冠心病二級(jí)預(yù)防的他汀管理臨床常見(jiàn)問(wèn)題探討課件

1、 冠心病二級(jí)預(yù)防的他汀管理 -臨床常見(jiàn)問(wèn)題探討浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科 高丹忱2011年5月14日 冠心病二級(jí)預(yù)防的他汀管理PCI解決了 IVUS檢測(cè)發(fā)現(xiàn)：每個(gè)ACS患者平均有2.8個(gè)破裂斑塊 CTA檢測(cè)顯示：AMI患者的非罪犯血管中平均有5個(gè)斑塊Circulation 2002;106:804-808 Am J Cardiol 2010;105:930 935PCI解決不了PCI立竿見(jiàn)影解決局部血管病變，但不能替代全面的血管保護(hù)PCI解決了 IVUS檢測(cè)發(fā)現(xiàn)：每個(gè)ACS患者平均有2.8個(gè) 介入治療未顯著降低穩(wěn)定性冠心病患者心血管“硬”終點(diǎn)事件N Engl J Med 2007;3

2、56:1503-1516COURAGEN Engl J Med 2009;360:2503-2515BARI-2D 介入治療未顯著降低穩(wěn)定性冠心病患者心血管“硬”終點(diǎn)事件指南：規(guī)范的藥物治療是治療的基礎(chǔ) PCI 是緩解慢性穩(wěn)定性冠心病患者癥狀的有效方法之一，與藥物治療相比，總體上不能降低死亡及MI 發(fā)生率。但有證據(jù)表明，在有較大范圍心肌缺血的患者中PCI 仍比藥物治療具有優(yōu)勢(shì)。規(guī)范的藥物治療仍是治療的基礎(chǔ)，相當(dāng)一部分慢性穩(wěn)定性心絞痛患者通過(guò)規(guī)范的藥物治療可避免或推遲PCI 。指南：規(guī)范的藥物治療是治療的基礎(chǔ) PCI 是緩解慢性穩(wěn)定性冠心病的預(yù)防美國(guó)心梗防治協(xié)會(huì)預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素治療危險(xiǎn)

3、因素治療亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化二級(jí)預(yù)防二級(jí)預(yù)防(防再發(fā)/致殘/死亡)一級(jí)預(yù)防(防發(fā)病)冠心病防治冠心病防治基本要求宏偉事業(yè)冠心病的預(yù)防美國(guó)心梗防治協(xié)會(huì)預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素治療危二級(jí)預(yù)防的主要群體在哪里？門 診穩(wěn)定或相對(duì)穩(wěn)定CHD康復(fù)后的OMIPCI/CABG術(shù)后SAP客觀缺血證據(jù)二級(jí)預(yù)防的主要群體在哪里？門 診穩(wěn)定或相對(duì)穩(wěn)定康復(fù)后的OM冠心病演進(jìn)歷程-門診防線的重要性 Peter Libby, Circulation 2001;104;365-372穩(wěn)定性心絞痛有MI 病史PCI/CABG術(shù)后ACS病房圍術(shù)期無(wú)癥狀，可能有缺血證據(jù)AS進(jìn)展期斑塊破裂破裂斑塊修復(fù)斑塊形成冠心病演進(jìn)歷程-門診防線

4、的重要性 Peter Libby審視AS疾病本質(zhì)更合理地管理冠心病1. 統(tǒng)攝全局理念關(guān)注全身血管床而非局部病變2. 動(dòng)態(tài)“變化”理念“穩(wěn)定”的病情 “不穩(wěn)定”的事件 “穩(wěn)定”的斑塊 “不穩(wěn)定”的斑塊3. 有機(jī)關(guān)聯(lián)理念目標(biāo)血脂水平與危險(xiǎn)因素相關(guān)聯(lián) 降脂療效與安全性相關(guān)聯(lián) 不同他汀療效有別 審視AS疾病本質(zhì)更合理地管理冠心病1. 統(tǒng)攝全局理念主要內(nèi)容 他汀長(zhǎng)期治療 他汀治療的肌肉安全性 他汀治療腎臟安全性 他汀治療的肌肉安全性主要內(nèi)容 他汀長(zhǎng)期治療 他汀治療的肌肉安全性 他汀治療醫(yī)生經(jīng)常面對(duì)的問(wèn)題患者說(shuō)：“醫(yī)生，我的血脂達(dá)標(biāo)了不用給我處方降脂藥了”停用他汀嗎？醫(yī)生經(jīng)常面對(duì)的問(wèn)題患者說(shuō)：“醫(yī)生，我的

