抗高血壓藥物及利尿藥藥學(xué)專業(yè)課件

1、抗高血壓藥物和利尿藥第十二章Antihypertensive Agents and DiureticsP269抗高血壓藥物及利尿藥藥學(xué)專業(yè)1抗高血壓藥物和利尿藥第十二章Antihypertensive本章學(xué)習(xí)要求1、了解抗高血壓藥的發(fā)展。2、熟悉抗高血壓藥物的分類、作用靶點(diǎn)和作用機(jī)理。3、了解腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)在血壓調(diào)節(jié)過程中的作用；掌握該系統(tǒng)中ACE抑制劑和AII受體拮抗劑的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展過程?？垢哐獕核幬锛袄蛩幩帉W(xué)專業(yè)2本章學(xué)習(xí)要求1、了解抗高血壓藥的發(fā)展?？垢哐獕核幬锛袄蛩幩?、掌握卡托普利、依那普利、氯沙坦、硝苯地平、氨氯地平、地爾硫卓、氫氯噻嗪的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)及臨床用途。5、熟悉利

2、血平、鹽酸維拉帕米、桂利嗪、呋塞米的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)及臨床應(yīng)用。6、掌握卡托普利的合成?？垢哐獕核幬锛袄蛩幩帉W(xué)專業(yè)34、掌握卡托普利、依那普利、氯沙坦、硝苯地平、氨氯地平、地爾 抗高血壓藥物第一節(jié)Antihypertensive Agents抗高血壓藥物及利尿藥藥學(xué)專業(yè)4 抗高血壓藥物第一節(jié)Antihypertensive Age影響血壓高低的因素心輸出量：與心臟、腎臟及靜脈血管（容量血管）有關(guān)。全身血管阻力：與小動(dòng)脈（阻力血管）有關(guān)。受交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的調(diào)節(jié)抗高血壓藥物及利尿藥藥學(xué)專業(yè)5影響血壓高低的因素心輸出量：與心臟、腎臟及靜脈血管（容量血管交感神經(jīng)藥物 中樞性降壓

3、藥、神經(jīng)節(jié)阻斷藥、 作用于神經(jīng)末梢 的藥物、受體阻斷劑、受體阻斷劑。 血管擴(kuò)張藥物作用于腎素血管緊張素系統(tǒng)的藥物 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE)抑制劑、 血管緊張素受體拮抗劑 鈣離子通道拮抗劑 利尿降壓藥抗高血壓藥物按作用機(jī)理分類抗高血壓藥物及利尿藥藥學(xué)專業(yè)6交感神經(jīng)藥物抗高血壓藥物按作用機(jī)理分類抗高血壓藥物及利尿藥藥神經(jīng)節(jié)阻斷藥主要是與ACh競(jìng)爭(zhēng)N2受體，切斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，引起血管舒張，血壓下降。降壓作用強(qiáng)而可靠，但副作用多，如口干、便秘、排尿困難及視力模糊等，現(xiàn)已少用。 主要為具有位阻的胺類或季銨類化合物。P275一、交感神經(jīng)藥物抗高血壓藥物及利尿藥藥學(xué)專業(yè)7神經(jīng)節(jié)阻斷藥主要是與ACh競(jìng)爭(zhēng)N

4、2受體，切斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)， 利舍平Reserpine從印度蘿芙木植物提取的一種生物堿。抑制NE等神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)入囊泡中儲(chǔ)存，使其被MAO破壞失活，從而導(dǎo)致神經(jīng)末梢遞質(zhì)耗竭。降壓作用溫和而持久，適于輕度高血壓。此外，還有鎮(zhèn)靜安定作用，故對(duì)老年和有精神病癥狀的患者尤為適宜。 P272作用于神經(jīng)末梢的藥物抗高血壓藥物及利尿藥藥學(xué)專業(yè)8 利舍平Reserpine從印度蘿芙木植物提取的一種生物利舍平的不穩(wěn)定性在光和氧的存在下極易氧化。先生成3,4-二去氫利舍平，進(jìn)一步氧化生成3,4,5,6-四去氫利舍平, 進(jìn)一步氧化生成褐色和黃色的聚合物，所以應(yīng)避光保存。P272抗高血壓藥物及利尿藥藥學(xué)專業(yè)9利舍平的不穩(wěn)

