冠心病二級預防的他汀管理臨床常見問題探討課件

1、 冠心病二級預防的他汀管理 -臨床常見問題探討浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科 高丹忱2011年5月14日 冠心病二級預防的他汀管理PCI解決了 IVUS檢測發(fā)現(xiàn)：每個ACS患者平均有2.8個破裂斑塊 CTA檢測顯示：AMI患者的非罪犯血管中平均有5個斑塊Circulation 2002;106:804-808 Am J Cardiol 2010;105:930 935PCI解決不了PCI立竿見影解決局部血管病變，但不能替代全面的血管保護PCI解決了 IVUS檢測發(fā)現(xiàn)：每個ACS患者平均有2.8個 介入治療未顯著降低穩(wěn)定性冠心病患者心血管“硬”終點事件N Engl J Med 2007;3

2、56:1503-1516COURAGEN Engl J Med 2009;360:2503-2515BARI-2D 介入治療未顯著降低穩(wěn)定性冠心病患者心血管“硬”終點事件指南：規(guī)范的藥物治療是治療的基礎 PCI 是緩解慢性穩(wěn)定性冠心病患者癥狀的有效方法之一，與藥物治療相比，總體上不能降低死亡及MI 發(fā)生率。但有證據(jù)表明，在有較大范圍心肌缺血的患者中PCI 仍比藥物治療具有優(yōu)勢。規(guī)范的藥物治療仍是治療的基礎，相當一部分慢性穩(wěn)定性心絞痛患者通過規(guī)范的藥物治療可避免或推遲PCI 。指南：規(guī)范的藥物治療是治療的基礎 PCI 是緩解慢性穩(wěn)定性冠心病的預防美國心梗防治協(xié)會預防動脈粥樣硬化的危險因素治療危險

3、因素治療亞臨床動脈粥樣硬化二級預防二級預防(防再發(fā)/致殘/死亡)一級預防(防發(fā)病)冠心病防治冠心病防治基本要求宏偉事業(yè)冠心病的預防美國心梗防治協(xié)會預防動脈粥樣硬化的危險因素治療危二級預防的主要群體在哪里？門 診穩(wěn)定或相對穩(wěn)定CHD康復后的OMIPCI/CABG術后SAP客觀缺血證據(jù)二級預防的主要群體在哪里？門 診穩(wěn)定或相對穩(wěn)定康復后的OM冠心病演進歷程-門診防線的重要性 Peter Libby, Circulation 2001;104;365-372穩(wěn)定性心絞痛有MI 病史PCI/CABG術后ACS病房圍術期無癥狀，可能有缺血證據(jù)AS進展期斑塊破裂破裂斑塊修復斑塊形成冠心病演進歷程-門診防線

4、的重要性 Peter Libby審視AS疾病本質(zhì)更合理地管理冠心病1. 統(tǒng)攝全局理念關注全身血管床而非局部病變2. 動態(tài)“變化”理念“穩(wěn)定”的病情 “不穩(wěn)定”的事件 “穩(wěn)定”的斑塊 “不穩(wěn)定”的斑塊3. 有機關聯(lián)理念目標血脂水平與危險因素相關聯(lián) 降脂療效與安全性相關聯(lián) 不同他汀療效有別 審視AS疾病本質(zhì)更合理地管理冠心病1. 統(tǒng)攝全局理念主要內(nèi)容 他汀長期治療 他汀治療的肌肉安全性 他汀治療腎臟安全性 他汀治療的肌肉安全性主要內(nèi)容 他汀長期治療 他汀治療的肌肉安全性 他汀治療醫(yī)生經(jīng)常面對的問題患者說：“醫(yī)生，我的血脂達標了不用給我處方降脂藥了”停用他汀嗎？醫(yī)生經(jīng)常面對的問題患者說：“醫(yī)生，我的