5、血脂達(dá)標(biāo)了不用給我處方動(dòng)脈硬化病變的進(jìn)展本身是慢性長(zhǎng)期的過(guò)程從青少年開始，血管壁就開始有脂質(zhì)的沉積動(dòng)脈硬化病變的進(jìn)展本身是炎癥加劇，脂質(zhì)核心增大平滑肌細(xì)胞和纖維組織減少不穩(wěn)定斑塊形成和破裂 不穩(wěn)定斑塊中的物質(zhì)漏入血管腔，引起急性血栓不穩(wěn)定斑塊破裂斑塊并發(fā)癥 進(jìn)展 持續(xù)的LDL進(jìn)入、氧化和內(nèi)皮功能損傷泡沫細(xì)胞形成 平滑肌細(xì)胞增殖和產(chǎn)生纖維血管炎癥并形成脂質(zhì)核心 LDL 進(jìn)入動(dòng)脈壁LDL氧化 單核細(xì)胞參與，引發(fā)炎癥 內(nèi)皮功能降低 起始階段 內(nèi)膜增厚動(dòng)脈粥樣化形成正常動(dòng)脈內(nèi)皮功能不全LDL-C在動(dòng)脈粥樣硬化起始、進(jìn)展、并發(fā)癥等階段均起重要作用炎癥加劇，脂質(zhì)核心增大不穩(wěn)定破裂斑塊并發(fā)癥 進(jìn)展 持續(xù)的L

6、DCRP=C反應(yīng)蛋白；; LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇.Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.單核細(xì)胞LDL-C黏附分子巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞氧化的LDL-C斑塊破裂平滑肌細(xì)胞CRP斑塊不穩(wěn)定和血栓形成氧化炎癥內(nèi)皮功能受損膽固醇（LDL-C）：動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的罪魁禍?zhǔn)讋?dòng)脈粥樣硬化：持續(xù)一生的風(fēng)險(xiǎn) CRP=C反應(yīng)蛋白；; LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇.單核 (HMG-CoA)HMG-CoA還原酶（合成限速酶）膽固醇70%是內(nèi)源性合成的，是個(gè)持續(xù)不斷的過(guò)程膽固醇的內(nèi)源性合成 持續(xù)

7、不斷的過(guò)程乙酰輔酶A3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A甲羥戊酸角鯊烯膽固醇 (HMG-CoA)HMG-CoA還原酶（合成限速酶）膽固醇只有持續(xù)他汀治療，才能持續(xù)控制膽固醇內(nèi)源性合成他汀抑制HMG-CoA還原酶活性，膽固醇合成減少HMG-CoA還原酶+他汀膽固醇 HMG-CoA甲羥戊酸(膽固醇前體)+如果停用他汀，膽固醇水平會(huì)再次升高只有持續(xù)他汀治療，才能持續(xù)控制膽固醇內(nèi)源性合成他汀抑制HM 冠心病二級(jí)預(yù)防應(yīng)放眼全身血管床，積極進(jìn)行以他汀為基礎(chǔ)的藥物治療統(tǒng)攝全局依賴他?。焊深A(yù)局部病變管理全身AS血管床 冠心病二級(jí)預(yù)防應(yīng)放眼全身血管床，積極進(jìn)行以他汀為基礎(chǔ)觀念的轉(zhuǎn)變：降膽固醇抗動(dòng)脈粥樣硬化4S（北歐辛

