生物制劑在風(fēng)濕領(lǐng)域的應(yīng)用課件

1、生物制劑在風(fēng)濕領(lǐng)域的應(yīng)用生物制劑在風(fēng)濕領(lǐng)域的應(yīng)用生物制劑在風(fēng)濕領(lǐng)域的應(yīng)用生物制劑治療風(fēng)濕免疫病是一場革命。醫(yī)學(xué)界對生物制劑寄予很高的期望。生物制劑是一類“天價藥”： 治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：生物制劑10萬元/年甲氨蝶呤100元/年 相差1000多倍！是不是物有所值？如何把昂貴的藥物用在刀刃上？如何審慎接受這新生事物？生物制劑在風(fēng)濕領(lǐng)域的應(yīng)用生物制劑在風(fēng)濕領(lǐng)域的應(yīng)用生物制劑在風(fēng)生物制劑治療風(fēng)濕免疫病是一場革命。醫(yī)學(xué)界對生物制劑寄予很高的期望。生物制劑是一類“天價藥”： 治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：生物制劑10萬元/年甲氨蝶呤100元/年 相差1000多倍！是不是物有所值？如何把昂貴的藥物用在刀刃上？如何審慎接受

2、這新生事物？生物制劑治療風(fēng)濕免疫病是一場革命。美國風(fēng)濕病學(xué)會（American College of Rheumatology ACR）類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療指南ARTHRITIS & RHEUMATISMVol. 43, No. 9, September 2000, pp 19051915 2000, American College of Rheumatology美國風(fēng)濕病學(xué)會（American College of R生物制劑在風(fēng)濕領(lǐng)域的應(yīng)用課件生物制劑在風(fēng)濕領(lǐng)域的應(yīng)用課件類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療目標(biāo)的更新傳統(tǒng)以來，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的目標(biāo)是：控制關(guān)節(jié)炎癥，減輕病人痛苦；控制疾病發(fā)展，阻止關(guān)節(jié)破壞；促進(jìn)

3、關(guān)節(jié)修復(fù)，改善關(guān)節(jié)功能。ACR指南在此基礎(chǔ)上提出，藥物治療的最終目標(biāo)是誘導(dǎo)疾病完全緩解。完全緩解的定義是：關(guān)節(jié)炎癥性疼痛的癥狀消失；晨僵消失；疲勞癥狀消失；關(guān)節(jié)檢查滑膜炎消失；連續(xù)的放射學(xué)檢查沒有放射學(xué)損害的進(jìn)展；血沉和C反應(yīng)蛋白水平不高。按目前的治療方法，雖然僅有部分病人能達(dá)到完全緩解，但這已是一個令人鼓舞的目標(biāo)，讓人看到了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的曙光。 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療目標(biāo)的更新傳統(tǒng)以來，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的目標(biāo)是病情緩解抗風(fēng)濕藥（DMARDs）的觀點(diǎn)過去對DMARDs緩解病情的療效一直存在爭議。最新指南引用了具有循證醫(yī)學(xué)意義的臨床研究資料，證實(shí)DMARDs可以延緩或阻止類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的骨侵蝕，減少

4、或防止致殘。因此，特別強(qiáng)調(diào)積極使用DMARDs治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，特別是強(qiáng)調(diào)早期聯(lián)合使用DMARDs。 病情緩解抗風(fēng)濕藥（DMARDs）的觀點(diǎn)過去對DMARDs緩解強(qiáng)調(diào)早期使用DMARDs 最新指南：目前強(qiáng)調(diào)早期使用DMARDs，3個月之內(nèi)1996年指南：要求早期使用DMARDs，但3個月之后金字塔模式：12年以后才能用DMARDs強(qiáng)調(diào)早期使用DMARDs 最新指南：目前強(qiáng)調(diào)早期使用DMAR美國ACR治療類風(fēng)關(guān)指南ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 46, No. 2, February 2002, pp 328346美國ACR治療類風(fēng)關(guān)指南ARTHRITIS & RHEUM

5、A早期確立RA的診斷記錄疾病活動性和損傷性基線估計(jì)其預(yù)后早期治療病人教育在3個月內(nèi)開始DMARDs應(yīng)用考慮加NSAIDs考慮局部或小劑量皮質(zhì)激素理療/職業(yè)治療定期做疾病活動性檢查非專科醫(yī)師RA治療示意圖(2002)早期確立RA的診斷記錄疾病活動性和損傷性基線估計(jì)其預(yù)后早期治定期作疾病活動性檢查有效果者療效不佳者（指經(jīng)3個月治療未能控制其活動性者）改變或加用DMARDs未用過MTXMTX反應(yīng)不理想者M(jìn)TX其他單個DMARDs聯(lián)合治療聯(lián)合治療其他單個DMARDs生物制劑聯(lián)合單個風(fēng)濕科專家多個DMARDs失敗癥狀性和/或結(jié)構(gòu)性關(guān)節(jié)破壞手術(shù)RA治療示意圖(2002)定期作疾病活動性檢查有效果者療效不佳

