EGFR基因突變指導(dǎo)TKI的治療策略進(jìn)展課件

1、基因突變指導(dǎo)的治療策略進(jìn)展 江蘇省人民醫(yī)院呼吸科 查王健基因突變指導(dǎo)的治療策略進(jìn)展 江蘇省人民醫(yī)院呼吸科表皮生長因子受體( ，)一種廣泛分布于人體各組織細(xì)胞膜上的多功能糖蛋白，是 家族成員之一。該家族包括 （）、 和。表皮生長因子受體( ，)一種廣泛分布于人體各組織細(xì) 家族成員 家族成員表皮生長因子受體() 結(jié)構(gòu)圖, 配體活化圖 通過二聚化使胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域被激活圖表皮生長因子受體() 結(jié)構(gòu)圖, 配體與受體結(jié)合 受體二聚體化 內(nèi)在的蛋白激酶活化， 磷酸化 激活其下游的 條主要信號通路： 通路 磷脂酰三磷酸肌醇( )和絲蘇氨酸蛋白激酶()通路、 和通路。 條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路最終介導(dǎo)細(xì)胞分化、生存

2、、遷移、侵襲、黏附和細(xì)胞損傷修復(fù)等一系列過程。 在腫瘤惡性生長中發(fā)揮重要作用配體與受體結(jié)合 受體二聚體化 作用于受體胞內(nèi)區(qū)的小分子酪氨酸激酶抑制劑() 吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、。酪氨酸激酶（）抑制劑能競爭性地與結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合從而阻斷配體激活表皮生長因子受體（）。小分子結(jié)構(gòu)使其能輕松地進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。作用于受體胞內(nèi)區(qū)的小分子酪氨酸激酶抑制劑()三種具有相同的喹唑啉母環(huán)吉非替尼分子式: 厄洛替尼分子式: 凱美納分子式: 厄洛替尼和凱美納具有更相似的結(jié)構(gòu)，但凱美納的分子量更小，分子結(jié)構(gòu)更小，這有助于它更有效地滲透，進(jìn)入細(xì)胞膜，到達(dá)腫瘤組織和細(xì)胞，起到抗腫瘤作用。閉環(huán)的結(jié)構(gòu)可能是副作用更小的主要原因。

3、凱美納第個(gè)由中國研制的三種具有相同的喹唑啉母環(huán)吉非替尼分子式: 厄洛替尼分子式:基因基因位于：人第號染色體短臂區(qū)長度: (堿基對)組成：個(gè)外顯子 的結(jié)構(gòu)閾由外顯子編碼，其中外顯子是最常見的基因突變位點(diǎn)，也是易瑞沙與 的結(jié)合部位通過抑制與的結(jié)合，抑制的活化及自動(dòng)磷酸化. 腫瘤生物免疫靶向治療. 上海科學(xué)技術(shù)出版社 年第一版. . ; . 腫瘤生物免疫靶向治療. 上?？茖W(xué)技術(shù)出版社 年第一版.基因基因. 腫瘤生物免疫靶向治療. 上海科學(xué)技術(shù)出版社 年第EGFR基因突變指導(dǎo)TKI的治療策略進(jìn)展課件易瑞沙對基因敏感突變的腫瘤細(xì)胞療效增強(qiáng)的可能機(jī)制 , . ; ().外顯子點(diǎn)突變導(dǎo)致酪氨酸激酶空間構(gòu)象改

4、變,使結(jié)合更牢固易瑞沙對基因敏感突變的腫瘤細(xì)胞療效增強(qiáng)的可能機(jī)制 , . 基因敏感突變的意義：小結(jié)外顯子缺失和外顯子的突變是最常見的與療效相關(guān)的敏感突變基因敏感突變是療效強(qiáng)有力的預(yù)測因素基因敏感突變的意義：小結(jié)外顯子缺失和外顯子的突變是最常見的與的治療已經(jīng)進(jìn)入了個(gè)體化時(shí)代個(gè)體化治療確保了患者獲得最佳的治療方案診斷測試的伙伴突變患者指南推薦使用 陽性 患者服用克唑替尼獲得更長的 ; . , . 組織學(xué)或分子學(xué)的標(biāo)記的治療已經(jīng)進(jìn)入了個(gè)體化時(shí)代個(gè)體化治療確保了患者獲得最佳的治療 指南推薦更新檢測更為重要指南與既往不同在：腺癌大細(xì)胞癌患者均需要做檢測（類證據(jù)）推薦不吸煙鱗癌和小樣本病理活檢混合組織學(xué)鱗

5、癌也可以檢測突變 ; 指南推薦更新檢測更為重要指南與既往不同在： ; ,;, . , . ; , . . , . . , . ; 月含鉑單藥 月含鉑雙藥 月EGFR TKI對 EGFR 基因突變的患者18 月12 總生存(月) 對突變患者的療效卓越 ,;, . , . ; , .研究治療是突變患者不容錯(cuò)過的選擇10002040608001224364860EGFR-TKI+含鉑兩藥化療 (n=130)：中位OS 35.9個(gè)月EGFR-TKI+無含鉑兩藥化療(n=34)：中位OS 45.4個(gè)月僅含鉑兩藥化療 (n=8)：中位 OS 13.5個(gè)月P=0.223時(shí)間 (月)OS (%) , . .對