8、伐他汀生存研究）CARE（膽固醇和再發(fā)事件研究）LIPID（普伐他汀長(zhǎng)期治療缺血性疾病研究）WOSCOPS（西蘇格蘭冠心病預(yù)防研究）AFCAPS/TexCAPS（德克薩斯空軍冠狀動(dòng)脈粥樣硬化預(yù)防研究） 5項(xiàng)劃時(shí)代的大規(guī)模臨床試驗(yàn)降脂的臨床益處； 長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性。觀念的轉(zhuǎn)變：降膽固醇抗動(dòng)脈粥樣硬化4S（北歐辛伐他汀生存他汀的心血管獲益：不僅僅是降低LDL-CLiao JK. Am J Cardiol. 2005;96(suppl 1):24F-33F. 血小板活化 血凝 內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)目 膠原的作用 金屬基質(zhì)蛋白酶 AT1 受體 血管平滑肌細(xì)胞增殖 內(nèi)皮素 巨噬細(xì)胞 炎癥 免疫調(diào)節(jié) 內(nèi)皮功能 活

9、性氧 NO 生物活性他汀類藥物降低LDL-C他汀的心血管獲益：不僅僅是降低LDL-CLiao JK. A有機(jī)關(guān)聯(lián)理念：?jiǎn)我簧笜?biāo)達(dá)標(biāo)積極管理諸多參與AS的因素充分發(fā)揮他汀的臨床獲益，CHD患者無(wú)論LDL-C水平均應(yīng)進(jìn)行他汀治療可見(jiàn)的生化指標(biāo)：LDL-C可見(jiàn)的生化指標(biāo)：LDL-C不可見(jiàn)的病理機(jī)制：內(nèi)皮受損炎癥反應(yīng)氧化反應(yīng)血小板聚集有機(jī)關(guān)聯(lián)理念：?jiǎn)我簧笜?biāo)達(dá)標(biāo)積極管理諸多參與AS的因素長(zhǎng)期強(qiáng)化降脂給病人帶來(lái)更大的獲益58項(xiàng)他汀臨床試驗(yàn)（治療者76359；安慰者71962）顯示：LDL-C降低幅度越大，時(shí)間越長(zhǎng)、心臟事件減少（%）越多Law MR. BMJ, 2003;326:142358項(xiàng)他汀

10、臨床試驗(yàn)（治療者76359；安慰者71962）匯總分析顯示：LDL-C降低幅度越大，時(shí)間越長(zhǎng)、心臟事件減少（%）越多長(zhǎng)期強(qiáng)化降脂給病人帶來(lái)更大的獲益58項(xiàng)他汀臨床試驗(yàn)（治療者7Am J Cardiol. 2010;105:2832870.40.60.81.01.2阿托伐他汀10mg更好阿托伐他汀80mg更好第一次事件第二次事件第三次事件第四次事件第五次事件19212428290.0180.0030.00040.00010.0001P-值危險(xiǎn)比值（95% CI） 所有心血管事件定義為CHD死亡、非致死性MI、復(fù)蘇成功的心跳驟停、血管重建術(shù)、與手術(shù)相關(guān)的MI、心絞痛、致死或非致死性卒中、TIA、P

11、AD或因慢性心衰住院增減值TNT-CV事件再發(fā)亞組：強(qiáng)化立普妥治療使CHD患者持續(xù)獲益Am J Cardiol. 2010;105:283287IDEAL-ACS亞組分析：長(zhǎng)期強(qiáng)化治療使ACS患者獲益冠心病二級(jí)預(yù)防的他汀管理臨床常見(jiàn)問(wèn)題探討課件研究設(shè)計(jì)：專門針對(duì)ACS患者隨訪4.8年隨機(jī)分組立普妥 80mg/天辛伐他汀 20 - 40mg/天IDEAL研究8,888名CHD患者中的999名ACS患者隨機(jī)分組前2個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)心肌梗死的ACS患者患者群主要終點(diǎn)：死亡和主要心血管事件（急性心梗、不穩(wěn)定型心絞痛、卒中和血管重建）研究設(shè)計(jì)：專門針對(duì)ACS患者隨訪4.8年隨機(jī)分組立普妥 8IDEAL-AC

