急性腎損傷培訓(xùn)課件

1、主要內(nèi)容急性腎損傷概述急性腎損傷病理生理改變急性腎損傷的再生修復(fù)展望急性腎損傷資料10/6/20221主要內(nèi)容急性腎損傷概述急性腎損傷資料10/2/20221急性腎損傷是臨床上常見急危重癥急性腎損傷是嚴(yán)重創(chuàng)傷、地震擠壓綜合征以及臨床上各種疾病所導(dǎo)致的急危重癥。在過去數(shù)十年里，盡管血液凈化技術(shù)和危重醫(yī)學(xué)有了很大發(fā)展，但敗血癥、休克和嚴(yán)重創(chuàng)傷所導(dǎo)致的急性腎損傷的死亡率仍高達(dá)50%以上。減少急性腎損傷的死亡率是人們關(guān)注的重大科學(xué)問題，也是醫(yī)學(xué)科學(xué)追求的目標(biāo)。急性腎損傷資料10/6/20222急性腎損傷是臨床上常見急危重癥急性腎損傷是嚴(yán)重創(chuàng)傷、地震擠壓AKI定義概念標(biāo)準(zhǔn)化定義診斷標(biāo)準(zhǔn)分類/分期急性腎損

2、傷資料10/6/20223AKI定義概念標(biāo)準(zhǔn)化定義急性腎損傷資料10/2/20223 急性腎損傷定義、分期 在急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)（acute kidney injury newwork，AKIN）的定義中，“急性腎損傷”（acute kidney injury，AKI）取代了傳統(tǒng)常用的“急性腎衰竭”（acute renal failure，ARF）。AKI能更確切地反應(yīng)疾病的病理生理過程。急性腎損傷資料10/6/20224 急性腎損傷定義、分期 在急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)（acu急性腎損害（acute kidney injury）定義：病程在3個(gè)月以內(nèi)，血、尿、組織學(xué)及影像學(xué)檢查所見的腎臟機(jī)構(gòu)及功能的異常。

3、診斷標(biāo)準(zhǔn)： 48h內(nèi)血肌酐上升0.3mg/dl(25mmol/L) 或較原水平增高50或（和）尿量低于0.5ml/kg/h，持續(xù)6h以上。急性腎損傷資料10/6/20225急性腎損害（acute kidney injury）定義：病AKI的分期 2002 年，ADQI 第二次會(huì)議提出了AKI/ARF 的RIFLE 分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)，將AKI/ARF分為三個(gè)級(jí)別：危險(xiǎn)（Risk）、損傷（Injury）、衰竭（Failure）和2 個(gè)預(yù)后級(jí)別：腎功能喪失（Loss），終末期腎?。‥nd stage renal disease，ESRD）。RIFLE 標(biāo)準(zhǔn)是目前診斷AKI/ARF最常用的標(biāo)準(zhǔn)之一。具體分

4、級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)見表急性腎損傷資料10/6/20226AKI的分期 2002 年，ADQI 第 AKI分期（RIFLE系統(tǒng)） Acute Dialysis Quality Initiative Group急性腎損傷資料10/6/20227 AKI分期（RIFLE系統(tǒng)） 急性腎損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 2004 年，來自ASN、ISN 和NFK、ADQI、歐洲重癥醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)（ESICM）的專家成員在意大利Ieenza召集會(huì)議成立急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)（AKIN）。2005 年9 月AKIN 在阿姆斯特丹舉行了第一次會(huì)議，會(huì)議在RIFLE 基礎(chǔ)上對(duì)AKI 的診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂。急性腎損傷資料10/6/20228急性腎損

