兒科中成藥上市后臨床

1、 馬 融天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科中成藥上市后臨床再評(píng)價(jià)的技術(shù)要點(diǎn)第一頁，共四十九頁。匯報(bào)提綱中成藥上市后臨床有效性再評(píng)價(jià)12中成藥上市后藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)再評(píng)價(jià)3中成藥上市后特殊人群（兒童）用藥評(píng)價(jià)4中成藥上市后臨床安全性再評(píng)價(jià)第二頁，共四十九頁。第一部分：有效性再評(píng)價(jià)12再評(píng)價(jià)重點(diǎn)及目的3再評(píng)價(jià)研究方法及設(shè)計(jì)要點(diǎn)中成藥上市后存在的問題4臨床有效性再評(píng)價(jià)示例第三頁，共四十九頁。一、中成藥上市后存在的問題部分上市藥品缺乏系統(tǒng)、規(guī)范的臨床資料 地方標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)成國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) 改變劑型視可免除臨床試驗(yàn)臨床資料不規(guī)范 試驗(yàn)病例數(shù)少；觀察周期短；未納入（但用于）特殊患者人群；觀察指標(biāo)局限等再評(píng)價(jià)認(rèn)識(shí)不足上市后安全性

2、評(píng)價(jià)多，有效性評(píng)價(jià)少（中藥注射劑）上市后有效性再評(píng)價(jià)研究文獻(xiàn)質(zhì)量較差再評(píng)價(jià)方法學(xué)欠缺目的不明確，臨床設(shè)計(jì)與、期雷同隨意擴(kuò)大適應(yīng)癥 評(píng)價(jià)指標(biāo)不統(tǒng)一第四頁，共四十九頁。二、再評(píng)價(jià)重點(diǎn)及目的擴(kuò)大人群應(yīng)用的有效率可影響藥品療效的各種因素 患者年齡；生理狀況；治療方案；合并用藥等。藥品長(zhǎng)期效應(yīng)發(fā)現(xiàn)新的適應(yīng)證 胃腸安治療菌群失調(diào)性腹瀉重點(diǎn)目的改善終點(diǎn)事件 降低病死率；減少某些事件的發(fā)生率；延長(zhǎng)生存期。提高生存質(zhì)量緩解癥狀，改善證候改變病理體質(zhì)第五頁，共四十九頁。三、再評(píng)價(jià)研究方法及設(shè)計(jì)要點(diǎn)對(duì)原有的適應(yīng)證評(píng)價(jià) 隨機(jī)對(duì)照；成組序貫；適應(yīng)性試驗(yàn)；對(duì)隊(duì)研究等。對(duì)新的適應(yīng)證評(píng)價(jià) 隊(duì)列研究；病例對(duì)照研究等方法。對(duì)劑量

3、與療程的評(píng)價(jià) 隨機(jī)對(duì)照；成組序貫；適應(yīng)性試驗(yàn)；對(duì)隊(duì)研究；病例對(duì)照研究等。對(duì)藥物之相互作用評(píng)價(jià) 同上。研究方法設(shè)計(jì)要點(diǎn)病-效關(guān)系證-效關(guān)系量-效關(guān)系時(shí)-效關(guān)系第六頁，共四十九頁。小兒智力糖漿治療兒童多動(dòng)癥的臨床再評(píng)價(jià)研究四、中成藥上市后再評(píng)價(jià)示例-評(píng)價(jià)小兒智力糖漿治療兒童多動(dòng)癥（肝腎陰虛證）有效性和安全性的隨機(jī)、陽性藥平行對(duì)照、前瞻性臨床研究第七頁，共四十九頁。四、小兒智力糖漿治療兒童多動(dòng)癥的臨床再評(píng)價(jià)研究一、試驗(yàn)藥物名稱試驗(yàn)藥：小兒智力糖漿；對(duì)照藥：靜靈口服液。二、試驗(yàn)?zāi)康?、對(duì)小兒智力糖漿治療ADHD（肝腎陰虛證）有效性和安全性進(jìn)行臨床再評(píng)價(jià)。2、評(píng)價(jià)小兒智力糖漿治療ADHD（肝腎陰虛證）的