6、者（指經(jīng)3個月治療未能控常用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的DMARDs藥物 起效時間 常用劑量 給藥途徑 毒性反應(yīng)甲氨蝶呤1-2個月7.5-15 mg Qw胃腸道癥狀、口腔炎、皮疹、脫發(fā)，偶有骨髓抑制、肝臟毒性，肺間質(zhì)變（罕見但嚴(yán)重，可能危及生命）柳氮磺吡啶1-2個月1000 mg Bid-Tid皮疹，偶有骨髓抑制、胃腸道不耐受。對磺胺過敏者不宜服用來氟米特1-2個月50mg Qd 第1-3天 20 mg Qd腹瀉、搔癢、可逆性轉(zhuǎn)氨酶升高，脫發(fā)、皮疹氯喹2-4個月250 mg Qd頭暈、頭痛、皮疹、視網(wǎng)膜毒性、偶有心肌損害，禁用于竇房結(jié)功能不全，傳導(dǎo)阻滯者關(guān)節(jié)炎診治最新進(jìn)展全國繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育口服肌注靜注口服口

7、服口服常用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的DMARDs藥物 起效時間 常常用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的DMARDs藥物 起效時間 常用劑量 給藥途徑 毒性反應(yīng)羥氯喹2-4個月200mg Bid 偶有皮疹、腹瀉，罕有視網(wǎng)膜毒性，禁用于竇房結(jié)功能不全，傳導(dǎo)阻滯者金諾芬4-6個月3 mg Qd-Bid可有口腔炎、皮疹、骨髓抑制、血小板減少、蛋白尿，但發(fā)生率低，腹瀉常見。硫唑嘌呤2-3個月50-150 mg Qd骨髓抑制、偶有肝毒性、早期流感樣癥狀（如發(fā)熱、胃腸道癥狀、肝功能異常）青霉胺3-6個月250-750 mg Qd皮疹、口腔炎、味覺障礙、蛋白尿、骨髓抑制、偶有嚴(yán)重自身免疫病關(guān)節(jié)炎診治最新進(jìn)展全國繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育口服口服口服

8、口服常用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的DMARDs藥物 起效時間 生物治療和生物制劑包括：細(xì)胞因子藥物治療性抗體重組可溶性受體基因藥物寡核苷酸藥物基因治療細(xì)胞治療生物治療和生物制劑包括：生物制劑和風(fēng)濕病治療在風(fēng)濕病治療方面，最早的生物制劑是治療RA的TNF-a抑制劑：Etanercept和Infliximab隨后有IL-1拮抗劑和adalimumab新的治療還包括更多小分子物質(zhì)：抑制細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞間、細(xì)胞基質(zhì)間炎癥和免疫反應(yīng)過程共同特點(diǎn)：靶向治療分類：傳統(tǒng)DMARD？生物DMARD?生物制劑和風(fēng)濕病治療在風(fēng)濕病治療方面，最早的生物制劑是治療R生物制劑研發(fā)進(jìn)展注細(xì)胞因子：TNF-a拮抗劑：Etanercept，

9、Infliximab , Adalimumab IL-1拮抗劑：Anakinra 抗炎細(xì)胞因子：干擾素：其它細(xì)胞因子：細(xì)胞內(nèi)信號傳遞和轉(zhuǎn)錄因子：趨化因子和粘附分子：T細(xì)胞活化：AbataceptB細(xì)胞介導(dǎo)的治療：RituximabJC. Shanahan. Curr Opin Rheumatol 15(3):226-236,2003生物制劑研發(fā)進(jìn)展注細(xì)胞因子：JC. Shanahan. 細(xì)胞因子在炎癥中的作用IL-6IL-8趨化因子IL-11IL-13抗炎癥因子促炎癥因子細(xì)胞因子在炎癥中的作用IL-6趨化因子IL-11抗炎癥因子促TNF-a拮抗劑ARTHRITIS & RHEUMATISM V

10、ol. 46, No. 2, February 2002, pp 328346TNF-a拮抗劑ARTHRITIS & RHEUMATISM TNF-a拮抗劑促炎癥因子TNF-a在RA中的滑膜增生、軟骨和骨破壞和全身炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用；TNF-a拮抗劑特異性針對促炎癥因子TNF-a可在其它炎癥疾病中使用：Crhon?。撼扇薙till病：血清TNF-a升高，TNF-a分泌細(xì)胞增多；Wegener肉芽腫：血清和炎癥部位TNF-a升高； TNF-a拮抗劑促炎癥因子TNF-a在RA中的滑膜增生、軟TNF-a拮抗劑比較品種益賽普 EtanerceptRemicade InfliximabHumira A