6、于突變陽性患者，是否使用會直接影響患者總生存研究治療是突變患者不容錯(cuò)過的選擇1000204060800:只有都接受化療和， 突變患者最長研究 , . .00.20.40.60.8010201.04030時(shí)間 (月)OSEGFR-TKI和化療 (n=94)：中位30.39個(gè)月僅EGFR-TKI (n=33)：中位20.67個(gè)月僅化療 (n=21)：中位11.70個(gè)月EGFR-TKI+化療 vs. 僅化療：P=0.0001僅EGFR-TKI vs. 僅化療：P=0.057Log-rank P值0.0001:只有都接受化療和， 突變患者最長研究 , . .吉非替尼上市后突變患者的總生存延長至個(gè)月，較

7、上市前顯著延長倍1.00.80.60.40.2001224364860時(shí)間 (月)生存概率1999-2001(n=58)2002-2004(n=78)HR=0.48P0.00113.627.2 , . ; .吉非替尼上市后突變患者的總生存延長至個(gè)月，較上市前顯著延長 突變檢測涉及了多個(gè)不同學(xué)科的合作多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的溝通和協(xié)作是必不可少腫瘤內(nèi)科胸外科 呼吸科 放療科分子病理醫(yī)生影像科醫(yī)生病理科醫(yī)生影像學(xué)診斷肺癌可能 組織學(xué)診斷樣品審查以確定是否適合檢測組織樣品處理 突變檢測 突變檢測申請確定治療方案組織樣本的采集 突變檢測涉及了多個(gè)不同學(xué)科的合作多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的溝通和協(xié)作是必目前常用檢測方法目前臨床上最

8、常用的基因突變檢測技術(shù)主要為兩類：基于 的技術(shù)：目前認(rèn)為最適宜于臨床常規(guī)使用的石蠟標(biāo)本。臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)例如基于測序的技術(shù)：分子生物學(xué)或遺傳學(xué)研究常用方法包括傳統(tǒng)測序法、焦磷酸測序法等第二代測序技術(shù)等 , . , , (): . , . , , ()目前常用檢測方法目前臨床上最常用的基因突變檢測技術(shù)主要為兩類 . 測序測序法敏感度石蠟組織標(biāo)本成功率低高商用試劑盒無有流程與速度復(fù)雜天簡單天數(shù)據(jù)分析要求高低試劑成本相對低相對高儀器成本高低. . ; (). 中國非小細(xì)胞肺癌患者表皮生長因子受體基因突變檢測專家組. 中華病理學(xué)雜志 ; ().：蝎型探針擴(kuò)增阻滯突變系統(tǒng)法 . 測序測序法敏感度石蠟組織

9、標(biāo)本成功率低高商用試劑盒無有流用于突變檢測的標(biāo)本腫瘤組織目前最可靠的標(biāo)本其它樣本： 外周血（血漿、血清） 細(xì)胞學(xué) （胸水、痰液細(xì)胞學(xué)） 支氣管刷檢物 仍需進(jìn)一步研究確定這些樣本在臨床實(shí)踐及診斷中的應(yīng)用用于突變檢測的標(biāo)本腫瘤組織目前最可靠的標(biāo)本仍需進(jìn)一步研究確組織取樣獲取腫瘤樣本的三種方法開胸切除支纖鏡活檢 (中央型)針刺活檢 (外周型)石蠟包埋組織 組織塊*（），組織包于蠟塊正中央石蠟組織切片石蠟組織白片，張，*，厚度組織取樣獲取腫瘤樣本的三種方法開胸切除支纖鏡活檢 (中央型)突變類型與療效突變突變作用占比（亞洲人） 其他突變敏感性 缺失或 敏感性 其他突變耐藥性 () 重復(fù)缺失或 敏感性突變

10、主要發(fā)生人群：亞洲人（）、女性、腺癌（特別是非粘液性）、不抽煙者江蘇省人民醫(yī)院檢測標(biāo)準(zhǔn)收費(fèi)：￥（個(gè)位點(diǎn)）報(bào)告解讀突變類型與療效突變突變作用占比 其他突變敏感性 缺失腫瘤學(xué)中常見的各種概念總生存期（）的定義是指從隨機(jī)化開始至因任何原因引起死亡的時(shí)間。該指標(biāo)常常被認(rèn)為是腫瘤臨床試驗(yàn)中最佳的療效終點(diǎn)。如果在生存期上有小幅度的提高，可以認(rèn)為是有意義的臨床受益證據(jù)。作為一個(gè)終點(diǎn)，生存期應(yīng)每天進(jìn)行評價(jià)，可通過在住院就診時(shí)，通過與患者直接接觸或者通過電話與患者交談，這些相對比較容易記錄。確認(rèn)死亡的日期通常幾乎沒有困難，并且死亡的時(shí)間有其獨(dú)立的因果關(guān)系。當(dāng)記錄至死亡之前的失訪患者，通常截止到最后一次有記錄的、

