經(jīng)皮釋藥技術(shù)課件

1、 經(jīng)皮釋藥技術(shù)概 述1經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的基礎(chǔ)2經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)3經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的類(lèi)型和工藝4第11章 經(jīng)皮釋藥技術(shù)改善藥物經(jīng)皮滲透性的方法5藥物經(jīng)皮滲透的研究方法6透皮吸收制劑的評(píng)價(jià)7第11章 經(jīng)皮釋藥技術(shù)第一節(jié) 概 述一 、定義：經(jīng)皮治療系統(tǒng)（ transdermal therapeutic systems，TTS）：又稱經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（transdermal drug deliverysystems， TDDS）是指經(jīng)皮膚給藥的新制劑。經(jīng)皮吸收： 是藥物通過(guò)皮膚吸收的一種給藥方法，藥物應(yīng)用于皮膚上后，穿過(guò)角質(zhì)層，擴(kuò)散通過(guò)皮膚，由毛細(xì)血管吸收進(jìn)入人體循環(huán)的過(guò)程，又稱透皮吸收。第一節(jié) 概 述二、優(yōu)點(diǎn)

2、：維持恒定的有效血藥濃度，避免口服給藥等引起的血藥濃度峰谷現(xiàn)象，降低毒副反應(yīng) 1 2 3 4避免了肝首過(guò)效應(yīng)及胃腸道降解滅活，減少用藥的個(gè)體差異延長(zhǎng)作用時(shí)間，減少用藥次數(shù)，延長(zhǎng)給藥間隔使用方便，可隨時(shí)中斷給藥，特別適合嬰兒、老人或不宜口服給藥的病人 第二節(jié) 經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的基礎(chǔ)二、藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)：藥物從介質(zhì)中釋放表皮皮脂層通過(guò)表皮角質(zhì)層細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞間活性表皮真 皮通過(guò)附屬器毛囊、皮脂腺體汗 腺毛細(xì)血管吸收（一）藥物通過(guò)皮膚的途徑 第二節(jié) 經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的基礎(chǔ)(二）皮膚的代謝與儲(chǔ)庫(kù)作用：1.皮膚（主要是活性表皮內(nèi)）內(nèi)酶的“首過(guò)效應(yīng)”、氧化、水解、還原、 甲基化等；2.皮膚的代謝作用可用于設(shè)計(jì)前體藥

3、物，以促進(jìn)藥物的吸收；3.藥物經(jīng)皮吸收過(guò)程中，可能會(huì)在皮膚（主要是角質(zhì)層）內(nèi)產(chǎn)生積累， 形成儲(chǔ)庫(kù)。 第三節(jié) 透皮給藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)一、透皮給藥系統(tǒng)開(kāi)發(fā)的步驟 可行性分析分析方法的確定經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)處方組成動(dòng)力學(xué)研究 臨床藥效動(dòng)力學(xué)研究制備工藝及其完善二、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的藥物選擇（一）選擇藥物的一般原則 設(shè)計(jì)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的應(yīng)考慮臨床需要和劑型因素，經(jīng)皮給藥系統(tǒng)適用于慢性疾病治療及預(yù)防的藥物，半衰期短需要頻繁給藥的藥物，用常規(guī)給藥途徑達(dá)不到藥效或有嚴(yán)重副作用的藥物。 第三節(jié) 透皮給藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)理化性質(zhì)藥理性質(zhì)分子量1000劑量小口服20mg/d熔點(diǎn)85注射5mg/d溶解度：在礦油及水中都大于1/ml

4、半衰期短分配系數(shù)：正辛醇/水為1000/1左右治療指數(shù)小PH值：飽和水溶液在5.0-9.0對(duì)皮膚無(wú)刺激和過(guò)敏反應(yīng)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)選用藥物的最適條件 第三節(jié) 透皮給藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)(二)藥物性質(zhì)對(duì)透皮速率的影響熔點(diǎn) 1 2 3 4分配系數(shù)（Km）分子量Mr化學(xué)結(jié)構(gòu) 第四節(jié) 透皮給藥系統(tǒng)的類(lèi)型和工藝(一)類(lèi)型兩大類(lèi)型：1儲(chǔ)庫(kù)型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)：藥物或經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑被控釋膜或其他控釋材料包裹成儲(chǔ)庫(kù)，由控釋膜或控釋材料的性質(zhì)控制藥物的釋放速率。2骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)：藥物溶解或均勻分散在聚合物骨架中，由骨架的組成成分控制藥物的釋放。 1 2 3 4 第四節(jié) 透皮給藥系統(tǒng)的類(lèi)型和工藝（1）復(fù)合膜型經(jīng)皮給藥系統(tǒng) 由背襯