4、療效特點(diǎn)（起效時(shí)間、最短療程、促進(jìn)腦發(fā)育、協(xié)調(diào)腦功能等方面的作用特點(diǎn)）。三、試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)采用年齡分層、隨機(jī)、陽性藥平行對(duì)照、前瞻性臨床研究方法。兩組中藥均采用按年齡分劑量服用法。本預(yù)實(shí)驗(yàn)計(jì)劃入組72例，試驗(yàn)組36例，對(duì)照組36例。由天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科承擔(dān)。第八頁，共四十九頁。四、小兒智力糖漿治療兒童多動(dòng)癥的臨床再評(píng)價(jià)研究四、診斷標(biāo)準(zhǔn)【西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)】1. NICHQ范德比爾特評(píng)定量表（父母版） 以美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版（DSM-）中的ADHD診斷標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)，采用美國(guó)兒科學(xué)會(huì)（AAP）推薦并提供的ADHD診斷工具-NICHQ范德比爾特評(píng)定量表（父母版）進(jìn)行診斷。2. Conn

5、ers癥狀評(píng)定量表（教師版）3.兒童總體評(píng)定量表（CGAS） 【中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)】(肝腎陰虛證) 參考中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)兒科學(xué)制定。主證：多動(dòng)不寧，神思渙散，多言多語，性急易怒。次證：口干咽燥，手足心熱，盜汗，失眠多夢(mèng)，大便秘結(jié)。舌脈：舌質(zhì)紅，少苔或無苔，脈細(xì)數(shù)。 主證中多動(dòng)不寧、神思渙散2項(xiàng)必備，同時(shí)具備次證中任意2項(xiàng)，結(jié)合舌脈，即辨證成立。第九頁，共四十九頁。四、小兒智力糖漿治療兒童多動(dòng)癥的臨床再評(píng)價(jià)研究五、納入標(biāo)準(zhǔn)1.符合西醫(yī)兒童注意缺陷多動(dòng)障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)。2.符合中醫(yī)肝腎陰虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)。3.年齡416周歲。4.首次就診的ADHD兒童。5.C-WISC智商測(cè)定在75100分之間的ADH

6、D兒童。6.近二周內(nèi)未用過任何精神活性物質(zhì)及相關(guān)中藥如靜靈口服液、苯異妥因、苯丙胺、匹莫林、丙咪嗪等神經(jīng)興奮劑或三環(huán)抗抑郁藥。凡符合上述各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)者，即可納入試驗(yàn)病例。第十頁，共四十九頁。四、小兒智力糖漿治療兒童多動(dòng)癥的臨床再評(píng)價(jià)研究六、排除標(biāo)準(zhǔn)1.合并有心血管、肝、腎、造血系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)等嚴(yán)重器質(zhì)性疾病，如：甲亢、慢性腎炎、肝炎、先天性心臟病、小兒舞蹈癥、亞急性腦炎等。2.視力或聽力障礙導(dǎo)致類似兒童注意缺陷多動(dòng)障礙表現(xiàn)者。3.智力低下小兒類似兒童注意缺陷多動(dòng)障礙表現(xiàn)者。4.精神發(fā)育遲滯、廣泛性發(fā)育障礙、兒童精神分裂癥、躁狂發(fā)作和雙相障礙、特殊性學(xué)習(xí)技能發(fā)育障礙、Tourette綜合征等嚴(yán)重心理

7、、精神疾患所導(dǎo)致的多動(dòng)癥狀等。5.各種藥物的副反應(yīng)所導(dǎo)致的多動(dòng)癥狀等。6.過敏性體質(zhì)（對(duì)兩類以上物質(zhì)過敏）或?qū)σ阎局苿┙M成成分過敏者。7.患兒不能合作或正在參加其他藥物試驗(yàn)者。8.根據(jù)醫(yī)生判斷，容易造成失訪者。第十一頁，共四十九頁。四、小兒智力糖漿治療兒童多動(dòng)癥的臨床再評(píng)價(jià)研究七、治療方案（一）用法用量1.試驗(yàn)組小兒智力糖漿：年齡46歲，每日3次，每次10ml（1支）；710歲，每日3次，每次15ml（1支半）；1116歲，每日3次，每次20ml（2支）。2.對(duì)照組靜靈口服液：46歲（7歲），每次5ml，每日2次；714歲，每日2次，每次10ml；14歲，每日3次，每次10ml。（二）療程：