5、血脂達標了不用給我處方動脈硬化病變的進展本身是慢性長期的過程從青少年開始，血管壁就開始有脂質(zhì)的沉積動脈硬化病變的進展本身是炎癥加劇，脂質(zhì)核心增大平滑肌細胞和纖維組織減少不穩(wěn)定斑塊形成和破裂 不穩(wěn)定斑塊中的物質(zhì)漏入血管腔，引起急性血栓不穩(wěn)定斑塊破裂斑塊并發(fā)癥 進展 持續(xù)的LDL進入、氧化和內(nèi)皮功能損傷泡沫細胞形成 平滑肌細胞增殖和產(chǎn)生纖維血管炎癥并形成脂質(zhì)核心 LDL 進入動脈壁LDL氧化 單核細胞參與，引發(fā)炎癥 內(nèi)皮功能降低 起始階段 內(nèi)膜增厚動脈粥樣化形成正常動脈內(nèi)皮功能不全LDL-C在動脈粥樣硬化起始、進展、并發(fā)癥等階段均起重要作用炎癥加劇，脂質(zhì)核心增大不穩(wěn)定破裂斑塊并發(fā)癥 進展 持續(xù)的L

6、DCRP=C反應蛋白；; LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇.Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.單核細胞LDL-C黏附分子巨噬細胞泡沫細胞氧化的LDL-C斑塊破裂平滑肌細胞CRP斑塊不穩(wěn)定和血栓形成氧化炎癥內(nèi)皮功能受損膽固醇（LDL-C）：動脈粥樣硬化斑塊的罪魁禍首動脈粥樣硬化：持續(xù)一生的風險 CRP=C反應蛋白；; LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇.單核 (HMG-CoA)HMG-CoA還原酶（合成限速酶）膽固醇70%是內(nèi)源性合成的，是個持續(xù)不斷的過程膽固醇的內(nèi)源性合成 持續(xù)

7、不斷的過程乙酰輔酶A3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A甲羥戊酸角鯊烯膽固醇 (HMG-CoA)HMG-CoA還原酶（合成限速酶）膽固醇只有持續(xù)他汀治療，才能持續(xù)控制膽固醇內(nèi)源性合成他汀抑制HMG-CoA還原酶活性，膽固醇合成減少HMG-CoA還原酶+他汀膽固醇 HMG-CoA甲羥戊酸(膽固醇前體)+如果停用他汀，膽固醇水平會再次升高只有持續(xù)他汀治療，才能持續(xù)控制膽固醇內(nèi)源性合成他汀抑制HM 冠心病二級預防應放眼全身血管床，積極進行以他汀為基礎的藥物治療統(tǒng)攝全局依賴他汀：干預局部病變管理全身AS血管床 冠心病二級預防應放眼全身血管床，積極進行以他汀為基礎觀念的轉變：降膽固醇抗動脈粥樣硬化4S（北歐辛

8、伐他汀生存研究）CARE（膽固醇和再發(fā)事件研究）LIPID（普伐他汀長期治療缺血性疾病研究）WOSCOPS（西蘇格蘭冠心病預防研究）AFCAPS/TexCAPS（德克薩斯空軍冠狀動脈粥樣硬化預防研究） 5項劃時代的大規(guī)模臨床試驗降脂的臨床益處； 長期應用的安全性。觀念的轉變：降膽固醇抗動脈粥樣硬化4S（北歐辛伐他汀生存他汀的心血管獲益：不僅僅是降低LDL-CLiao JK. Am J Cardiol. 2005;96(suppl 1):24F-33F. 血小板活化 血凝 內(nèi)皮祖細胞數(shù)目 膠原的作用 金屬基質(zhì)蛋白酶 AT1 受體 血管平滑肌細胞增殖 內(nèi)皮素 巨噬細胞 炎癥 免疫調(diào)節(jié) 內(nèi)皮功能 活