5、膜、藥物儲(chǔ)庫(kù)膜、控釋膜、膠粘層和保護(hù)膜組成，其藥物儲(chǔ)庫(kù)是藥物分散在壓敏膠或聚合物膜中，控釋膜是微孔膜或均質(zhì)膜。（2）充填封閉型經(jīng)皮給藥系統(tǒng) 與復(fù)合膜型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的區(qū)別是其藥物儲(chǔ)庫(kù)是液體或軟膏和凝膠等半固體，充填封閉于背襯膜和控釋膜之間，控釋膜是均質(zhì)膜。 1 2 3 4 第四節(jié) 透皮給藥系統(tǒng)的類(lèi)型和工藝（5）微儲(chǔ)庫(kù)型經(jīng)皮給藥系統(tǒng) 微儲(chǔ)庫(kù)型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中藥物分散在水溶性聚合物中，將此混懸液分散在通過(guò)交聯(lián)而成的聚硅氧烷骨架中，骨架中存在無(wú)數(shù)微小球狀儲(chǔ)庫(kù)。（6）包囊儲(chǔ)庫(kù)型經(jīng)皮給藥系統(tǒng) 包囊儲(chǔ)庫(kù)型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是將藥物制成微型膠囊后，分散在膠粘劑中，涂布于背襯膜上，加保護(hù)膜而成。 1 2 3 4 第四節(jié)

6、 透皮給藥系統(tǒng)的類(lèi)型和工藝（7）聚合物骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng) 聚合物骨架經(jīng)皮給藥系統(tǒng)常用親水性聚合材料作骨架，含藥的骨架粘貼在背襯膜上，在骨架周?chē)可蠅好裟z，加保護(hù)膜而成。（8）膠粘劑骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng) 膠粘劑骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是將藥物分散在膠粘劑中，涂布于背襯膜上，加保護(hù)膜而成。 1 2 3 4 第四節(jié) 透皮給藥系統(tǒng)的類(lèi)型和工藝二、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的高分子材料（一）骨架材料1聚合物骨架材料2微孔骨架材料（二）控釋膜材料 均質(zhì)膜：乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚硅氧烷； 微孔膜：聚丙烯拉伸微孔膜。 1 2 3 4 第四節(jié) 透皮給藥系統(tǒng)的類(lèi)型和工藝（三）壓敏材料 膠粘：指借助于一種物質(zhì)，使同種或不同種物質(zhì)里相結(jié)

7、合的現(xiàn)象。這種物質(zhì)稱膠粘劑。 TTS中常用的壓敏膠有硅酮類(lèi)，聚丙烯酸酯類(lèi)和聚異丁烯類(lèi)。2微孔骨架材料（四）背襯膜材料和保護(hù)膜 背襯膜材料：聚氯乙烯、聚乙烯、鋁箔、聚丙烯合聚酯； 保護(hù)膜：聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯。 1 2 3 4 第四節(jié) 透皮給藥系統(tǒng)的類(lèi)型和工藝三、透皮給藥體系的生產(chǎn)工藝 透皮給藥系統(tǒng)根據(jù)其類(lèi)型和組成有不同制備方法，主要可分為三種類(lèi)型：涂膜復(fù)合工藝，充填熱合工藝和骨架粘合工藝。 1 2 3 4 第五節(jié) 改善藥物經(jīng)皮滲透性的方法 尋找促進(jìn)藥物透皮吸收的方法是開(kāi)發(fā)透皮給藥系統(tǒng)的關(guān)鍵，主要有兩種方法：1.物理方法：微乳、脂質(zhì)體、離子導(dǎo)入、超聲波等2.化學(xué)方法：使用滲透促進(jìn)劑、化學(xué)活性