8、共8周。第十二頁，共四十九頁。四、小兒智力糖漿治療兒童多動(dòng)癥的臨床再評(píng)價(jià)研究八、療效性評(píng)價(jià)指標(biāo)【主要療效指標(biāo)】 NICHQ范德比爾特父母評(píng)定量表；【次要療效指標(biāo)】Conners教師評(píng)定量表；CGAS兒童總體嚴(yán)重度評(píng)定量表；GO/NO GO檢測(cè)韋氏智商測(cè)定；神經(jīng)系統(tǒng)軟體征；腦電地形圖；【中醫(yī)證候療效指標(biāo)】 中醫(yī)證候評(píng)分表；九、安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)癥狀（如：食欲下降、失眠、口渴、大便干燥等需排除飲食、生活習(xí)慣等影響所致）。一般體檢項(xiàng)目，如身高、體重、脈搏、呼吸、血壓等。第十三頁，共四十九頁。四、小兒智力糖漿治療兒童多動(dòng)癥的臨床再評(píng)價(jià)研究十、療效判定標(biāo)準(zhǔn)（一）兒童注意缺陷多動(dòng)障礙癥狀的療

9、效判定標(biāo)準(zhǔn) 參考李飛、蘇林雁等（中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志，2006）的標(biāo)準(zhǔn)制定。有效：服藥后NICHQ范德比爾特評(píng)定量表(父母問卷)癥狀積分較治療前下降40%。無效：服藥后NICHQ范德比爾特評(píng)定量表(父母問卷)癥狀積分較治療前下降40%。（二）肝腎陰虛證的中醫(yī)癥候療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參考兒童多動(dòng)癥臨床治療學(xué)（冷方南等主編，人民軍醫(yī)出版社2010年出版）及臨床制定。臨床控制：服藥后中醫(yī)證候積分較治療前下降90%。顯效：服藥后中醫(yī)證候積分較治療前下降60%。有效：服藥后中醫(yī)證候積分較治療前下降率35%。無效：服藥后中醫(yī)證候積分較治療前下降率35%，或無下降，甚至增加。注：計(jì)算公式：（療前總積分-療后總積分

10、）/療前總積分100%第十四頁，共四十九頁。四、小兒智力糖漿治療兒童多動(dòng)癥的臨床再評(píng)價(jià)研究十一、再評(píng)價(jià)研究結(jié)果（一）臨床療效及其作用特點(diǎn) 1、小兒智力糖漿對(duì)學(xué)齡前ADHD兒童的治療作用可能優(yōu)于靜靈口服液。對(duì)于中醫(yī)證候的改善，與靜靈口服液相當(dāng)。 2、從藥物作用特點(diǎn)來看，兩組中藥均需較長(zhǎng)療程治療后方能顯示出較明顯的改善作用，根據(jù)研究結(jié)果，推薦首次服藥最短療程為6-8周。（二）對(duì)腦功能的改善作用 對(duì)于學(xué)齡前ADHD兒童，與靜靈口服液相比較，小兒智力糖漿在治療4周時(shí)顯示出改善各項(xiàng)神經(jīng)系統(tǒng)軟體征的優(yōu)勢(shì)，在2-8周的療程內(nèi)顯示出持續(xù)改善優(yōu)勢(shì)；治療8周時(shí)對(duì)學(xué)齡前ADHD兒童智力平衡性及言語理解因子有明顯改善

11、優(yōu)勢(shì)；治療2-4周時(shí)對(duì)學(xué)齡前ADHD兒童的執(zhí)行功能顯示出明顯的治療優(yōu)勢(shì)，并且隨著心理加工任務(wù)的復(fù)雜化，取得同樣療效所需療程增加；治療8周時(shí)對(duì)腦電地形圖各腦區(qū)陣發(fā)慢波具有明顯改善優(yōu)勢(shì)。提示，小兒智力糖漿較靜靈口服液對(duì)學(xué)齡前ADHD兒童腦功能具有改善優(yōu)勢(shì)。（三）安全性評(píng)價(jià) 未發(fā)生任何不良反應(yīng)，安全有效。第十五頁，共四十九頁。第二部分：中成藥上市后臨床安全性再評(píng)價(jià)12中藥注射劑在兒科應(yīng)用的安全性問題3對(duì)策及建議兒科中成藥應(yīng)用的安全性問題第十六頁，共四十九頁。17何首烏：肝損傷檳榔：漢森四磨湯被指含致癌物云南白藥：含有毒的烏頭堿類朱砂：主要成分為有毒的硫化汞有毒的中藥及成份同仁堂：牛黃千金散、小兒至寶