5、傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 2004 年，來自ASN修正后的診斷標(biāo)準(zhǔn) AKI 定義（診斷標(biāo)準(zhǔn)）是指由導(dǎo)致腎臟結(jié)構(gòu)或功能變化的損傷引起的腎功能突然（48 小時(shí)以內(nèi)）下降，表現(xiàn)為血肌酐絕對(duì)值增加0.3mg/dl（26.4umol/l），或者增加50%（達(dá)到基線值的1.5 倍），或者尿量 0.5 ml/kg/h，持續(xù)超過6 小時(shí)。并將AKI 分為1、2、3期，分別對(duì)應(yīng)于RIFLE標(biāo)準(zhǔn)的Risk、Injury和Failure，具體分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)見表2。急性腎損傷資料10/6/20229修正后的診斷標(biāo)準(zhǔn) AKI 定義（診斷標(biāo)準(zhǔn)）是指由導(dǎo)致修正后的分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)急性腎損傷資料10/6/202210修正后的分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)急性腎損

6、傷資料10/2/202210區(qū) 別 AKI 分期與RIFLE 的區(qū)別主要有：去掉了L 和E 兩個(gè)級(jí)別，因?yàn)檫@兩個(gè)級(jí)別與AKI的嚴(yán)重性無關(guān)，屬預(yù)后判斷；去掉了GFR 的標(biāo)準(zhǔn)，在急性狀態(tài)下評(píng)價(jià)GFR 是困難而不可靠的，而血肌酐相對(duì)變化可以反映GFR 變化；Scr 絕對(duì)值增加26.4umol/L（0.3mg/dl）可作為AKI 1 期的診斷依據(jù)。急性腎損傷資料10/6/202211區(qū) 別 AKI 分期與RIFLE 的區(qū)別主要有主要內(nèi)容急性腎損傷概述急性腎損傷病理生理改變急性腎損傷的再生修復(fù)展望急性腎損傷資料10/6/202212主要內(nèi)容急性腎損傷概述急性腎損傷資料10/2/202212AKI的病因腎

7、前性腎性腎后性有效循環(huán)血量的急劇下降 出血 體液丟失血容量的相對(duì)不足 （動(dòng)脈容量不足） 充血性心力衰竭 肝硬化失代償期腎動(dòng)脈閉塞或狹窄血液動(dòng)力異常 NSAID 在腎動(dòng)脈狹窄或充血性心力衰竭時(shí)使用 ACEI或ARB腎毒性血管性 動(dòng)脈炎 惡性高血壓急性腎小球腎炎 感染后急性腎炎 抗GBM抗體導(dǎo)致 的腎小球腎炎急性腎小管壞死急性間質(zhì)性腎炎 藥物相關(guān)性集合管系統(tǒng)或尿路梗阻 膀胱出口處梗阻 雙側(cè)輸尿管梗阻外源性抗生素（慶大霉素）造影劑順鉑內(nèi)源性腎小管內(nèi)色素（Hb、Mb）腎小管內(nèi)蛋白（骨髓瘤）腎小管內(nèi)結(jié)晶（尿酸、草酸鹽）缺血性急性腎損傷資料10/6/202213AKI的病因腎前性腎性腎后性有效循環(huán)血量的急

8、劇下降腎毒性缺血性AKI的病理生理學(xué)微血管腎小管血管收縮增加： 內(nèi)皮素、腺苷、Ang、 TXA2、白三烯、交感神經(jīng)活性血管舒張減少： NO、PEG、乙酰膽堿、緩激肽內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)的損傷 白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞粘附性增強(qiáng) 血管梗阻、白細(xì)胞活化和炎癥細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)破壞細(xì)胞極性喪失凋亡與壞死活細(xì)胞和死細(xì)胞的脫落腎小管阻塞反漏腎小球缺氧髓質(zhì)炎癥和血管活性物質(zhì)急性腎損傷資料10/6/202214缺血性AKI的病理生理學(xué)微血管腎小管血管收縮增加：細(xì)胞骨Sepsis相關(guān)的AKI發(fā)病機(jī)制膿毒血癥內(nèi)皮素動(dòng)脈血管舒張血管反應(yīng)性的下降動(dòng)脈充盈不足血容量下降A(chǔ)KI心輸出量增加腎動(dòng)脈收縮血管通透性增加TNF-a激