12、S 亞組研究結(jié)果：ACS 患者長(zhǎng)期堅(jiān)持強(qiáng)化治療,持續(xù)獲益立普妥80mg與辛伐他汀20-40mg比較：主要終點(diǎn)（死亡和主要心血管事件）降低18% （p0.04） ；再發(fā)心梗風(fēng)險(xiǎn)降低46%（p0.003）；主要冠脈事件（心梗、心源性死亡和心臟驟停）風(fēng)險(xiǎn)降低34%（p0.02)；所有心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低21%； 對(duì)ACS患者而言，強(qiáng)化治療與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，在 5年 隨訪中可安全地更大幅度降低事件風(fēng)險(xiǎn)！IDEAL-ACS 亞組研究結(jié)果：ACS 患者長(zhǎng)期堅(jiān)持強(qiáng)化58曾確診冠心病第六屆國(guó)際心臟病預(yù)防大會(huì)報(bào)告：北京19842002年70萬(wàn)人群的急性冠心病事件監(jiān)測(cè)：58的急性冠心病事件來(lái)自于已被診斷為冠心病或已經(jīng)

13、發(fā)生過(guò)急性冠脈綜合征的患者有多少“二進(jìn)宮”的病人？目前我國(guó)冠心病患者事件復(fù)發(fā)率高趙冬，第六屆國(guó)際心臟病預(yù)防大會(huì)特邀報(bào)告58第六屆國(guó)際心臟病預(yù)防大會(huì)報(bào)告：有多少“二進(jìn)宮”的病人？CPACS(中國(guó)ACS臨床路徑)研究：全國(guó)51家醫(yī)院(包括41家三級(jí)醫(yī)院)，評(píng)價(jià)ACS患者出院及出院后藥物治療情況，發(fā)現(xiàn)指南和實(shí)踐的差距以及造成差距的原因Am Heart J 2009;157:509-516CPACS研究：評(píng)價(jià)中國(guó)ACS患者出院及出院后藥物治療現(xiàn)狀CPACS(中國(guó)ACS臨床路徑)研究：Am Heart J CPACS研究：中國(guó)ACS患者出院后他汀治療率迅速下降依從率 (%)Am Heart J 2009

14、;157:509-516阿司匹林阻滯劑ACEI他汀出院時(shí)(N=2901)出院6個(gè)月時(shí)(N=2521)出院12個(gè)月時(shí)(N=2388)92.788.287.370.071.869.967.860.160.580.465.859.4 尤其值得關(guān)注的是，對(duì)他汀不依從的原因進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，近1/3是由于醫(yī)生未處方！CPACS研究：中國(guó)ACS患者出院后他汀治療率迅速下降依從 LDL-C降至目標(biāo)值 （冠心病的首要危險(xiǎn)因素） 他汀類藥物抑制HMG-CoA還原酶 降脂外作用抗動(dòng)脈粥樣硬化作用： （合成限速酶） 抑制炎癥因子，改善冠動(dòng)內(nèi)皮細(xì)胞功能， 使易受損的富含脂質(zhì)的動(dòng)脈粥樣硬化斑 塊趨于穩(wěn)定。 調(diào)脂的核心是穩(wěn)定