8、改造等 1 2 3 4 第五節(jié) 改善藥物經(jīng)皮滲透性的方法 （七）中藥類(lèi)：1.萜類(lèi)：?jiǎn)屋啤⒈栋胼?.生物堿；3.內(nèi)酯；（八）胺及酰胺類(lèi)：尿素、十二烷基-N，N-二甲氨基-異丙酸酯、十二烷基-N，N-二甲氨基-乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺；（九）氨基酸：氨基酸、氨基酸酯； 此外，還有磷脂類(lèi)、酶等。 1 2 3 4 第五節(jié) 改善藥物經(jīng)皮滲透性的方法 二、離子導(dǎo)入給藥 離子導(dǎo)入給藥是通過(guò)在皮膚上應(yīng)用適當(dāng)?shù)闹绷麟娫黾铀幬锓肿油高^(guò)皮膚，進(jìn)入機(jī)體的過(guò)程。離子導(dǎo)入系統(tǒng)由：離子導(dǎo)入儀，電級(jí)和藥物儲(chǔ)庫(kù)組成。離子導(dǎo)入法除具備透皮給藥的特點(diǎn)外，還具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)：1.是全身性透皮給藥裝置，特別適用于離子型和大分子多

9、肽類(lèi)藥物的透 皮給藥；2.適應(yīng)個(gè)體化給藥；3.體積小，可制成便攜式裝置。 2 3 4 第五節(jié) 改善藥物經(jīng)皮滲透性的方法 3.離子導(dǎo)入機(jī)制（1）電場(chǎng)力作用（2）電滲流作用（3）電流誘導(dǎo)引起皮膚滲透性增加4.離子導(dǎo)入的數(shù)學(xué)模型： 1 2 4 其中，D為擴(kuò)散系數(shù)，C為濃度，為電勢(shì)，Z為離子電荷，F(xiàn)為法拉第常數(shù)，R為氣體常數(shù)，T為絕對(duì)溫度。VCJ=-Ddcdx ZFC d RT dx+ 第五節(jié) 改善藥物經(jīng)皮滲透性的方法 （二）影響離子導(dǎo)入的因素1.電學(xué)因素：電流方式和強(qiáng)度；通電時(shí)間；2.藥物因素：理化性質(zhì)、濃度、分子大?。?.藥物儲(chǔ)庫(kù)：藥物儲(chǔ)庫(kù)組成、PH值、離子強(qiáng)度；4.皮膚因素：皮膚狀況、皮膚的貯存

10、作用5.儀器因素6.滲透促進(jìn)劑(三）展望 1 2 3 4 第五節(jié) 改善藥物經(jīng)皮滲透性的方法 三、電致孔法透皮給藥 電致孔法是采用瞬時(shí)的高壓脈沖電場(chǎng)在紅細(xì)胞膜等脂質(zhì)雙分子層形成短暫的、可逆的親水性孔道而增加細(xì)胞及組織膜的滲透性的過(guò)程。優(yōu)點(diǎn)：（1）對(duì)皮膚無(wú)損傷，形成的孔道是暫時(shí)和可逆的（2）給藥起效快，無(wú)離子導(dǎo)入法的滯后效應(yīng)（3）電致孔法和離子導(dǎo)入法合并，可大大提高離子導(dǎo)入透皮給藥效率（4）有利于實(shí)現(xiàn)生物大分子藥物的程序化給藥 1 2 3 4 第五節(jié) 改善藥物經(jīng)皮滲透性的方法 （一）電致孔法透皮給藥機(jī)制電致孔法確切機(jī)制還不清楚，可能與以下理論有關(guān)：1.應(yīng)用瞬時(shí)電脈改變皮膚角質(zhì)層脂質(zhì)分子的定向排列，

11、形成可滲透性的 孔道。2.荷電分子在電場(chǎng)力作用下運(yùn)轉(zhuǎn)。 1 2 3 4 第五節(jié) 改善藥物經(jīng)皮滲透性的方法 （二）影響電致孔法透皮的因素 1 2 3 4與其他方法的并用電壓藥物的理化參數(shù)單脈沖與雙脈沖脈沖數(shù)、時(shí)間、應(yīng)用程序波形因素 第五節(jié) 改善藥物經(jīng)皮滲透性的方法 四、超聲波透皮給藥 超聲波透皮給藥即超聲波法，指藥物分子在超聲波的作用下，通過(guò)皮膚進(jìn)入軟組織的過(guò)程。影響導(dǎo)入藥量的因素： 1 2 3 4空化作用影響因素導(dǎo)入藥量超聲波頻率超聲波強(qiáng)度應(yīng)用時(shí)間 超聲波應(yīng)用程序藥物性質(zhì) 第五節(jié) 改善藥物經(jīng)皮滲透性的方法 五、微乳技術(shù)六、前體藥物 為了增加藥物通過(guò)皮膚的速率，可以對(duì)藥物進(jìn)行化學(xué)修飾，制成前體藥