9、活神經(jīng)體液反應(yīng)急性腎損傷資料10/6/202215Sepsis相關(guān)的AKI發(fā)病機(jī)制膿毒血癥內(nèi)皮素動(dòng)脈血管舒張動(dòng)藥物引起的AKI發(fā)病機(jī)制氨基甙類抗生素高滲性溶液靜脈注射Ig鈣調(diào)蛋白抑制劑阿昔洛韋/印地那韋鹽酸肼苯噠嗪青霉胺/ACEI類藥物青霉素等抗生素腎小管壞死滲透性腎病急性變態(tài)反應(yīng)性間質(zhì)性腎炎慢性間質(zhì)性腎炎腎小球腎炎腎血管炎晶體性腎病梗阻性腎病腎小球損傷腎間質(zhì)損傷腎小管上皮細(xì)胞損傷ACEI類藥物NSAIDS類藥物藥物間接引起AKI降低腎臟血流量氨基甙類抗生素高滲性溶液靜脈注射Ig青霉素等抗生素氨基甙類抗生素高滲性溶液靜脈注射Ig鈣調(diào)蛋白抑制劑青霉素等抗生素氨基甙類抗生素高滲性溶液靜脈注射Ig青

10、霉胺/ACEI類藥物鈣調(diào)蛋白抑制劑青霉素等抗生素氨基甙類抗生素高滲性溶液靜脈注射Ig鹽酸肼苯噠嗪青霉胺/ACEI類藥物鈣調(diào)蛋白抑制劑青霉素等抗生素氨基甙類抗生素高滲性溶液靜脈注射Ig阿昔洛韋/印地那韋鹽酸肼苯噠嗪青霉胺/ACEI類藥物鈣調(diào)蛋白抑制劑青霉素等抗生素氨基甙類抗生素高滲性溶液靜脈注射IgACEI類藥物NSAIDS類藥物阿昔洛韋/印地那韋鹽酸肼苯噠嗪青霉胺/ACEI類藥物鈣調(diào)蛋白抑制劑青霉素等抗生素氨基甙類抗生素高滲性溶液靜脈注射Ig急性腎損傷資料10/6/202216藥物引起的AKI發(fā)病機(jī)制氨基甙類抗生素高滲性溶液鈣調(diào)蛋白抑制擠壓綜合征導(dǎo)致的急性腎損傷是地震傷死亡的主要原因擠壓傷綜合

11、征的發(fā)病機(jī)制外傷擠壓全身炎癥反應(yīng)急性腎衰竭多臟器功能不全肌紅蛋白毒素入血肌肉纖維化肌肉凝固、壞死橫紋肌溶解循環(huán)障礙肌肉水腫、炎癥反應(yīng)神經(jīng)病變擠壓傷綜合征骨筋膜室綜合征急性腎損傷資料10/6/202217擠壓綜合征導(dǎo)致的急性腎損傷是地震傷死亡的主要原因擠外傷擠壓全主要內(nèi)容急性腎損傷概述急性腎損傷病理生理改變急性腎損傷的再生修復(fù)展望急性腎損傷資料10/6/202218主要內(nèi)容急性腎損傷概述急性腎損傷資料10/2/202218急性腎損傷的修復(fù)與再生生長因子的作用藥物干預(yù)，促進(jìn)修復(fù)胚胎發(fā)育關(guān)鍵因子的作用干細(xì)胞的作用組織器官水平急性腎損傷修復(fù)再生急性腎損傷資料10/6/202219急性腎損傷的修復(fù)與再生