9、性氧 NO 生物活性他汀類藥物降低LDL-C他汀的心血管獲益：不僅僅是降低LDL-CLiao JK. A有機關聯(lián)理念：單一生化指標達標積極管理諸多參與AS的因素充分發(fā)揮他汀的臨床獲益，CHD患者無論LDL-C水平均應進行他汀治療可見的生化指標：LDL-C可見的生化指標：LDL-C不可見的病理機制：內(nèi)皮受損炎癥反應氧化反應血小板聚集有機關聯(lián)理念：單一生化指標達標積極管理諸多參與AS的因素長期強化降脂給病人帶來更大的獲益58項他汀臨床試驗（治療者76359；安慰者71962）顯示：LDL-C降低幅度越大，時間越長、心臟事件減少（%）越多Law MR. BMJ, 2003;326:142358項他汀

10、臨床試驗（治療者76359；安慰者71962）匯總分析顯示：LDL-C降低幅度越大，時間越長、心臟事件減少（%）越多長期強化降脂給病人帶來更大的獲益58項他汀臨床試驗（治療者7Am J Cardiol. 2010;105:2832870.40.60.81.01.2阿托伐他汀10mg更好阿托伐他汀80mg更好第一次事件第二次事件第三次事件第四次事件第五次事件19212428290.0180.0030.00040.00010.0001P-值危險比值（95% CI） 所有心血管事件定義為CHD死亡、非致死性MI、復蘇成功的心跳驟停、血管重建術、與手術相關的MI、心絞痛、致死或非致死性卒中、TIA、P

11、AD或因慢性心衰住院增減值TNT-CV事件再發(fā)亞組：強化立普妥治療使CHD患者持續(xù)獲益Am J Cardiol. 2010;105:283287IDEAL-ACS亞組分析：長期強化治療使ACS患者獲益冠心病二級預防的他汀管理臨床常見問題探討課件研究設計：專門針對ACS患者隨訪4.8年隨機分組立普妥 80mg/天辛伐他汀 20 - 40mg/天IDEAL研究8,888名CHD患者中的999名ACS患者隨機分組前2個月內(nèi)發(fā)生過心肌梗死的ACS患者患者群主要終點：死亡和主要心血管事件（急性心梗、不穩(wěn)定型心絞痛、卒中和血管重建）研究設計：專門針對ACS患者隨訪4.8年隨機分組立普妥 8IDEAL-AC

12、S 亞組研究結果：ACS 患者長期堅持強化治療,持續(xù)獲益立普妥80mg與辛伐他汀20-40mg比較：主要終點（死亡和主要心血管事件）降低18% （p0.04） ；再發(fā)心梗風險降低46%（p0.003）；主要冠脈事件（心梗、心源性死亡和心臟驟停）風險降低34%（p0.02)；所有心血管事件風險降低21%； 對ACS患者而言，強化治療與標準治療相比，在 5年 隨訪中可安全地更大幅度降低事件風險！IDEAL-ACS 亞組研究結果：ACS 患者長期堅持強化58曾確診冠心病第六屆國際心臟病預防大會報告：北京19842002年70萬人群的急性冠心病事件監(jiān)測：58的急性冠心病事件來自于已被診斷為冠心病或已經(jīng)

13、發(fā)生過急性冠脈綜合征的患者有多少“二進宮”的病人？目前我國冠心病患者事件復發(fā)率高趙冬，第六屆國際心臟病預防大會特邀報告58第六屆國際心臟病預防大會報告：有多少“二進宮”的病人？CPACS(中國ACS臨床路徑)研究：全國51家醫(yī)院(包括41家三級醫(yī)院)，評價ACS患者出院及出院后藥物治療情況，發(fā)現(xiàn)指南和實踐的差距以及造成差距的原因Am Heart J 2009;157:509-516CPACS研究：評價中國ACS患者出院及出院后藥物治療現(xiàn)狀CPACS(中國ACS臨床路徑)研究：Am Heart J CPACS研究：中國ACS患者出院后他汀治療率迅速下降依從率 (%)Am Heart J 2009