5、定性在光和氧的存在下極易氧化。先生成3,4-二去在酸、堿催化下水溶液可發(fā)生水解。堿性水解斷裂兩個(gè)酯基，生成利舍平酸。 在光和熱的影響下，本品的3-H能發(fā)生差向異構(gòu)化，生成無效的3-異利舍平?？垢哐獕核幬锛袄蛩幩帉W(xué)專業(yè)10在酸、堿催化下水溶液可發(fā)生水解。堿性水解斷裂兩個(gè)酯基，生成利米諾地爾Minoxidil又名長壓定，作用強(qiáng)而持久，可用于頑固性高血壓、原發(fā)性高血壓和腎性高血壓等。久用出現(xiàn)多毛癥，已有將其作為治療男性脫發(fā)外用藥的報(bào)道。 P276二、血管擴(kuò)張藥物抗高血壓藥物及利尿藥藥學(xué)專業(yè)11米諾地爾Minoxidil又名長壓定，作用強(qiáng)而持久，可用于頑三、作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物R

6、enin-angiotensin-aldosterone systemRAS或RAAS P278抗高血壓藥物及利尿藥藥學(xué)專業(yè)12三、作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物Renin-an（一）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）含巰基的ACE抑制劑含二羧基的ACE抑制劑含磷?；腁CE抑制劑 P279抗高血壓藥物及利尿藥藥學(xué)專業(yè)13（一）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）含巰基的ACE抑制劑卡托普利Captopril第一個(gè)用于臨床的ACE抑制劑。有2個(gè)手性中心，均為S構(gòu)型。對(duì)各型高血壓均有明顯的降壓作用。 副作用較少，可口服。P2821、含巰基的ACE抑制劑 抗高血壓藥物及利尿藥藥學(xué)專業(yè)14卡

7、托普利Captopril第一個(gè)用于臨床的ACE抑制劑。P卡托普利的副作用 引起皮疹和味覺障礙；當(dāng)劑量減少或停藥后，這些副作用通常可以消除，且青霉胺（含有巰基）也有相似的副作用。因此證實(shí)了這些副作用與巰基的存在有關(guān)。P284抗高血壓藥物及利尿藥藥學(xué)專業(yè)15卡托普利的副作用 引起皮疹和味覺障礙；P284抗高血壓藥物及卡托普利的不穩(wěn)定性及體內(nèi)代謝由于巰基的存在，卡托普利易被氧化，發(fā)生二聚反應(yīng)而生成二硫聚合物。體內(nèi)有4050的藥物以原藥形式排泄，而剩下的以二硫聚合物或卡托普利-半胱氨酸結(jié)合物排泄。P283抗高血壓藥物及利尿藥藥學(xué)專業(yè)16卡托普利的不穩(wěn)定性及體內(nèi)代謝由于巰基的存在，卡托普利易被氧化抗高血

8、壓藥物及利尿藥藥學(xué)專業(yè)17抗高血壓藥物及利尿藥藥學(xué)專業(yè)17卡托普利的合成抗高血壓藥物及利尿藥藥學(xué)專業(yè)18卡托普利的合成抗高血壓藥物及利尿藥藥學(xué)專業(yè)18依那普利Enalapril活性強(qiáng)于卡托普利，口服生物利用度良好，作用時(shí)間較長，每日口服1次。 為前藥，體內(nèi)經(jīng)酯酶水解成依那普利拉而發(fā)揮作用。 不含巰基，沒有味覺消失的副作用。P2862、二羧基的ACE抑制劑 抗高血壓藥物及利尿藥藥學(xué)專業(yè)19依那普利Enalapril活性強(qiáng)于卡托普利，口服生物利用度良依那普利依那普利拉抗高血壓藥物及利尿藥藥學(xué)專業(yè)20依那普利依那普利拉抗高血壓藥物及利尿藥藥學(xué)專業(yè)20賴諾普利Lisinopril活性強(qiáng)于卡托普利，作用

9、時(shí)間較長，每日口服1次。不含巰基，沒有味覺消失的副作用。 不經(jīng)肝臟代謝，適合于肝功能不全的高血壓患者。P285抗高血壓藥物及利尿藥藥學(xué)專業(yè)21賴諾普利Lisinopril活性強(qiáng)于卡托普利，作用時(shí)間較長， 洛沙坦Losartan降壓作用類似于ACE抑制劑，但干咳等副作用降低，可口服。服用本品所引起的心血管效應(yīng)歸因于母體藥物和其代謝物的聯(lián)合作用。P293（二）血管緊張素(A)受體拮抗劑抗高血壓藥物及利尿藥藥學(xué)專業(yè)22 洛沙坦Losartan降壓作用類似于ACE抑制劑，但干咳等洛沙坦的體內(nèi)代謝約14%的洛沙坦發(fā)生氧化代謝，氧化產(chǎn)物的作用是洛沙坦的1014倍。 P294抗高血壓藥物及利尿藥藥學(xué)專業(yè)23