12、丸、健體五補(bǔ)丸北京制藥廠：天寶堂珍珠燕窩靈芝參茸白鳳丸、白鳳丸和華順?biāo)帢I(yè)：福星牌/華順天麻頭痛丸涉及的企業(yè)及品種一、兒科中成藥應(yīng)用的安全問題第十七頁，共四十九頁。何首烏毒性成份毒副作用百日咳、智力低下、遺尿、ADHD等兒科疾病蒽醌類：大黃酸、大黃酚、大黃素、大黃素甲醚等一、兒科中成藥應(yīng)用的安全問題輕者：腸鳴、惡心嘔吐、腹痛腹瀉等癥。重者：可見陣發(fā)性強(qiáng)直性痙攣，躁動(dòng)不安 抽搐，甚至發(fā)生呼吸麻痹。肝損傷：明確的因果關(guān)系；量時(shí)毒； 可逆。第十八頁，共四十九頁。檳榔毒性成份毒副作用蟲癥、食積、痢疾、瘧疾等兒科疾病2003年被世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究中心（IARC）認(rèn)定為一級(jí)致癌物。咀嚼的檳榔為未成熟的

13、果皮（青大腹皮），冬季至次春采集。（有毒）春末至秋初采收成熟果實(shí)，除去果皮的種子檳榔。一、兒科中成藥應(yīng)用的安全問題胚胎毒性、生殖毒性。第十九頁，共四十九頁。朱砂同仁堂牛黃千金散及小兒至寶丸的朱砂成分含量分別是17.3%及0.72%，遠(yuǎn)超國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。上述兩種藥物詳細(xì)使用說明書顯示，前者指導(dǎo)用量在之間，超過國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)，而后者雖在之間，但同樣遠(yuǎn)超香港標(biāo)準(zhǔn)。一、兒科中成藥應(yīng)用的安全問題健體五補(bǔ)丸（水銀超標(biāo)五倍），香港衛(wèi)生署5月7日發(fā)出通告，要求回收同仁堂一批名為“同仁堂健體五補(bǔ)丸”的中成藥。水銀第二十頁，共四十九頁。用法用量注意事項(xiàng)清心鎮(zhèn)驚，安神，明目，解毒。用于心悸易驚，失眠多夢(mèng)，癲癇發(fā)狂，小兒驚風(fēng)，視

14、物昏花，口瘡，喉痹，瘡瘍腫毒。功能主治0.10.5g，多入丸散服，不宜入煎劑。外用適量。一、兒科中成藥應(yīng)用的安全問題本品有毒，不宜大量服用，也不宜少量久服；孕婦及肝腎功能不全者禁用。性味歸經(jīng)甘，微寒；有毒。歸心經(jīng)。朱砂小兒癲癇：朱砂每天0.5g，沖服，連用12個(gè)月治療，查肝腎功能，未見異常。建議：短期應(yīng)用，療程2周，三大常規(guī)、肝腎功能、EEG。特異性檢查：已明確受損臟器，針對(duì)性的檢查?！罢鎸?shí)世界研究”：意在獲取更符合臨床實(shí)際的證據(jù)?？梢匀姹O(jiān)測(cè)藥品偶發(fā)的、罕見的、遲發(fā)的、過量或長(zhǎng)期用藥、合并用藥等情況下發(fā)生的不良反應(yīng)。三、對(duì)策及建議第三十九頁，共四十九頁。第三部分：中成藥上市后藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)再評(píng)價(jià)

15、12中成藥上市后藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)方法及模式3中成藥上市后藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)再評(píng)價(jià)存在問題中成藥上市后藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)必要性第四十頁，共四十九頁。一、中成藥上市后藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)必要性尋求較低成本較好效果的治療方案使患者在得到最佳治療同時(shí)承擔(dān)最小的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目的規(guī)范藥品的生產(chǎn)和流通提升中藥的國(guó)際公認(rèn)性有利于基本藥物目錄中中成藥的篩選、定價(jià)及報(bào)銷目錄的制訂等促進(jìn)有限醫(yī)療資源的合理配置意義第四十一頁，共四十九頁。二、中成藥上市后藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)方法及模式成本-效果分析法部分采用最小成本法部分進(jìn)行敏感度檢驗(yàn)尚未見成本-效用和成本-效益分析法。方法藥物-藥物之間的評(píng)價(jià) 口服中成藥之間比較 口服中成藥與西藥比較 中藥注射