12、生長因子的作用藥物干預(yù)，促進(jìn)修復(fù)胚胎發(fā)參與急性腎損傷修復(fù)再生的生長因子 AKI時(shí)腎組織中的多種細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子通過旁分泌的作用促進(jìn)存活的上皮細(xì)胞分化、增殖、極性化、誘導(dǎo)和促進(jìn)受損腎臟的產(chǎn)生。肝細(xì)胞生長因子HGF上皮生長因子EGF轉(zhuǎn)化生長因子TGF-b胰島素樣生長因子IGF-1骨形成蛋白7BMP-7神經(jīng)增殖因子及其受體GDNF/c-ret腎小管修復(fù)與再生的相關(guān)因子其他因子ActivinCollagenIIntegrinCD44等急性腎損傷資料10/6/202220參與急性腎損傷修復(fù)再生的生長因子 AKI時(shí)腎組織中的急性腎損傷的修復(fù)與再生生長因子的作用藥物干預(yù)，促進(jìn)修復(fù)胚胎發(fā)育關(guān)鍵因子的作用干細(xì)

13、胞的作用組織器官水平急性腎損傷修復(fù)再生急性腎損傷資料10/6/202221急性腎損傷的修復(fù)與再生生長因子的作用藥物干預(yù)，促進(jìn)修復(fù)胚胎發(fā)胚胎腎臟發(fā)育調(diào)控因子與修復(fù)再生實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物模型顯示急性腎損傷損傷修復(fù)再生過程也是“上皮細(xì)胞-間充質(zhì)細(xì)胞-上皮細(xì)胞”循環(huán)過程很多腎臟發(fā)育過程中表達(dá)的重要調(diào)控蛋白（胚胎發(fā)育關(guān)鍵因子）在AKI損傷后修復(fù)過程中重新一過性表達(dá)。AKI后腎小管修復(fù)與再生過程被認(rèn)為是腎臟胚胎發(fā)育過程的重現(xiàn)！急性腎損傷資料10/6/202222胚胎腎臟發(fā)育調(diào)控因子與修復(fù)再生實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物模型顯示急性腎損傷損發(fā)育調(diào)控因子參與腎小管上皮細(xì)胞再生的可能機(jī)制急性腎損傷胚胎發(fā)育因子重新標(biāo)達(dá)或表達(dá)上調(diào)bFGF、

14、Bmp-7bFGF、wnt抑制細(xì)胞凋亡促細(xì)胞增殖促間充質(zhì)細(xì)胞向上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化NCAM、ZO-1腎小管再生修復(fù)誘導(dǎo)上皮細(xì)胞去分化Lim1、Pax-2急性腎損傷資料10/6/202223發(fā)育調(diào)控因子參與腎小管上皮細(xì)胞再生的可能機(jī)制急性腎損傷胚胎發(fā)胚胎腎臟發(fā)育調(diào)控因子：Lim-1/Pax-2/GDNFLim1對(duì)維持所有來源于間質(zhì)中胚層上皮樣結(jié)構(gòu)的正常發(fā)育是必須的。Lim1裸鼠由于輸尿管芽形成障礙導(dǎo)致腎缺如。Pax2是一轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，調(diào)控輸尿管芽的分枝形成。成熟腎臟僅局限在集合管細(xì)胞表達(dá)。Pax2缺失純合子小鼠不能產(chǎn)生上皮樣結(jié)構(gòu)，腎臟發(fā)育停滯。GDNF（膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子）輸尿管芽的分枝形成的最

15、重要的調(diào)控分子。GDNF基因敲出小鼠由于輸尿管芽發(fā)育停滯導(dǎo)致腎臟缺如。急性腎損傷資料10/6/202224胚胎腎臟發(fā)育調(diào)控因子：Lim-1/Pax-2/GDNFLi胚胎腎臟發(fā)育調(diào)控因子參與修復(fù)/再生目前存在的問題胚胎腎臟發(fā)育調(diào)控因子在腎小管上皮細(xì)胞再生中的作用尚不清楚在深圳疾病進(jìn)程中上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞逆向分化（EMT）的機(jī)制是什么？發(fā)育因子如何導(dǎo)致疾病開始和進(jìn)展受損后再生的近曲小管如何重新啟動(dòng)發(fā)育程序急性腎損傷資料10/6/202225胚胎腎臟發(fā)育調(diào)控因子參與修復(fù)/再生目前存在的問題胚胎腎臟發(fā)育急性腎損傷的修復(fù)與再生生長因子的作用藥物干預(yù)，促進(jìn)修復(fù)胚胎發(fā)育關(guān)鍵因子的作用干細(xì)胞的作用組織器官水