11、與患者接觸的時(shí)間。腫瘤學(xué)中常見的各種概念總生存期（）的定義是指從隨機(jī)化開始至與的定義（ ):定義為由隨機(jī)至第一次發(fā)生疾病進(jìn)展或任何原因死亡的時(shí)間。( ):定義是指從隨機(jī)化開始至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。與的定義（ ):定義為由隨機(jī)至第一次發(fā)生疾病進(jìn)展或任何原因死臨床意義一定程度上代表緩解持續(xù)時(shí)間腫瘤持續(xù)緩解通常意味著臨床獲益改善癥狀從化療反應(yīng)恢復(fù)徹底預(yù)示二線化療耐受與療效好預(yù)示總體生存延長進(jìn)展后常更換治療方案，使最終的生存期受到后續(xù)治療方案的影響使研究可以較早得到結(jié)果臨床意義一定程度上代表緩解持續(xù)時(shí)間與長期以來的設(shè)想：一線治療緩解期的延長能帶來總生存期的相應(yīng)延長但這種概念需要研究數(shù)據(jù)支持藥物一

12、 線治療二線治療三線治療 疾病進(jìn)展 疾病進(jìn)展 疾病進(jìn)展 疾病進(jìn)展 一一線治療二線治療三線治療總生存期藥物 總生存期與長期以來的設(shè)想：一線治療緩解期的延長能帶來總生存期的相應(yīng)延主要內(nèi)容突變患者一線治療策略：與化療的博弈化療靶向交替治療策略：化療交替模式能否惠及更多患者？二線治療策略：野生型患者能否從二線獲益？主要內(nèi)容突變患者一線治療策略：突變患者一線治療策略與化療的博弈突變患者一線治療策略與化療的博弈：吉非替尼對照卡鉑紫杉醇一線治療泛亞洲腺癌不少吸煙晚期患者的期研究IIIB/IV期NSCLC既往未接受化療腺癌不吸煙或少吸煙*生存預(yù)期12周PS 0-2吉非替尼 250mg qd卡鉑(AUC5或6)

13、紫杉醇200mg/m2每3周方案* 主要終點(diǎn)PFS（非劣效性）次要終點(diǎn)緩解率總生存生活質(zhì)量疾病相關(guān)癥狀安全性和耐受性探索性終點(diǎn)生物標(biāo)記物R1:1新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志 年全文發(fā)表*不吸煙指支煙；少吸煙指戒煙年和吸煙包年*最大個(gè)周期；吉非替尼進(jìn)展的患者給予卡鉑紫杉醇治療 , . ; ().：吉非替尼對照卡鉑紫杉醇一線治療泛亞洲腺癌不少吸煙晚期患者 突變陽性突變陰性治療治療交互檢驗(yàn) ( ) (, ) 吉非替尼()：中位個(gè)月卡鉑紫杉醇()：中位個(gè)月 ( ) (, )無進(jìn)展生存率吉非替尼()：中位個(gè)月卡鉑紫杉醇()：中位個(gè)月月月：突變陽性與陰性患者的 , . ; ().無進(jìn)展生存率 突變陽性突變陰性治療治療

14、交互檢驗(yàn) ( ) (, ：吉非替尼一線治療突變陽性患者較化療快速顯著改善肺癌相關(guān)癥狀肺癌相關(guān)癥狀改善率 (%)P0.00140%n=131n=128 吉非替尼組中位癥狀改善僅需天 , . ; ().：吉非替尼一線治療突變陽性患者較化療快速顯著改善肺癌相關(guān)癥：吉非替尼一線治療突變陽性患者生活質(zhì)量改善率顯著高于化療FACT-L改善的患者 (%)n=131n=128P0.000158% , . ; ().：癌癥治療功能評估肺量表，評分從分，分值越高代表生活質(zhì)量越好：吉非替尼一線治療突變陽性患者生活質(zhì)量改善率顯著高于化療F：吉非替尼一線治療突變陽性患者較化療顯著延長生活質(zhì)量維持時(shí)間時(shí)間 (月)吉非替尼

15、 (n=131)卡鉑/紫杉醇 (n=128)1.00.80.60.40.20.004812162420無惡化率15.63.0P0.0512.6個(gè)月 , . ; ().：吉非替尼一線治療突變陽性患者較化療顯著延長生活質(zhì)量維持時(shí)研究結(jié)果得到了另外兩項(xiàng)研究的印證NEJ002研究WJTOG3405研究男性：36吸煙：38腺癌：93男性：31吸煙：41腺癌：97 , . ; . , . ; .晚期NSCLCEGFR突變既往未化療ECOG PS 0-1吉非替尼卡鉑+紫杉醇主要終點(diǎn)PFSR晚期或術(shù)后復(fù)發(fā)NSCLCEGFR突變既往未化療ECOG PS 0-1吉非替尼順鉑+多西他賽主要終點(diǎn)PFSR研究結(jié)果得到了