16、劑之間比較治療方案之間評(píng)價(jià) 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對(duì)功效相近的中成藥進(jìn)行比較 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對(duì)西藥及中藥注射劑進(jìn)行比較 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對(duì)不同功效的中藥注射劑比較模式第四十二頁，共四十九頁。三、中成藥上市后藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)存在問題不能充分發(fā)揮中成藥療效不能將現(xiàn)代量表與最新指標(biāo)應(yīng)用于研究；不能將經(jīng)濟(jì)學(xué)研究模型引入上市后中成藥評(píng)價(jià)中回顧性研究為主，少見前瞻性、RCT研究；中藥注射劑經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)為主，少見中藥湯劑、中成藥、針推等的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。第四十三頁，共四十九頁。第四部分：特殊人群（兒童）用藥評(píng)價(jià)12兒童用藥原則和要點(diǎn)3特殊人群用藥評(píng)價(jià)目的兒童藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)4特殊人群用藥評(píng)價(jià)方案設(shè)計(jì)特點(diǎn)第四十四頁，

17、共四十九頁。嬰幼兒吸收：脂溶性藥物吸收少；肌肉及皮下注射易形成硬結(jié)影響吸收；皮膚黏膜給藥吸收快，吸收率高。分布：水溶性藥物分布容積大；脂溶性分布??；血中游離藥物濃度增大易中毒；腦組織富含脂質(zhì)，脂溶性藥物易入腦發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。代謝：藥物代謝能力低，易致藥物蓄積而中毒。排泄：腎臟排泄能力差，經(jīng)腎排泄的藥物因消除慢而致血藥濃度過高。新生兒一、兒童藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)吸收：經(jīng)口給藥因吞咽能力差易致嗆咳及氣管異物；弱酸性藥物口服吸收少，弱堿性藥物吸收多等。分布：水溶性藥物易被稀釋濃度下降；脫水易影響藥物的分布和濃度；高蛋白結(jié)合率藥物在血中游離增多易致毒性反應(yīng)； 血腦屏障功能差，某些藥物進(jìn)入腦脊液可致顱壓

18、增高。代謝：腎小球?yàn)V過率迅速增加，經(jīng)腎排泄藥物總消除率較成人高。第四十五頁，共四十九頁。兒童用藥注意事項(xiàng)嬰幼兒期 口服給藥：宜以糖漿為宜； 避免引起油脂吸入性肺炎；混懸劑用前應(yīng)充分搖勻；腸溶片或控釋片不能壓碎。 注射給藥：肌肉注射影響吸收，常靜脈注射或靜點(diǎn)。兒童期 生長(zhǎng)發(fā)育期，對(duì)藥物排泄快； 對(duì)水及電解質(zhì)代謝功能差，用量過大易致平衡失調(diào)； 含激素類藥物長(zhǎng)期應(yīng)用影響骨骼發(fā)育。兒童用藥特點(diǎn)二、兒童用藥原則和要點(diǎn)熟悉兒童特點(diǎn)，避免濫用藥物兒童不同時(shí)期特點(diǎn)，選擇合適的給藥途徑嚴(yán)格掌握用藥劑量，個(gè)體化給藥注意給藥時(shí)間和間隔治療更要及時(shí)、正確藥物選擇須審慎處方精準(zhǔn)，藥量適度注意顧護(hù)脾胃兒童使用中藥注意不宜濫用滋補(bǔ)湯藥煎服法合理運(yùn)用藥物的內(nèi)服與外治宜選兒童專用藥第四十六頁，共四十九頁。三、特殊人群用藥評(píng)價(jià)目的規(guī)范臨床中藥合理使用發(fā)現(xiàn)罕見不良反應(yīng)驗(yàn)證或探求特殊人群的適宜病證評(píng)價(jià)特殊人群用藥的利益與風(fēng)險(xiǎn)第四十七頁，共四十九頁。有效性評(píng)價(jià)設(shè)計(jì)研究對(duì)象：有較大或特殊毒副作用成分的中成藥充分衡量收益/風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)應(yīng)用。病例數(shù)：應(yīng)有符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求的足夠大的樣本量，并考慮兒童生理病理因素。病例相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)疾病與藥物及年齡的關(guān)系選定，診斷、排除標(biāo)準(zhǔn)等。劑量及給藥方法：給藥劑量、對(duì)照藥、給藥周期等。觀察指