顯 著著 差 異， 固 舍舍 去。 最 后后 得 到 一一 線 性 方方 程， R2 00。99999。 Log SS = 16.21XX1 + 100.522X2 55.377X3 22.144X4 + 44.0

46、77X5用 以 上上 公 式 計(jì)計(jì) 算 溶 液 系系 統(tǒng) 的 溶溶 解 度 (mg/ml)與 實(shí)實(shí) 驗(yàn) 值 的的 比 較配 方 乙乙 醇 丙 二二 醇 水 實(shí)實(shí) 測(cè) 溶 解解 度 計(jì) 算算溶 解解 度 6 0.1100 0.2257 0.6643 2.888 3.317 0.2201 0.3308 0.4491 72.99 811.1008 0.3347 0.1102 0.5551 1199.377 999.337油 溶 液液 的 選 則則1 長(zhǎng) 鏈鏈 脂 肪 酸酸（C116 C188) 及 其其 甘 油 酯酯 在 腸 道道 淋 巴 管管 吸 收。 除 脂 溶溶 性 很 高高 的 藥 物物 (

47、llogPP 5) 外， 大 多 數(shù)數(shù) 中 等 脂脂 溶 性 藥藥 物 (llog P CC8-110 C44 C0.4 將 長(zhǎng)長(zhǎng) 鏈 脂 肪肪 酸 油 和 中中 鏈 脂 肪肪 酸 油 混混 合 使 用用 有 時(shí) 會(huì)會(huì) 對(duì)對(duì) 藥 物 溶溶 解 度 和和 生 物 利利 用 度 產(chǎn)產(chǎn) 生 明 顯顯 的 增 加加 效 果。 5 酯 類類 在 胃 腸腸 道 酯 解解 太 快 有有 時(shí) 會(huì) 引 起 藥藥 物 的 沉沉 淀， 這 是是 因 為 在在 藥 物 溶溶 解 前 酯酯 解 的 產(chǎn)產(chǎn) 物 已 被被 吸 收。 因 此此 在 配 方方 中 應(yīng) 選選 則 適 當(dāng)當(dāng) 的 表 面面 活 性 劑劑 和 油 酯酯

48、 來(lái) 控 制制 酯 解 的的 速 率。 例 如如， 中中 鏈 脂 肪肪 酸 甘 油油 三 酯 本本 身， 以 及及 混 合 小小 量 的 長(zhǎng)長(zhǎng) 鏈 脂 肪肪 酸 甘 油油 三 酯 將將 會(huì) 加 速速 酯 解。 當(dāng) 混 合合 中 長(zhǎng) 鏈鏈 脂 肪 酸酸 甘 油 酯酯 的 濃 度度 增 加 時(shí)時(shí)， 酯酯 解 速 率率 下 降， 可 見見， 長(zhǎng)長(zhǎng) 鏈 脂 肪肪 酸 三 甘甘 油 酯 具具 有 降 低低 酯 水 解解 的 性 質(zhì)質(zhì)。6 濁 度度 點(diǎn) 應(yīng) 小小 于 0 度度， 無(wú)無(wú) 色 無(wú) 味味， 對(duì)對(duì) 氧 化 高高 度 穩(wěn) 定定。7 植 物物 油 所 含含 脂 肪 酸酸 百 分 比比 的 比 較較油

49、類 CC12.0C114.00C166.0CC18.0C118.11C188.2 C188.3 C200豆 油 00.1 0.22 100 4 25.0 552.00 7.4 00.3玉 米 油油 0 0.66 144 2.3 330 550 11.6 0.33橄 欖 油油 0 0 112 22.3 72.0 111.00 0.7 00.4棉 子 油油 0.4 00.8 23 2.44 211.0 49.0 11.4 0.22花 生 油油 00.1 0.55 100.7 2.77 499.0 29.0 00.8 1.22葵 花 油 00 0.1 55.8 6.33 333.0 52.0 00.