12、物。 1 2 3 4 第五節(jié) 改善藥物經(jīng)皮滲透性的方法 七、脂質(zhì)體技術(shù)作用：1.對(duì)藥物有增溶作用；2.避免胃腸道的破壞；3.增加藥物在皮膚局部的積累，從而起到持續(xù)的藥物釋放作用4.增加藥物進(jìn)入角質(zhì)層或表皮的類(lèi)脂內(nèi)的作用5.具有藥物全身吸收限速膜屏障作用，減少藥物的全身吸收，避免藥物 的毒副作用。（一）脂質(zhì)體局部應(yīng)用的機(jī)制（二）脂質(zhì)體應(yīng)用實(shí)例（三）展望 1 2 3 4 第五節(jié) 改善藥物經(jīng)皮滲透性的方法 八、傳遞體技術(shù) 常規(guī)脂質(zhì)體制劑雖能使透皮性能顯著提高，但對(duì)全身給藥卻不太適宜。傳遞體作為一種特殊的脂質(zhì)體，具有高度的柔韌性，以及受到足夠大的應(yīng)力時(shí)發(fā)生高效滲透的性質(zhì)，可以使小分子和大分子藥物成功進(jìn)

13、入皮膚甚至進(jìn)入體循環(huán)。 第六節(jié) 藥物經(jīng)皮滲透的研究方法 一、實(shí)驗(yàn)裝置（一）水平擴(kuò)散池；（二）立式擴(kuò)散池；（三）流通擴(kuò)散池； 2 3 4 第六節(jié) 藥物經(jīng)皮滲透的研究方法 二、皮膚的選擇（一）人工合成膜：如合成纖維素膜（二）動(dòng)物皮膚1.皮膚來(lái)源：選擇滲透性接近人皮的動(dòng)物，如無(wú)毛小鼠、裸鼠、大鼠、無(wú)毛大鼠、豚鼠、兔、狗、豬、猩猩、猴、蛇等。2.皮膚的保存：皮膚的貯存條件與皮膚的活性有關(guān)。首先選擇低溫或冷 凍的方法保存皮膚。3.皮膚的分離：有熱分離、化學(xué)分離和物理分離的方法。 2 3 4 第六節(jié) 藥物經(jīng)皮滲透的研究方法 三、接受液的選擇 接受液具有接受通過(guò)皮膚的藥物的能力，能提供漏槽條件。常的接受液有

14、：生理鹽水、格林液和等滲磷酸鹽緩沖鹽。 1 4 第七節(jié) 透皮吸收制劑的評(píng)價(jià)（一）體內(nèi)評(píng)價(jià)（一）粘性1.接合力：將試樣貼在標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)板上，然后以一定的角度，一定的速度 將試樣從實(shí)驗(yàn)板上分離的方法。2.粘著力：粘著力的測(cè)定方法有混球法、探針?lè)ā?.凝聚力：凝聚力的測(cè)定方法有賦型性實(shí)驗(yàn)、崩解實(shí)驗(yàn)及貼敷后皮膚殘 留量測(cè)定實(shí)驗(yàn)。4.影響因素：壓敏膠潤(rùn)濕被粘物的能力；壓敏膠和被粘物的有效接觸面積；變型速度；溫度；剝離時(shí)基質(zhì)的硬度及剝離角 第七節(jié) 透皮吸收制劑的評(píng)價(jià)（二）體外釋放度1.方法：TTS釋放度的測(cè)定可在擴(kuò)散池中進(jìn)行，可在溶出度儀中進(jìn)行。 2.結(jié)果處理：骨架型TTS 的釋放度一般屬于t1/2型，即藥物的釋