14、;157:509-516阿司匹林阻滯劑ACEI他汀出院時(N=2901)出院6個月時(N=2521)出院12個月時(N=2388)92.788.287.370.071.869.967.860.160.580.465.859.4 尤其值得關注的是，對他汀不依從的原因進行分析發(fā)現(xiàn)，近1/3是由于醫(yī)生未處方！CPACS研究：中國ACS患者出院后他汀治療率迅速下降依從 LDL-C降至目標值 （冠心病的首要危險因素） 他汀類藥物抑制HMG-CoA還原酶 降脂外作用抗動脈粥樣硬化作用： （合成限速酶） 抑制炎癥因子，改善冠動內(nèi)皮細胞功能， 使易受損的富含脂質(zhì)的動脈粥樣硬化斑 塊趨于穩(wěn)定。 調(diào)脂的核心是穩(wěn)定

15、斑塊 堅持他汀長期治療 至關重要 堅持他汀長期治療 至關重要長期堅持他汀治療至關重要停藥3個月LDL-C及CRP恢復到治療前水平斑塊的發(fā)生、發(fā)展 不穩(wěn)定 破裂、引發(fā)事件重新開始堅持他汀長期治療 至關重要醫(yī)生時常面對的問題藥物副作用的擔憂患者說：“醫(yī)生，我的血脂達標了，他汀藥物對肝臟等的副作用那么大，能給我停用降脂藥了嗎？”減量/停用他汀嗎？醫(yī)生時常面對的問題藥物副作用的擔憂患者說：“醫(yī)生，我的主要內(nèi)容 他汀長期治療 他汀治療的肝臟安全性 他汀治療的肌肉安全性 他汀治療腎臟安全性 主要內(nèi)容 他汀長期治療 他汀治療的肝臟安全性 他汀孤立性肝源性轉氨酶升高 肝臟損害Am J Cardiol 2006

16、;97suppl:77C81C美國脂質(zhì)學會(NLA)他汀安全性評估工作組： “只有轉氨酶升高，而無膽紅素升高時，不代表患者有急慢性肝損傷的證據(jù)或組織學證據(jù)。某些患者使用他汀治療引起轉氨酶升高原因不明，可能為肝細胞內(nèi)膽固醇水平降低的藥代動力學效應。”孤立性肝源性轉氨酶升高 肝臟損害Am J Cardiol他汀相關肝酶異常預后良好他汀相關肝酶異常減量/停藥,肝酶多能恢復正常即使不調(diào)整劑量，70%可自行下降(一過性肝酶異常)肝酶增高，繼續(xù)使用他汀,至今尚無引起肝衰竭的報道使用大劑量他汀,無證據(jù)表明與明顯肝損傷及肝衰竭有關他汀相關肝酶異常預后良好他汀相關減量/停藥,即使不調(diào)整劑量，事實上，他汀有助于改

17、善輕中度肝損傷患者的肝功能！2010他汀肝臟安全性探索：GREACE肝功能亞組分析Lancet 2010; published online Nov 24. DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.入選患者 (n=437)主要終點：任意心血管事件，包括全因死亡、CHD死亡、非致死性MI、血管重建、UA、充血性心衰、卒中次要終點：他汀對肝酶異常患者的肝功能和eGFR的影響CHD+輕中度肝功能不全ALT或AST升高3 ULN 主要為非酒精性脂肪肝(NAFLD, 超聲確診)除外酒精濫用、乙肝、丙肝、威爾森氏病、自身免疫性肝病等引起的肝功能異常他?。ㄖ饕前⑼蟹ニ。㎞=2

18、27未給予他汀治療N=210治療3年事實上，他汀有助于改善輕中度肝損傷患者的肝功能！2010他結果：阿托伐他汀顯著降低NAFLD患者的心血管終點事件Lancet 2010; published online Nov 24. DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.心血管終點事件數(shù)/100病人年肝功能受損組肝功能正常組未接受他汀接受他汀39%（p0.001） 68%（p0.001）心血管終點事件包括：全因死亡、冠心病死亡或事件（非致死性MI、血運重建、UA和充血性心衰）、或卒中P=0.0074 This study is the first to show an ad