50、3 0.66柯 柯 油油 477.0 15.8 990 22.4 6.66 1.8 00 1.0棕 櫚 油油 0.2 11.1 41.5 44.3 43.3 88.4 0.33 0.3菜 子 油油 0 0 44.5 1.22 544.0 23.0 110.00 0.8實(shí) 例：水 難難 溶 性 藥 物物 PeencllomeedinnePencllomeedinne 在在 不 同 介介 質(zhì) 中 的的 溶 解 度度介 質(zhì) 溶 解 度度 (mmg/mml)水 11乙 酸 緩緩 沖 液 (pH 4) 1碳 酸 緩緩 沖 液 (pH 9) 10.1 NN HCCl 10.1 NN NaaOH 1三 丁

51、酸酸 甘 油 酯酯 2899分 餾 的的 柯 柯 油油 2244橄 欖 油油 1163豆 油 1777豆 油 和和 1% 吐 溫 880 1722玉 米 油油 1174花 生 油油 1165葵 花 油油 1177Safflloweer 油油 1186長(zhǎng) 鏈 脂脂 肪 酸 三三 甘 油 酯酯 2230(Triooctaanoiin)Pencllomeedinne 在在 不 同 劑劑 型 中 的的 生 物 利利 用 度1 水 混混 懸 液生 物 利利 用 度： 132 長(zhǎng) 鏈鏈 脂 肪 酸酸： 556 豆 油油 和 44 三 油 酸酸 甘 油 酯酯生 物 利利 用 度： 693 中 長(zhǎng)長(zhǎng) 鏈 脂

52、肪肪 酸 甘 油油 酯： 分 餾 的的 柯 柯 油油生 物 利利 用 度： 704 非 消消 化 的 礦礦 物 油生 物 利利 用 度： 405 短 鏈鏈 脂 肪 酸酸 三 甘 油油 酯： 三 丁 酸酸 甘 油 酯酯生 物 利利 用 度： 21這 是 由由 于 三 丁丁 酸 甘 油油 酯 的 水水 溶 性 消消 化 產(chǎn) 物物 迅 速 從從 乳 滴 分分 散 到 周周 圍 的 水水 介 質(zhì) 中中， 而而 導(dǎo) 至 藥藥 物 的 沉沉 淀。油 類類 和 表 面面 活 性 劑劑 在 配 方方 中 的 常常 用 濃 度度成 分 一一 般 適 用用 比 較 適適 用 最 適適 用能 消 化化 的 油 10

53、90, 2060 255-455親 水 表表 面 活 性性 劑 1060, 2560 300455親 油 表表 面 活 性性 劑 5660 100455 220440這 一 配配 方 組 成成 對(duì) logg P 大 于于 2 的 水水 難 溶 性性 藥 物 效效 果 很 好好。 因因 為 親 油油 性 表 面面 活 性 劑劑 能 降 低低 或 消 除除 親 水 性性 表 面 活活 性 劑 在在 體 內(nèi) 對(duì)對(duì) 植 物 油油 酯 解 的的 抑 制 作作 用。 或 者者 選 用 對(duì)對(duì) 對(duì) 酯 解解 沒 有 抑抑 制 作 用用 的 親 水水 性 表 面面 活 性 劑劑 也 能 增增 加 藥 物物 的

54、生 物物 利 用 度度。因 此 在在 配 方 設(shè)設(shè) 計(jì) 時(shí) 應(yīng)應(yīng) 考 慮 油油 和 表 面面 活 性 劑劑 本 身 以以 及 混 合合 液 的 性性 質(zhì)， 組 成成， 對(duì)對(duì) 生 物 利利 用 度 的的 影 響 和和 生生 產(chǎn) 成 本本。配 方 中中 其 它 的的 溶 劑為 了 使使 藥 物 分分 散 均 勻勻， 通通 常 在 油油 基 質(zhì) 配配 方 中 加加 入 一 個(gè)個(gè) 親 水 性性 溶 劑， 從 而而 使 藥 物物 在 胃 腸腸 液 中 均均 勻 分 散散 和 防 止止 油 相 和和 水 相 的的 分 離。 一 般般 使 用 三三 醋 酸 甘甘 油 酯， 丙 二二 醇 等。 使 用用 量

55、為 配配 方 的5 115。很很 少 使 用用 乙 醇， 因 為為 在 軟 膠 囊囊 干 燥時(shí) 乙 醇醇 極 易 從從 藥 液 擴(kuò)擴(kuò) 散 到 明明 膠 殼 上上，然 后 揮揮 發(fā)。 pH 穩(wěn) 定 劑劑 包 括 檸檸 檬 酸， 酒 石石 酸， 富 馬馬 酸， 乙 酸酸， 甘甘 氨 酸， 精 氨氨 酸， 賴 氨氨 酸 和 磷磷 酸 氫 鉀鉀。 輔 料 選選 則 的 標(biāo)標(biāo) 準(zhǔn)1 安 全全 適 合 于于 人 用2 盡 量量 選選 用 藥 典典 輔 料3 每 批批 之 間 質(zhì)質(zhì) 量 要 恒恒 定4 嚴(yán) 格格 按 標(biāo) 準(zhǔn)準(zhǔn) 檢 查5 嚴(yán) 格格 控 制 雜雜 質(zhì)6 易 于于 生 產(chǎn) 易易 于 放 大大6 與