11、dalimumab來源全人受體-抗體融合蛋白人-鼠嵌合單克隆體人源化單克隆抗體分子量150000 Daltons149100 Daltons 148000 DaltonsFDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎幼年型類風(fēng)關(guān)強(qiáng)直性脊柱炎銀屑病關(guān)節(jié)炎銀屑病類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎強(qiáng)直性脊柱炎克隆氏病銀屑病關(guān)節(jié)炎難治性潰瘍性結(jié)腸炎類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎銀屑病關(guān)節(jié)炎TNF-a拮抗劑比較品種益賽普 Remicade Hum品種益賽普 EtanerceptRemicade InfliximabHumira Adalimumab給藥途徑皮下注射靜脈靜脈或皮下給藥間隔期1周誘導(dǎo)期：2周-3周維持期：6周-8周隔周、隔二周TNF-a拮抗劑比較品

12、種益賽普 Remicade Humira 給藥途徑皮IL-1拮抗劑IL-1是促炎癥因子IL-1拮抗劑可以阻斷IL-1發(fā)揮作用：重組人IL-1受體拮抗劑：Kineret (Anakinra)II型IL-1可溶性受體：II期臨床IL-1轉(zhuǎn)化酶抑制劑：IL-1轉(zhuǎn)化酶激活促炎癥細(xì)胞因子IL-1B和IL-18IL-1拮抗劑IL-1是促炎癥因子上市產(chǎn)品Anakinra（ Kineret ）生產(chǎn)廠家Amgen上市時間2001年FDA批準(zhǔn)適應(yīng)征單用或聯(lián)合除TNF拮抗劑外的其它DMARD，治療對一個或多個DMARD藥物無效的RA用法每天100mg，皮下注射IL-1受體拮抗劑Kineret, Prescripti

13、on information, Amgen, Data on file, 2002上市產(chǎn)品Anakinra（ Kineret ）生產(chǎn)廠家AIL-1受體拮抗劑特點(diǎn)特點(diǎn)：屬于 IL-1家族中的一種和 IL-1結(jié)構(gòu)相關(guān)在炎癥過程中持續(xù)產(chǎn)生能和 IL-1 受體 (IL-1R)結(jié)合占據(jù)但不活化 IL-1R不影響 IL-1R 附加蛋白 (AcP)是純粹的受體拮抗劑IL-1受體拮抗劑特點(diǎn)特點(diǎn)：激活阻斷激活NucleusNucleus信號傳遞無信號傳遞IL-1RIIL-1RIIL-1R-AcPIL-1R-AcPIL-1IL-1Ra活化的巨噬細(xì)胞IL-1受體拮抗劑作用機(jī)理 Bresnihan. BioDrugs

14、. 2001; 18:87-97.激活阻斷激活NucleusNucleus信號傳遞無信號傳遞ICTLA4免疫球蛋白（CTLA4-Ig）上市產(chǎn)品Abatacept （Orencia ）生產(chǎn)廠家施貴寶上市時間2005年12月FDA批準(zhǔn)適應(yīng)征單用或聯(lián)合除TNF拮抗劑和IL-1拮抗劑外的其它DMARD，治療對一個或多個DMARD藥物（如MTX或TNF拮抗劑）無效的RA用法每4周靜脈輸注Orencia, Prescription information, Bristol-Myers Squibb Company, Data on fileCTLA4免疫球蛋白（CTLA4-Ig）上市產(chǎn)品AbatacB淋巴

15、細(xì)胞介導(dǎo)的治療抗CD20人鼠嵌合單克隆抗體上市產(chǎn)品Rituximab （Rituxan ）生產(chǎn)廠家羅氏上市時間2006年2月FDA批準(zhǔn)適應(yīng)征和MTX聯(lián)用，治療對TNF拮抗劑無效的難治性中、重度RA用法Rituximab, Prescription information, Genentech，Data on file, 2006B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的治療抗CD20人鼠嵌合單克隆抗體上市產(chǎn)品R開發(fā)中治療風(fēng)濕疾病的生物制劑研究藥物適應(yīng)征研究階段可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR1-Fc）RA臨床前血管活性小腸肽RA臨床前基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑RA，OA臨床試驗(yàn)抗C5單克隆抗體SLEI期臨床皮肌炎II期臨床抗Fas單克隆抗體RA臨床前抗IL-12單克隆抗體RAII期臨床IL-15RAI期臨床JC. Shanahan. Curr Opin Rheumatol 15(3):226-236,2003開發(fā)中治療風(fēng)濕疾病的生物制劑研究藥物適應(yīng)征研究階段可溶性血管生物制劑治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的地位：作為二線的DMARDs，用于包含MTX的傳統(tǒng)DMARDs無效或病情控制不理想者。需要與MT