15、斑塊 堅(jiān)持他汀長(zhǎng)期治療 至關(guān)重要 堅(jiān)持他汀長(zhǎng)期治療 至關(guān)重要長(zhǎng)期堅(jiān)持他汀治療至關(guān)重要停藥3個(gè)月LDL-C及CRP恢復(fù)到治療前水平斑塊的發(fā)生、發(fā)展 不穩(wěn)定 破裂、引發(fā)事件重新開始堅(jiān)持他汀長(zhǎng)期治療 至關(guān)重要醫(yī)生時(shí)常面對(duì)的問(wèn)題藥物副作用的擔(dān)憂患者說(shuō)：“醫(yī)生，我的血脂達(dá)標(biāo)了，他汀藥物對(duì)肝臟等的副作用那么大，能給我停用降脂藥了嗎？”減量/停用他汀嗎？醫(yī)生時(shí)常面對(duì)的問(wèn)題藥物副作用的擔(dān)憂患者說(shuō)：“醫(yī)生，我的主要內(nèi)容 他汀長(zhǎng)期治療 他汀治療的肝臟安全性 他汀治療的肌肉安全性 他汀治療腎臟安全性 主要內(nèi)容 他汀長(zhǎng)期治療 他汀治療的肝臟安全性 他汀孤立性肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高 肝臟損害Am J Cardiol 2006

16、;97suppl:77C81C美國(guó)脂質(zhì)學(xué)會(huì)(NLA)他汀安全性評(píng)估工作組： “只有轉(zhuǎn)氨酶升高，而無(wú)膽紅素升高時(shí)，不代表患者有急慢性肝損傷的證據(jù)或組織學(xué)證據(jù)。某些患者使用他汀治療引起轉(zhuǎn)氨酶升高原因不明，可能為肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平降低的藥代動(dòng)力學(xué)效應(yīng)?！惫铝⑿愿卧葱赞D(zhuǎn)氨酶升高 肝臟損害Am J Cardiol他汀相關(guān)肝酶異常預(yù)后良好他汀相關(guān)肝酶異常減量/停藥,肝酶多能恢復(fù)正常即使不調(diào)整劑量，70%可自行下降(一過(guò)性肝酶異常)肝酶增高，繼續(xù)使用他汀,至今尚無(wú)引起肝衰竭的報(bào)道使用大劑量他汀,無(wú)證據(jù)表明與明顯肝損傷及肝衰竭有關(guān)他汀相關(guān)肝酶異常預(yù)后良好他汀相關(guān)減量/停藥,即使不調(diào)整劑量，事實(shí)上，他汀有助于改

17、善輕中度肝損傷患者的肝功能！2010他汀肝臟安全性探索：GREACE肝功能亞組分析Lancet 2010; published online Nov 24. DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.入選患者 (n=437)主要終點(diǎn)：任意心血管事件，包括全因死亡、CHD死亡、非致死性MI、血管重建、UA、充血性心衰、卒中次要終點(diǎn)：他汀對(duì)肝酶異?；颊叩母喂δ芎蚭GFR的影響CHD+輕中度肝功能不全ALT或AST升高3 ULN 主要為非酒精性脂肪肝(NAFLD, 超聲確診)除外酒精濫用、乙肝、丙肝、威爾森氏病、自身免疫性肝病等引起的肝功能異常他?。ㄖ饕前⑼蟹ニ。㎞=2

18、27未給予他汀治療N=210治療3年事實(shí)上，他汀有助于改善輕中度肝損傷患者的肝功能！2010他結(jié)果：阿托伐他汀顯著降低NAFLD患者的心血管終點(diǎn)事件Lancet 2010; published online Nov 24. DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.心血管終點(diǎn)事件數(shù)/100病人年肝功能受損組肝功能正常組未接受他汀接受他汀39%（p0.001） 68%（p0.001）心血管終點(diǎn)事件包括：全因死亡、冠心病死亡或事件（非致死性MI、血運(yùn)重建、UA和充血性心衰）、或卒中P=0.0074 This study is the first to show an ad

19、ditional benefits of reducing cardiovascular events in patients with abnormal liver-function tests. 首個(gè)在肝功能異常患者中證實(shí)他汀治療能進(jìn)一步降低心血管事件的研究結(jié)果：阿托伐他汀顯著降低NAFLD患者的心血管終點(diǎn)事件La阿托伐他汀顯著改善輕中度肝損傷患者的肝功能Lancet 2010; published online Nov 24. DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.月0 6 12 18 24 30 36月-谷氨酰轉(zhuǎn)移谷丙轉(zhuǎn)氨酶谷草轉(zhuǎn)氨酶與基線相比，三組P0.