16、另外兩項(xiàng)研究的印證NEJ002研究WJTOG3兩項(xiàng)研究均證實(shí)，對于突變陽性患者一線吉非替尼較化療顯著延長研究研究1.00.80.60.40.20.00時(shí)間 (月)9無進(jìn)展生存概率1827HR=0.30 95% CI= 0.22-0.41P0.001時(shí)間 (月)0102030401.00.80.60.40.20.0HR=0.5295% CI= 0.378-0.715P0.0001 , . ; . , . ; . , . ; 吉非替尼()：中位個(gè)月卡鉑紫杉醇()：中位個(gè)月吉非替尼()：中位個(gè)月卡鉑紫杉醇()：中位個(gè)月兩項(xiàng)研究均證實(shí)，對于突變陽性患者一線吉非替尼較化療顯著延長 ：阿法替尼對照順鉑吉西

17、他濱一線治療亞洲突變晚期肺腺癌患者的期研究迄今最大規(guī)模的針對突變患者一線治療的前瞻性臨床研究EGFR突變陽性的亞裔晚期肺腺癌患者 (N=364)IIIB/IV期PS 0-1既往未化療A: 阿法替尼 40mg/d (n=242)GC: 吉西他濱 1000mg/m2 d1, 8+順鉑75mg/m2 q3w 最多6周期 (n=122)主要終點(diǎn)PFS（獨(dú)立評估）R2:1患者特征女性不吸煙外顯子缺失 , . . ：阿法替尼對照順鉑吉西他濱一線治療亞洲突變晚期肺腺癌患者的 ：主要終點(diǎn)（獨(dú)立評估）個(gè)月：阿法替尼組 化療組 0.00.20.40.60.81.0036912151821242747%2%阿法替尼

18、 (n=242)：中位11.0個(gè)月吉西他濱/順鉑 (n=122)：中位5.6個(gè)月HR=0.2895%CI=0.20-0.39P0.0001時(shí)間 (月)PFS , . . ：主要終點(diǎn)（獨(dú)立評估）個(gè)月：阿法替尼組 化療組 0.0 ：（研究者評估）個(gè)月：阿法替尼組 化療組 0.00.20.40.60.8036912151821242756%4%301.0阿法替尼 (n=242)：中位13.7個(gè)月吉西他濱/順鉑 (n=122)：中位5.6個(gè)月HR=0.2695%CI=0.19-0.36P0.0001時(shí)間 (月)PFS , . . ：（研究者評估）個(gè)月：阿法替尼組 化療組 0.00.2 ： 亞組分析16

19、0.36 (0.21-0.35)0.46 (0.22-1.00)0.39 (0.07-2.41)0.24 (0.16-0.34)0.29 (0.20-0.43)0.22 (0.12-0.41)0.55 (0.22-1.43)0.32 (0.19-0.52)0.20 (0.13-0.33)0.25 (0.18-0.35)0.16 (0.07-0.40)0.30 (0.21-0.43)0.24 (0.16-0.35)0.28 (0.20-0.63)(95% CI)HR1267212280275694013818632486278238364患者數(shù)基線年齡性別男性其他：正/曾吸煙1年不吸煙史10基線

20、ECOG PS其他(罕見)L858RDel 19Del 19/L858R/罕見EGFR突變類型=65歲65歲女性全組因素1/161/414阿法替尼更好化療更好 , . . ： 亞組分析160.36 (0.21-0.35)0.46 ：其他研究結(jié)果療效終點(diǎn)組組值 (獨(dú)立評估) (獨(dú)立評估)）級發(fā)生率 ()常見（發(fā)生率）級發(fā)生率 ()皮疹痤瘡中性粒細(xì)胞減少癥腹瀉嘔吐口炎黏膜炎白細(xì)胞減少癥 , . . 患者報(bào)告結(jié)局()：阿法替尼組對癌癥相關(guān)呼吸困難、咳嗽、疼痛的控制均優(yōu)于化療組 ：其他研究結(jié)果療效終點(diǎn)組組值 (獨(dú)立評估) (獨(dú)立評估)突變陽性患者一線與化療的緩解率 , , , , , , 對于EGFR

21、突變陽性患者，一線使用TKI能夠顯著提高緩解率，達(dá)到約70%ORR (%)突變陽性患者一線與化療的緩解率 , , 對于突變陽性患者一線與化療的 , , , , , , 對于突變陽性患者，一線使用能夠顯著提高中位，達(dá)到約個(gè)月中位PFS (月)突變陽性患者一線與化療的 , , 對于突變陽突變陽性患者一線與化療的由于后線治療高度交叉，突變患者一線使用或標(biāo)準(zhǔn)化療，無顯著差異 , , , , , 中位OS (月)突變陽性患者一線與化療的由于后線治療高度交叉，突變患者一線使研究 ( )突變類型 () (月) () () () 八項(xiàng)隨機(jī)研究奠定了在突變陽性患者中的一線治療地位 , , , , , , , .