10、洛沙坦的體內(nèi)代謝約14%的洛沙坦發(fā)生氧化代謝，氧化產(chǎn)物的作用 纈沙坦Valsartan 第一個(gè)不含咪唑環(huán)的A受體拮抗劑，作用稍強(qiáng)于洛沙坦。其結(jié)構(gòu)中的酰胺基與洛沙坦的咪唑環(huán)上的N一樣，可與受體形成氫鍵。 P291抗高血壓藥物及利尿藥藥學(xué)專業(yè)24 纈沙坦Valsartan 第一個(gè)不含咪唑環(huán)的A受體拮抗1, 4-二氫吡啶類（如硝苯地平）芳烷基胺類（如維拉帕米）苯并硫氮雜卓類（如地爾硫卓）二苯基哌嗪類 (如氟桂嗪 )P296四、鈣離子拮抗劑 （Calcium Antagonists，Ca-A）抗高血壓藥物及利尿藥藥學(xué)專業(yè)251, 4-二氫吡啶類（如硝苯地平）P296四、鈣離子拮抗劑抗1, 4-二氫吡啶

11、類 1, 4-二氫吡啶類是目前特異性高、作用很強(qiáng)的一類鈣拮抗劑，具有很強(qiáng)的擴(kuò)血管作用。結(jié)構(gòu)通式：地平dipineP296抗高血壓藥物及利尿藥藥學(xué)專業(yè)261, 4-二氫吡啶類 1, 4-二氫吡啶類是目前特異性硝苯地平Nifedipine第一個(gè)用于臨床的二氫吡啶類鈣拮抗劑。 具有強(qiáng)烈的血管擴(kuò)張作用，對(duì)冠脈痙攣所致的變異性心絞痛有較好的療效，對(duì)重癥高血壓的療效好，但無抗心律失常作用。經(jīng)肝臟代謝，代謝物均無活性。 P298抗高血壓藥物及利尿藥藥學(xué)專業(yè)27硝苯地平Nifedipine第一個(gè)用于臨床的二氫吡啶類鈣拮硝苯地平的不穩(wěn)定性對(duì)光敏感，在光照和氧化劑存在條件下分別生成兩種降解氧化產(chǎn)物。P298抗高血

12、壓藥物及利尿藥藥學(xué)專業(yè)28硝苯地平的不穩(wěn)定性對(duì)光敏感，在光照和氧化劑存在條件下分別生成20世紀(jì)80年代以后，又有大量的二氫吡啶類鈣拮抗劑上市，稱第二代Ca-A。第二代Ca-A具有更高的血管選擇性，如腦血管、冠狀血管等，增加這些部位的血流量?？垢哐獕核幬锛袄蛩幩帉W(xué)專業(yè)2920世紀(jì)80年代以后，又有大量的二氫吡啶類鈣拮抗劑上市，稱第 尼群地平Nitrendipine 尼莫地平Nimodipine 尼群地平的降壓持續(xù)時(shí)間長；尼莫地平選擇性擴(kuò)張腦血管，增加腦血流。P297抗高血壓藥物及利尿藥藥學(xué)專業(yè)30 尼群地平Nitrendipine 尼莫地平Nimodi 氨氯地平 Amlodipine 直接舒張

13、血管平滑肌，具有降壓作用，同時(shí)可改善心絞痛發(fā)作，并對(duì)心肌無負(fù)性肌力作用，故心衰病人患有高血壓和心絞痛時(shí)首選該藥物。作用時(shí)間長, 生物利用度近100%，其吸收不受食物影響。P299抗高血壓藥物及利尿藥藥學(xué)專業(yè)31 氨氯地平 Amlodipine 直接舒張血管平滑肌，具有1, 4-二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系 1, 4-二氫吡啶環(huán)是必要的，若氧化性為吡啶或還原為哌啶，則活性消失。二氫吡啶環(huán)的氮原子上不宜有取代基，若有須在體內(nèi)代謝中易于離去。P297抗高血壓藥物及利尿藥藥學(xué)專業(yè)321, 4-二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系 1, 4-二氫吡C2和C6位上的取代基大多為甲基，只有氨氯地平例外，卻具

14、有更好的活性。C3和C5位上的酯基優(yōu)于其它基團(tuán)，且為不同的酯基時(shí)的活性優(yōu)于相同的酯基。當(dāng)C3和C5位上的酯基不同時(shí)，C4位的碳原子為手性碳，光學(xué)異構(gòu)體的作用有很大的差異，一般S異構(gòu)體的活性較強(qiáng)?？垢哐獕核幬锛袄蛩幩帉W(xué)專業(yè)33C2和C6位上的取代基大多為甲基，只有氨氯地平例外，卻具有更C4位的芳香取代基以取代苯基較好，若C4位為小的非平面烷基或環(huán)烷基，則活性大為減弱。苯環(huán)上的取代基X的大小和位置對(duì)活性有很大的影響，而電性效應(yīng)的影響不大。X以鄰位或間位取代時(shí)活性最大。抗高血壓藥物及利尿藥藥學(xué)專業(yè)34C4位的芳香取代基以取代苯基較好，若C4位為小的非平面烷基或芳烷基胺類 維拉帕米Verapamil