16、平急性腎損傷修復(fù)再生急性腎損傷資料10/6/202226急性腎損傷的修復(fù)與再生生長因子的作用藥物干預(yù)，促進(jìn)修復(fù)胚胎發(fā)干細(xì)胞在腎小管修復(fù)再生中的作用及存在的問題作用 骨髓干細(xì)胞促進(jìn)損傷小球內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù) 骨髓干細(xì)胞分化為腎小管上皮細(xì)胞問題 急性腎損傷后骨髓動(dòng)員的機(jī)制尚不清楚 誘導(dǎo)干細(xì)胞歸巢到腎臟受損部位的分子機(jī)制？ 干細(xì)胞治療的最佳劑量、給藥途徑及頻率？急性腎損傷資料10/6/202227干細(xì)胞在腎小管修復(fù)再生中的作用及存在的問題作用急性腎損傷資料急性腎損傷的修復(fù)與再生生長因子的作用藥物干預(yù)，促進(jìn)修復(fù)胚胎發(fā)育關(guān)鍵因子的作用干細(xì)胞的作用組織器官水平急性腎損傷修復(fù)再生急性腎損傷資料10/6/20222

17、8急性腎損傷的修復(fù)與再生生長因子的作用藥物干預(yù)，促進(jìn)修復(fù)胚胎發(fā)組織工程學(xué)組織工程是指在一個(gè)模仿組織與器官的材料中種入細(xì)胞，使細(xì)胞依據(jù)模型長成新的組織與器官，以修復(fù)人體的組織缺損。組織工程學(xué)主要致力于組織的再生與修復(fù) 急性腎損傷資料10/6/202229組織工程學(xué)組織工程是指在一個(gè)模仿組織與器官的材料中種入細(xì)胞，生物人工腎的研究現(xiàn)狀1997年，Humes等吧豬腎小管細(xì)胞種植在管狀纖維生物反應(yīng)膜內(nèi)，獲得了單層上皮細(xì)胞的腎小管。生物人工腎小管能顯著降低感染性休克伴多器官功能衰竭豬IL-6和INF-R的水平，具有免疫調(diào)節(jié)作用。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)將人工腎（BAK）用于溶血性鏈球菌感染合并中毒性休克及急性腎功

18、能衰竭I/II臨床試驗(yàn)。 Humes HD et at Blood Purit，2004，22 ：60-72 Humes HD et at Kidney Int，2004，66：1578-1588急性腎損傷資料10/6/202230生物人工腎的研究現(xiàn)狀1997年，Humes等吧豬腎小管細(xì)胞種生物人工腎面臨的問題如何獲得大量種子細(xì)胞的問題 構(gòu)造單個(gè)生物人工腎一般需要1.0-1.5x109，解決種子細(xì)胞的數(shù)量，來源是關(guān)鍵問題之一。解決目前生物人工腎功能單一的問題 生物人工腎小球有濾過、抗凝功能，但無重吸收功能，而生物人工腎小管有重吸收功能，但無濾過、抗凝功能，各自功能單一急性腎損傷資料10/6/2