22、 !研究 突變類型 () (月) () 化療靶向交替治療化療交替模式能否惠及更多患者？化療靶向交替治療化療交替模式能否惠及更多患者？：研究設(shè)計(jì)安慰劑厄洛替尼150mg/d既往未經(jīng)治療的IIIB/IV期NSCLC (n=451)R11PD吉西他濱+順鉑/卡鉑6個(gè)周期+安慰劑吉西他濱+順鉑/卡鉑6個(gè)周期+厄洛替尼PD分層因素：分期、組織學(xué)、吸煙狀態(tài)、化療方案治療治療后篩查研究后主要終點(diǎn)： (獨(dú)立審查委員會評估)次要終點(diǎn)：亞組分析、所有患者與亞組的、緩解持續(xù)時(shí)間、周未進(jìn)展、安全性、 , . .：研究設(shè)計(jì)安慰劑厄洛替尼既往未經(jīng)治療R11PD吉西他濱+順鉑：主要終點(diǎn)0024681012141618202

23、224262830323436380.20.40.60.81.0時(shí)間 (月)PFS6.07.6GC-E (n=226)GC-P (n=225)HR=0.5795%CI=0.47-0.69P0.0001 , . .：主要終點(diǎn)0024681012141618202224262：突變亞組的與081624320.20.40.60.81.00中位PFS：16.8 vs. 6.9個(gè)月時(shí)間 (月)GC-安慰劑 (n=48)GC-厄洛替尼 (n=49)HR=0.2595%CI=0.16-0.39P年（達(dá)到主要研究終點(diǎn)）初治晚期NSCLCEGFR敏感突變(N=33)吉非替尼250mg/dd1-56休療2周順鉑8

24、0mg/m2多西他賽60mg/m2q3w, d71,92,113吉非替尼250mg/dd134PD , . .一線吉非替尼與多西他賽順鉑交替治療突變的晚期的期研究主要終研究結(jié)果 , . .療效首次吉非替尼年 () ()年 () ()年 () ()中位 (月)年 () ()年 () ()年 () ()中位 (月)未達(dá)到100755025001224364860PFS (%)100755025001224364860時(shí)間 (月)OS (%)研究結(jié)果 , . .療效首次吉非替尼年 () ()年與突變患者一線單藥研究的對比研究對照組 (月) (月)試驗(yàn)組 (月) (月) ()吉非替尼吉非替尼吉非替尼厄

25、洛替尼含鉑雙藥厄洛替尼 (組織)鉑鉑厄洛替尼單臂研究吉非替尼單臂研究吉非替尼 , . . , , . , . .與突變患者一線單藥研究的對比研究對照組 (月) (月)試驗(yàn)組比較交替與治療吸煙或野生型晚期的隨機(jī)期研究主要終點(diǎn)：次要終點(diǎn)：， , . .紫杉醇卡鉑；吉非替尼既往未經(jīng)治療的晚期NSCLC，除外：不吸煙腺癌EGFR敏感突變PS 0-1 紫杉醇/卡鉑 q3w4+吉非替尼d2-15 (n=44)紫杉醇/卡鉑 q3w4 (n=46)R基線特征：中位年齡59歲，男85.6%，腺癌63.3%，吸煙90.0%，EGFR野生型/未知24.4%/75.6%交替組標(biāo)準(zhǔn)組 () (月); ; (月); ;

26、野生型或“非人群”不能從化療交替模式獲益！研究方案僅包括一線化療交替用藥，不包含維持治療，使結(jié)果解讀更加清晰比較交替與治療吸煙或野生型晚期的隨機(jī)期研究主要終點(diǎn)： , 關(guān)于化療交替治療的思考 研究顯示，交替治療.單純化療可為非選擇性晚期患者帶來更大臨床獲益，但該獲益僅來源于突變陽性亞組；對于敏感突變患者，尚無對比研究證實(shí)模式優(yōu)于一線單藥二線化療模式；近期兩項(xiàng)日本期單臂研究均提示，吉非替尼與不同化療方案的不同交替模式用于敏感突變患者，與歷史數(shù)據(jù)對照，獲益大于吉非替尼一線單藥，可進(jìn)一步開展與吉非替尼單藥比較的期研究；突變狀態(tài)不明的晚期患者可以考慮一線化療交替治療模式。關(guān)于化療交替治療的思考 研究顯示

27、，交替治療.單純化療可為非選二線治療策略野生型患者能否從二線獲益？二線治療策略野生型患者能否從二線獲益？野生型患者： 研究 , INTEREST研究TITAN研究*PFS1.00.80.60.40.20.00481216202428323640時(shí)間 (月)吉非替尼 (n=106)：中位1.7個(gè)月多西他賽 (n=123)：中位2.6個(gè)月HR=1.2495%CI：0.94-1.64P=0.1402040608010001836547290108126時(shí)間 (周)厄洛替尼 (n=75)：中位1.4個(gè)月化療 (n=74)：中位2.0個(gè)月 HR=1.2595%CI：0.88-1.78PFS*中位、根據(jù)已