19、ditional benefits of reducing cardiovascular events in patients with abnormal liver-function tests. 首個在肝功能異?；颊咧凶C實他汀治療能進一步降低心血管事件的研究結果：阿托伐他汀顯著降低NAFLD患者的心血管終點事件La阿托伐他汀顯著改善輕中度肝損傷患者的肝功能Lancet 2010; published online Nov 24. DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.月0 6 12 18 24 30 36月-谷氨酰轉移谷丙轉氨酶谷草轉氨酶與基線相比，三組P0.

20、0001阿托伐他汀治療組(n=227) 他汀未治療 (n=210)月P=0.003P=0.01P=0.001阿托伐他汀顯著改善輕中度肝損傷患者的肝功能Lancet 2阿托伐他汀顯著提高NAFLD患者的eGFReGFR (mL/min / 173 m2)肝功能受損組肝功能正常組未接受他汀接受他汀6%（p=0.8）19%（p0.0001）P10ULN)0.005%橫紋肌溶解0.0016%James M, et al. Am J Cardiol. 2006;97(Suppl):89C-94C他汀治療，發(fā)生嚴重肌肉不良事件的病例罕見肌肉不良事件高于安他汀引起肌病原因不明，與下列因素有關患者因素（肌病易

21、感）老年過量運動體重過低過量飲酒等遺傳變異（SLCO1B1基因、CYP酶系統(tǒng)、CoQ10 酶等）他汀藥物因素他汀藥代動力學他汀與其他藥物相互作用Statin-induced myopathy: a review and update. Expert Opin. Drug Saf. Early Online2001年，西立伐他?。ò菟雇ぃ┰驀乐丶∪獠涣际录肥兴∫鸺〔≡虿幻鳎c下列因素有關患者因素（肌病易感）老管理他汀的肌肉安全性：最新綜述給出的建議Statin-induced myopathy: a review and update. Expert Opin. Drug Saf. E

22、arly Online肌病易感人群要測定基線CK，非肌病易感人群無需測定服用他汀后注意監(jiān)測患者肌肉癥狀，有無肌痛、肌無力等有肌肉癥狀者監(jiān)測CK水平，無癥狀者無需監(jiān)測CK5XULN停用原他汀，權衡風險與獲益后考慮換用其他他汀的低劑量：推薦阿托伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀管理他汀的肌肉安全性：最新綜述給出的建議Statin-in主要內(nèi)容 他汀長期治療 他汀治療的肌肉安全性 他汀治療腎臟安全性 他汀治療的肌肉安全性主要內(nèi)容 他汀長期治療 他汀治療的肌肉安全性 他汀治療National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S1

23、80.GFR 20 mg/d的劑量應謹慎使用不需調(diào)整洛伐他汀中輕度腎病者劑量不需調(diào)整; 嚴重腎病者應謹慎使用;在這些患者，超過40mg的劑量未有研究不需調(diào)整氟伐他汀不需調(diào)整不需調(diào)整不需調(diào)整普伐他汀嚴重腎病患者初始劑量5mg/d不需調(diào)整辛伐他汀GFR 30的患者初始劑量5 mg/d，但使用劑量不能超過10mg/d不需調(diào)整瑞舒伐他汀不需調(diào)整3090不需調(diào)整根據(jù)GFR降低值調(diào)整 (mL/min/1.73 m2)不需調(diào)整阿托伐他汀1530CKD患者他汀治療劑量調(diào)整建議National Kidney Foundation. Am進行腎功能分析的患者群只有具有完整腎功能數(shù)據(jù)（基線和入選后至少檢測1次血清肌酐）的患者才能入選針對血肌酐無排除標準腎病綜