19、02231生物人工腎面臨的問題如何獲得大量種子細(xì)胞的問題急性腎損傷資料急性腎損傷的修復(fù)與再生生長因子的作用藥物干預(yù)，促進(jìn)修復(fù)胚胎發(fā)育關(guān)鍵因子的作用干細(xì)胞的作用組織器官水平急性腎損傷修復(fù)再生急性腎損傷資料10/6/202232急性腎損傷的修復(fù)與再生生長因子的作用藥物干預(yù)，促進(jìn)修復(fù)胚胎發(fā)臨床藥物治療，減緩AKI進(jìn)展的研究現(xiàn)狀目前臨床上用于治療AKI的藥物包括： 1.袢利尿劑 2.多巴胺等血管擴(kuò)張劑 3.心房利尿鈉肽 4.茶堿類藥物 5.N-乙酰半胱氨酸急性腎損傷資料10/6/202233臨床藥物治療，減緩AKI進(jìn)展的研究現(xiàn)狀目前臨床上用于治療AK臨床藥物治療-袢利尿劑 伴有AKI的ICU的病人常常

20、需要輸注大量的液體，臨床常常應(yīng)用袢利尿劑，雖然應(yīng)用袢利尿劑能夠增加腎血流量和腎小球灌注，但是研究顯示：袢利尿劑并不能使ICU中AKI患者發(fā)病率降低，不能降低AKI患者的死亡率。 Mehta et at.JAMA 2002;288:2547-2553急性腎損傷資料10/6/202234臨床藥物治療-袢利尿劑 伴有AKI的ICU的病臨床藥物治療-多巴胺/非諾多巴等血管擴(kuò)張劑應(yīng)用多巴胺增加腎小球?yàn)V過率的機(jī)制： 直接作用于腎小球多巴胺受體舒張血管 通過刺激b-腎上腺素能受體增加心輸出量 通過a-受體的刺激增加腎小球?yàn)V過率多中心大型RCT臨床試驗(yàn)顯示： 多巴胺不能預(yù)防AKI的發(fā)生，不能減少AKI患者的透

21、析比率及患者病死率 小劑量多巴胺（2ug/kg/min）也不能改善AKI患者的病程及病死率 Bellomo R et at Lancet 2000 356：2139-2143 Friedrich JO et at Ann Intern Med 2005 142：510-524急性腎損傷資料10/6/202235臨床藥物治療-多巴胺/非諾多巴等血管擴(kuò)張劑應(yīng)用多巴胺增加腎小臨床藥物治療-ANP有效嗎？通過擴(kuò)張入球小動(dòng)脈，收縮出球小動(dòng)脈增加GFR通過ANP的利鈉作用及利尿作用間接增加GFR Dunn BR et at Circ Res 1986；59：237-246幾個(gè)大型臨床RCT顯示，ANP不能

22、改善ARF患者的總體生存率，但是能提高無尿患者的生存率 Allgren RL et at.N Engl J Med 1997;336：828-834 Lewis J et at. Am J Kidney Dis 2000；36：767-774一個(gè)小的單中心試驗(yàn)證明：對(duì)61例心臟外科手術(shù)后的AKI病人應(yīng)用小劑量人重組ANP，能改善腎臟排泄功能，降低透析幾率，提高早期無透析生存。 Sward K et at. Crit Care Med 2004；32：1310-1315急性腎損傷資料10/6/202236臨床藥物治療-ANP有效嗎？通過擴(kuò)張入球小動(dòng)脈，收縮出球小動(dòng)臨床藥物治療-如何認(rèn)識(shí)阿糖胞苷拮抗劑的應(yīng)用茶堿類似物-阿糖胞苷拮抗劑的應(yīng)用 阿糖胞苷 腺苷受體 茶堿類似物 減輕腎臟間質(zhì)血管收縮，增加腎血流一個(gè)由Meta-analysis顯示：預(yù)防性應(yīng)用茶堿類似物能夠保護(hù)造影劑導(dǎo)致的AKI患者腎功能損害。但是該研究的缺陷是沒有做水化治療的對(duì)照試驗(yàn)，在應(yīng)用中還值得商榷。 JH et at. Nephol Dial Transplant 2004；19：2747-2753 減少腎間質(zhì)的血流增加入球動(dòng)脈的阻力參與管-球反饋機(jī)制急性腎損傷資料10/6/2022