28、發(fā)表全文的曲線估算野生型患者： 研究 INTEREST研究TITA局限性：回顧性亞組分析檢測技術(shù)（直接測序）敏感性較低：假陰性可能野生型患者： 研究 081624324000.61.00.80.40.2061218243006010080402036424854TITAN研究*INTEREST研究吉非替尼 (n=119)：中位6.4個(gè)月多西他賽 (n=134)：中位6.0個(gè)月HR=1.02; 95%CI=0.78-1.33P=0.91厄洛替尼 (n=75)：中位6.4個(gè)月化療 (n=74)：中位4.5個(gè)月HR=0.85; 95%CI=0.59-1.22;P=0.37OS時(shí)間 (月)時(shí)間 (月)

29、 , *中位、根據(jù)已發(fā)表全文的曲線估算局限性：野生型患者： 研究 081624324000.6 研究. , , . 主要終點(diǎn)（統(tǒng)計(jì)假設(shè)：多西他賽優(yōu)于厄洛替尼)晚期NSCLC接受過1-2次化療，至少一次含鉑方案ECOG PS 0-2厄洛替尼 150mg qdN=150（EGFR陰性109例）多西他賽 60mg/m2, q3wN=151（EGFR陰性89例）R主要終點(diǎn)（統(tǒng)計(jì)假設(shè)：厄洛替尼優(yōu)于多西他賽）次要終點(diǎn)，安全性陰性亞組分析晚期NSCLC含鉑方案化療后進(jìn)展EGFR野生型ECOG PS 0-2多西他賽 60mg/m2, q3wN=110厄洛替尼 150mg qdN=108R后續(xù)不允許交叉治療 研

30、究. , 主要終點(diǎn)晚期NSCLC厄洛替尼 野生型患者（ ）. , , . DELTA厄洛替尼 (n=109)：中位1.3個(gè)月多西他賽 (n=90)：中位2.9個(gè)月04812162024283236400.00.20.40.60.81.0HR=1.45295%CI:1.090-1.939P=0.010時(shí)間 (月)01234567時(shí)間 (月)00.20.40.60.81.0PFSHR=0.6995%CI: 0.52-0.93P=0.014多西他賽 (n=110)：中位3.4個(gè)月厄洛替尼 (n=109)：中位2.4個(gè)月TAILOR野生型患者（ ）. , DELTA厄洛替尼 (野生型患者（ ）. ,

31、, . 最佳總體療效厄洛替尼 () ()多西他賽 () () () () () () () () () () ()值 ()值最佳總體療效厄洛替尼 () ()多西他賽 () () ()值 ()值野生型患者（ ）. , 厄洛替尼 ()多西他賽比較培美曲塞與吉非替尼二線治療野生型非鱗的期研究：多中心、隨機(jī)、對照、開放、期研究主要終點(diǎn)：無進(jìn)展生存期 ()次要終點(diǎn)個(gè)月率總生存期 ()客觀緩解率 ()生活質(zhì)量 (問卷)安全性評估和突變狀態(tài)并評估與治療結(jié)果的相關(guān)性培美曲塞500mg/m2, d1, q3wN=76局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗癌NSCLC既往接受含鉑化療外顯子18-21無EGFR突變PDPD吉非替尼

32、250mg qdN=81R , . .比較培美曲塞與吉非替尼二線治療野生型非鱗的期研究：多中心、：研究結(jié)果010203040020406080100培美曲塞 (n=76)：中位4.8個(gè)月吉非替尼 (n=81)：中位1.6個(gè)月HR=0.51; 95%CI=0.36-0.73; P0.001PFS (%)時(shí)間 (月) , . .數(shù)據(jù)尚不成熟培美曲塞吉非替尼.().()()()()()()()()()()()結(jié)論：是第一項(xiàng)顯示培美曲塞二線治療野生型晚期非鱗患者顯著優(yōu)于吉非替尼的研究：研究結(jié)果010203040020406080100培美曲塞研究方案中位(月)()中位(月) ( )吉非替尼()()*厄

33、洛替尼()()等待結(jié)果厄洛替尼()厄洛替尼()()等待結(jié)果吉非替尼() . 化療治療野生型. , , . .*中位、根據(jù)已發(fā)表全文的曲線估算研究方案中位中位吉非替尼()()*厄洛替尼()()等待結(jié)果厄比較與化療二線治療野生型患者的研究啟示靶向藥物需要明確靶點(diǎn)：敏感突變患者檢測方法的敏感性在一定程度上可能影響研究結(jié)果；野生型患者二線化療優(yōu)于比較與化療二線治療野生型患者的研究啟示靶向藥物需要明確靶點(diǎn)：總結(jié)突變患者一線治療策略：與化療在敏感突變患者一線治療的博弈以全面獲勝而告一段落（盡管沒有差異，但、及生活質(zhì)量方面的明顯優(yōu)勢奠定了的一線地位）化療靶向交替治療策略：現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，化療交替模式不能為野生