56、 明明 膠 的 相相 容 性7 問 題： 下 例例 藥 物 哪哪個(gè) 可可 制 備 軟軟 膠 囊藥 物 的的 溶 解 度度 (mmg/mml)溶 劑 藥 物 XX 藥藥 物 Y 藥 物物 Z (logPP=2.5) (llogPP=4) (loogP=7)MCT 油油 8 30 1110玉 米 油油 55 188 880乙 醇 400 440 45PEG 4400 255 440 35丙 二 醇醇 330 45 355吐 溫 880 20 400 440軟 膠 囊囊 藥 液 的的 測(cè) 定1 溶 解解 度 測(cè) 定定將 配 好好 的 藥 液液 放 入 00， 55， 225 和 440 度度 觀 查

57、 77 天 時(shí) 間間， 看看 有 無(wú) 沉沉 淀 和 混混 濁 出 現(xiàn)現(xiàn)， 并并 測(cè) 藥 物物 的 含 量量 變 化。 2 乳 滴 粒粒 度將 一 定定 量 的 藥藥 液 加 到到 含 有 9900 毫 升升 人 工 胃胃 液 和 人人 工 腸 液液 的 溶 出出 速 率 瓶瓶 中， 在 337 度 下下， 以以 2000 rrpm 攪 拌拌 600 分 鐘， 取 樣樣 測(cè) 定 溶溶 液 中 油油 滴 的 大大 小。粒粒 度 最 佳佳 范 圍 為為 1000 2550nmm. 或 將 110 微微 升 的 油油 液 加 入入 100 毫 升 的的 水 中， 然 后后 測(cè) 水 溶溶 液 中 油油

58、滴 的 粒粒 度。3 初 步步 的 加 速速 穩(wěn) 定 性性 實(shí) 驗(yàn)A。 將 藥 液液 和和 空 白 液液 密 封 后后 平平 行 置 于于 600 或 80 度 烤烤 箱 中， 于 一一 周 和 兩兩 周 時(shí) 取取 樣 測(cè) 定定 藥 物 含含 量 的 變變 化 及 空空 白 液 的的 變 化。B。 將 藥 液液 和和 空 白 液液 平 行 置置 于 紫 外外 光 下 一一 段 時(shí) 間間， 然然 后 測(cè) 定定 藥 物 含含 量 及 空 白白 液 的 變變 化。C。 將 藥 液液 和和 空 白 液液 開 口 平平 行 放 置置 于 40 度 和和 755 相相 對(duì) 濕 度度 的 恒 溫溫 恒 濕

59、箱箱 中， 于 11 周， 2 周周， 33 周 和 44 周 取 樣樣 測(cè) 定 藥藥 物 含 量量 和 空 白白 液 的 變變 化。 4 藥 物 與與 明 膠 的的 相 容 性性 測(cè) 定A 將 藥藥 物 和 明明 膠 的 混混 合 液 密 封封 后 置 于于 600 或 80 度 烤烤 箱 中， 于 一一 周 和 兩兩 周 時(shí) 取取 樣 測(cè) 定定 藥 物 含含 量 的 變變 化 及 降降 解 產(chǎn) 物物 變變化。B 將 藥藥 物 和 明明 膠 的 混混 合 液 密 封封 后 置 于于 400 度 和 775 RH的的 烤 箱 中中， 于于 一 月 和和 三 月 時(shí)時(shí) 取 樣 測(cè)測(cè) 定 藥 物物

60、 含 量 的的 變 化 及及 降 解 產(chǎn)產(chǎn) 物 變化化。油 質(zhì) 填填 充 藥 液液 的 物 理 性性 質(zhì)1 黏 度度 不 能 過(guò)過(guò) 高， 要 保保 正 藥 液液 在 35 度 時(shí)時(shí) 易 于 流流 動(dòng) （生生 產(chǎn) 時(shí) 易易 泵 出）2 含 水水 量 不 能能 過(guò)過(guò) 高 （最 佳 為為 3 4%）3 密 度度 （用用 于 脫 氣氣 控 制 的的 指 標(biāo)）4 pH （范 圍 在在 3.0 7.5）4 藥 物物 的 均 勻勻 性5 初 步步 的 生 物物 利 用 度度 或或 生 物 等等 效 性 測(cè)測(cè) 定當(dāng) 穩(wěn) 定定 的 配 方方 篩 選 出出 后， 應(yīng) 對(duì)對(duì) 所 定 配配 方 進(jìn) 行行 生 物 利利