15、 兼有抗心絞痛和抗心律失常作用，其S(-)異構(gòu)體是室上性心動(dòng)過速病人的首選藥物， R(+)異構(gòu)體用于治療心絞痛?？诜胀耆嬖谑走^效應(yīng)，生物利用度低（約20）。 P303抗高血壓藥物及利尿藥藥學(xué)專業(yè)35芳烷基胺類 維拉帕米Verapamil 兼有抗心絞痛和抗心苯并硫氮雜卓類 地爾硫卓Diltiazem用于治療包括變異型心絞痛在內(nèi)的各種缺血性心臟病，也有減緩心率作用，降壓作用平穩(wěn)、緩和。 副作用較少。P301抗高血壓藥物及利尿藥藥學(xué)專業(yè)36苯并硫氮雜卓類 地爾硫卓Diltiazem用于治療包括變地爾硫卓的體內(nèi)代謝P302抗高血壓藥物及利尿藥藥學(xué)專業(yè)37地爾硫卓的體內(nèi)代謝P302抗高血壓藥物

16、及利尿藥藥學(xué)專業(yè)37二苯基哌嗪類 氟桂嗪Flunarizine 桂利嗪Cinnarizine對(duì)血管平滑肌的鈣通道有選擇性的抑制作用，主要用于腦血管疾病。P305抗高血壓藥物及利尿藥藥學(xué)專業(yè)38二苯基哌嗪類 氟桂嗪Flunarizine 桂利Diuretics第二節(jié)利尿藥P306碳酸酐酶抑制劑髓袢升支利尿藥醛固酮拮抗劑 抗高血壓藥物及利尿藥藥學(xué)專業(yè)39Diuretics第二節(jié)利尿藥P306碳酸酐酶抑制劑抗高血壓 乙酰唑胺Acetazolamide 為碳酸酐酶抑制劑（抑制能力是磺胺藥物的1000倍）。造成代謝性酸血癥，且長期服用會(huì)產(chǎn)生耐受性，目前很少單獨(dú)作為利尿藥使用。 可降低青光眼病人的眼內(nèi)壓，

17、現(xiàn)主要用于治療青光眼。 P308一. 碳酸酐酶抑制劑抗高血壓藥物及利尿藥藥學(xué)專業(yè)40 乙酰唑胺Acetazolamide 為碳酸酐酶抑制劑二、髓袢升支利尿藥通過抑制髓袢升支粗段皮質(zhì)部和遠(yuǎn)曲小管前段，抑制Na+和Cl-的轉(zhuǎn)運(yùn)，使原尿Na+重吸收減少而發(fā)揮利尿作用。該類藥物作用迅速，且不受酸堿平衡變化的影響。 抗高血壓藥物及利尿藥藥學(xué)專業(yè)41二、髓袢升支利尿藥通過抑制髓袢升支粗段皮質(zhì)部和遠(yuǎn)曲小管前段，噻嗪類 氫氯噻嗪 Hydrochlorothiazide 能抑制腎小管對(duì)Na+和Cl-的再吸收，從而促進(jìn)腎臟對(duì)NaCl的排泄；有降壓作用，常與其它降壓藥合用。可用于多種類型的水腫及高血壓。大劑量或長期

18、服用時(shí)，應(yīng)與氯化鉀同服。 P310抗高血壓藥物及利尿藥藥學(xué)專業(yè)42噻嗪類 氫氯噻嗪 Hydrochloro磺酰胺類 呋塞米Furosemide作用于腎髓質(zhì)升支部位，抑制Na+和Cl-的重吸收，是噻嗪類利尿藥的810倍。能有效治療心因性水腫、肝硬化引起的腹水、腎性浮腫等，還有溫和的降壓作用?？诜行?，利尿作用迅速，持續(xù)時(shí)間較短。P312抗高血壓藥物及利尿藥藥學(xué)專業(yè)43磺酰胺類 呋塞米Furosemide作用于腎髓質(zhì)升支苯氧乙酸類 依他尼酸Etacrynic Acid為強(qiáng)利尿藥，作用強(qiáng)而迅速，時(shí)間較短。臨床用于充血性心力衰竭、急性肺水腫、腎性水腫、肝硬化腹水及其它利尿劑無效的嚴(yán)重水腫等疾病。易引起電解質(zhì)紊亂，需同時(shí)補(bǔ)氯化鉀。P313抗高血壓藥物及利