34、型患者帶來更多獲益；對敏感突變患者是否優(yōu)于一線單藥模式仍需頭對頭期臨床研究證實(shí)二線治療策略：野生型患者二線劣于標(biāo)準(zhǔn)方案化療總結(jié)突變患者一線治療策略： () () (): 比較厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗與厄洛替尼單藥一線治療晚期突變陽性的非鱗的隨機(jī)開放研究： () () 突變陽性的一線治療 研究(月)厄洛替尼吉非替尼阿法替尼 . ( ) . 單藥治療 目前標(biāo)準(zhǔn)治療：個(gè)月 , . .突變陽性的一線治療 研究(月)厄洛替尼吉非替尼阿法替尼 貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼的背景貝伐珠單抗抗單克隆抗體使腫瘤血管正?；黾铀幬锿端停岣咧委煰熜ж惙ブ閱慰购投蚵逄婺峥赏瑫r(shí)阻斷通路,具有協(xié)同抗腫瘤活性研究比較貝伐珠單抗聯(lián)

35、合厄洛替尼與厄洛替尼單藥用于一線化療失敗后的晚期的期研究研究人群兩組間未見差異，但在突變陽性的亞組提示的延長( ) , . . . , . 貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼的背景貝伐珠單抗 , . . 研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：(獨(dú)立審核基于 標(biāo)準(zhǔn))計(jì)劃目標(biāo)樣本量例，基于以下假設(shè) ; 單側(cè) ; 次要終點(diǎn)：、腫瘤緩解，、安全性探索性終點(diǎn)：生物標(biāo)志物評估N=150既往未接受化療的IIIB/IV期或術(shù)后復(fù)發(fā)的非鱗NSCLC*活化EGFR突變*19號外顯子缺失21號外顯子L858R年齡20歲ECOG PS 0-1無腦轉(zhuǎn)移EB聯(lián)合治療組厄洛替尼 150mg qd+貝伐珠單抗 15mg/kg q3wN=75E單藥治療組厄洛

36、替尼 150mg qdN=75R分層因素：性別，吸煙狀態(tài)臨床分期突變類型 , . .研究設(shè)計(jì)N=150EB聯(lián)合治療組E單藥治療組R分層因素： ,基線患者特征 () (*)年齡中位 (歲)歲歲 () () () ()性別男女 () () () ()吸煙狀態(tài)從未吸煙曾輕度吸煙目前仍吸煙 () () () () () () () () () ()組織學(xué)腺癌其他 () () () ()篩查時(shí)分期期期手術(shù)后復(fù)發(fā) () () () () () ()突變類型號外顯子缺失號外顯子 () () () () , . .*單藥組有名患者在研究治療開始前分別由于血栓和胸腔積液撤組基線患者特征 () (*)年齡中位 (

37、歲)性別男 () ()主要終點(diǎn)：獨(dú)立評估EB (n=75)中位PFS=16.0個(gè)月E (n=77)中位PFS=9.7個(gè)月HR=0.54 (95%CI:0.36-0.79)P=0.0015時(shí)間 (月)PFS1.0000.20.40.60.84812162024289.716.0 , . .主要終點(diǎn)：獨(dú)立評估EB (n=75)時(shí)間 (月)PFS1.0突變狀態(tài)與EB (n=40)中位PFS=18.0個(gè)月E (n=40)中位PFS=10.3個(gè)月時(shí)間 (月)PFSEB (n=35)中位PFS=13.9個(gè)月E (n=37)中位PFS=7.1個(gè)月000.20.40.60.84812162024281.000

38、0.20.40.60.84812162024281.0PFS時(shí)間 (月)HR=0.41 (95%CI:0.24-0.72)HR=0.67 (95%CI:0.38-1.18)外顯子19缺失外顯子21 L858R , . .突變狀態(tài)與EB (n=40)時(shí)間 (月)PFSEB (n=3的亞組分析1010.1n5696125271025084681502123298072事件HR95% CI40638716703355481012875316500.350.710.600.230.640.350.540.620.53-0.630.250.410.670.19-0.670.43-1.170.39-0.9

39、20.07-0.810.40-1.030.17-0.740.31-0.920.35-1.120.36-0.79-0.41-0.960.08-0.730.24-0.720.38-1.18因素性別年齡 (歲)吸煙狀態(tài)PS組織學(xué)分期EGFR突變男性女性）所有級別級() () () ()皮疹 () () () ()腹瀉 () () () ()高血壓 () () () ()甲溝炎 () () () ()皮膚干燥 () () () ()出血事件 () () () ()口腔炎 () () () ()蛋白尿 () () () ()皮膚瘙癢 () () () ()肝功能異常 () () () ()體重減輕 ()