20、0001阿托伐他汀治療組(n=227) 他汀未治療 (n=210)月P=0.003P=0.01P=0.001阿托伐他汀顯著改善輕中度肝損傷患者的肝功能Lancet 2阿托伐他汀顯著提高NAFLD患者的eGFReGFR (mL/min / 173 m2)肝功能受損組肝功能正常組未接受他汀接受他汀6%（p=0.8）19%（p0.0001）P10ULN)0.005%橫紋肌溶解0.0016%James M, et al. Am J Cardiol. 2006;97(Suppl):89C-94C他汀治療，發(fā)生嚴(yán)重肌肉不良事件的病例罕見(jiàn)肌肉不良事件高于安他汀引起肌病原因不明，與下列因素有關(guān)患者因素（肌病易

21、感）老年過(guò)量運(yùn)動(dòng)體重過(guò)低過(guò)量飲酒等遺傳變異（SLCO1B1基因、CYP酶系統(tǒng)、CoQ10 酶等）他汀藥物因素他汀藥代動(dòng)力學(xué)他汀與其他藥物相互作用Statin-induced myopathy: a review and update. Expert Opin. Drug Saf. Early Online2001年，西立伐他?。ò菟雇ぃ┰驀?yán)重肌肉不良事件撤市他汀引起肌病原因不明，與下列因素有關(guān)患者因素（肌病易感）老管理他汀的肌肉安全性：最新綜述給出的建議Statin-induced myopathy: a review and update. Expert Opin. Drug Saf. E

22、arly Online肌病易感人群要測(cè)定基線CK，非肌病易感人群無(wú)需測(cè)定服用他汀后注意監(jiān)測(cè)患者肌肉癥狀，有無(wú)肌痛、肌無(wú)力等有肌肉癥狀者監(jiān)測(cè)CK水平，無(wú)癥狀者無(wú)需監(jiān)測(cè)CK5XULN停用原他汀，權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)與獲益后考慮換用其他他汀的低劑量：推薦阿托伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀管理他汀的肌肉安全性：最新綜述給出的建議Statin-in主要內(nèi)容 他汀長(zhǎng)期治療 他汀治療的肌肉安全性 他汀治療腎臟安全性 他汀治療的肌肉安全性主要內(nèi)容 他汀長(zhǎng)期治療 他汀治療的肌肉安全性 他汀治療National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S1

23、80.GFR 20 mg/d的劑量應(yīng)謹(jǐn)慎使用不需調(diào)整洛伐他汀中輕度腎病者劑量不需調(diào)整; 嚴(yán)重腎病者應(yīng)謹(jǐn)慎使用;在這些患者，超過(guò)40mg的劑量未有研究不需調(diào)整氟伐他汀不需調(diào)整不需調(diào)整不需調(diào)整普伐他汀嚴(yán)重腎病患者初始劑量5mg/d不需調(diào)整辛伐他汀GFR 30的患者初始劑量5 mg/d，但使用劑量不能超過(guò)10mg/d不需調(diào)整瑞舒伐他汀不需調(diào)整3090不需調(diào)整根據(jù)GFR降低值調(diào)整 (mL/min/1.73 m2)不需調(diào)整阿托伐他汀1530CKD患者他汀治療劑量調(diào)整建議National Kidney Foundation. Am進(jìn)行腎功能分析的患者群只有具有完整腎功能數(shù)據(jù)（基線和入選后至少檢測(cè)1次血清肌酐）的患者才能入選針對(duì)血肌酐無(wú)排除標(biāo)準(zhǔn)腎病綜