40、 () () ()食欲減退 () () () ()味覺障礙 () () () ()鼻咽炎 () () () ()便秘 () () () () , . .安全性事件（發(fā)生率）所有級別級() () () ()皮疹研究小結(jié)是首個(gè)探索厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗一線用于突變陽性的的前瞻隨機(jī)研究貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼較厄洛替尼單藥相比，無進(jìn)展生存時(shí)間有顯著的臨床相關(guān)的延長： 個(gè)月聯(lián)合治療組達(dá)到，達(dá)到未發(fā)現(xiàn)新的安全性事件聯(lián)合貝伐珠單抗治療未顯著影響患者生活質(zhì)量數(shù)據(jù)還未成熟 , . .研究小結(jié)是首個(gè)探索厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗一線用于突變陽性的的耐藥后的治療耐藥后的治療 耐藥的三種臨床模式 , . ; .臨床癥狀評

41、分基于項(xiàng)與肺癌相關(guān)的臨床表現(xiàn)(咳嗽、咳血、胸痛、發(fā)熱和呼吸困難)與一項(xiàng)轉(zhuǎn)移灶相關(guān)的臨床表現(xiàn)(如骨轉(zhuǎn)移疼痛)組成無癥狀為分，穩(wěn)定為分，任一癥狀惡化或新發(fā)均為分。 治療失敗緩慢進(jìn)展疾病控制個(gè)月與既往評估比較，腫瘤負(fù)荷微小增加癥狀評分快速進(jìn)展疾病控制個(gè)月與既往評估比較，腫瘤負(fù)荷快速增加癥狀評分：局部進(jìn)展疾病控制個(gè)月孤立的顱外或顱內(nèi)進(jìn)展；癥狀評分 耐藥的三種臨床模式 , . ; .臨床癥狀評分基于項(xiàng)三種耐藥模式的處理策略化療繼續(xù)(換)繼續(xù)加局部干預(yù) , . ; . 治療失敗緩慢進(jìn)展疾病控制個(gè)月與既往評估比較，腫瘤負(fù)荷微小增加癥狀評分快速進(jìn)展疾病控制個(gè)月與既往評估比較，腫瘤負(fù)荷快速增加癥狀評分：局部進(jìn)展

42、疾病控制個(gè)月孤立的顱外或顱內(nèi)進(jìn)展；癥狀評分化療三種耐藥模式的處理策略化療繼續(xù)(換)繼續(xù) , . ; 根據(jù)耐藥模式?jīng)Q定后續(xù)治療策略指南版本推薦突變患者使用耐藥后： 有癥狀的患者可以選擇局部治療化療繼續(xù)使用 無癥狀的患者可以繼續(xù)使用 .局部治療化療繼續(xù)使用繼續(xù)使用根據(jù)耐藥模式?jīng)Q定后續(xù)治療策略指南版本推薦突變患者使用耐藥后：進(jìn)展后生存( ) () () ()進(jìn)展后生存( ) ()耐藥后重復(fù)活檢，尋找耐藥機(jī)制 , . ; (); , . .同時(shí)有EGFR擴(kuò)增機(jī)制不明SCLC轉(zhuǎn)化T790M耐藥后重復(fù)活檢，尋找耐藥機(jī)制 , . ; (); 突變?nèi)巳耗退幒蟮闹委?化療EGFR基因突變指導(dǎo)TKI的治療策略進(jìn)展

43、課件耐藥后持續(xù)之外的其他選擇 , ; .EGFR突變腫瘤TKI進(jìn)展“獲得性耐藥”化療，無TKI無TKI重新生長化療+TKI再次TKI“重新緩解”耐藥后持續(xù)之外的其他選擇 , ; .EGFR突變TK突變?nèi)巳耗退幒蟮闹委?換一種EGFR基因突變指導(dǎo)TKI的治療策略進(jìn)展課件日本學(xué)者回顧性分析了 年 月到 年 月的 個(gè)晚期 患者，這些患者都是吉非替尼治療失敗后改用厄洛替尼治療。大部分都是腺癌患者約一半患者以往的吉非替尼治療有效約一半患者在吉非替尼和厄洛替尼之間接受過化療 . ().日本學(xué)者回顧性分析了 年 月到 年 月的 個(gè)晚期吉非替尼治療失敗后改用厄洛替尼的療效中位 為 個(gè)月中位 為 個(gè)月 . ().吉非替尼治療失敗后改用厄洛替尼的療效中位 為 個(gè)月中位 評分好的患者 以往的吉非替尼治療有效的患者 吉非替尼和厄洛替尼之間用過化療的患者能從隨后的厄洛替尼治療中獲益 和 的多因素分析 . (). 評分好的患者能從隨后的厄洛替尼治療中獲益 和 的多因素再次使用研究匯總：仍有生存獲益 , . , ; : . , ; : . , ; : . , : . , . , ; : .再次使用研究匯總：仍