急診內(nèi)科交流課件

1、糖尿病患者的藥物治療國(guó)內(nèi)糖尿病的流行病學(xué)情況糖尿病患病率已經(jīng)上升到9.7%，患病人群達(dá)到9240萬(wàn)糖代謝調(diào)節(jié)受損15.5%，受損人群達(dá)1.482億。N Engl J Med 2010; 362:1090-1101糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)（1997 ADA）（1999 WHO）空腹血漿葡萄糖濃度（FPG）126mg/dl（7.0mmol/L）OGTT 2小時(shí)的血漿葡萄糖濃度（2hPG）200mg/dl（11.1mmol/L）有典型高血糖癥狀或高血糖危象+隨機(jī)血漿葡萄糖濃度200mg/dl（11.1mmol/L）注意：在缺乏明確的高血糖存在時(shí)，診斷標(biāo)準(zhǔn)1及2必須被證實(shí)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的修改建議（2010 AD

2、A）HbA1c作為糖尿病診斷的指標(biāo)之一未來(lái)的趨勢(shì)。中國(guó)人HbA1c切點(diǎn)是多少？6.5%？6.3%？糖尿病的藥物治療胰島素非胰島素降糖藥物胰島素制劑的類(lèi)別按照來(lái)源分類(lèi)按作用時(shí)間長(zhǎng)短可分為：速效胰島素：賴脯胰島素（優(yōu)泌樂(lè)） 、門(mén)冬胰島素（諾和銳）短效胰島素：優(yōu)泌林R、諾和靈R中效胰島素: 優(yōu)泌林N、諾和靈N預(yù)混胰島素： 優(yōu)泌林70/30、諾和靈30R(50R)、優(yōu)泌樂(lè)25、諾和銳30長(zhǎng)效胰島素：甘精胰島素 短效胰島素 速效胰島素類(lèi)似物中效胰島素 長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物(甘精胰島素)起效時(shí)間30-60 分10-15 分1-3 小時(shí)1.5-3 小時(shí)峰值2-4 小時(shí)60-90 分5-8 小時(shí)無(wú)峰值有效時(shí)間5-

3、8 小時(shí)4-5 小時(shí)16- 18 小時(shí)24 小時(shí) 臨床應(yīng)用餐前半小時(shí)注射，促進(jìn)葡萄糖的利用和儲(chǔ)存，控制餐后高血糖，每餐劑量占全天總量的10 20餐時(shí)或餐前、餐后立即注射，促進(jìn)葡萄糖的利用和儲(chǔ)存，控制餐后高血糖，每餐劑量占全天總量的10 20早餐前及睡前注射，抑制兩餐間和夜間血糖的產(chǎn)生；控制空腹血糖，全天約占胰島素總量的50每天任一時(shí)間注射一次，提供全天所需要的基礎(chǔ)胰島素，控制空腹血糖短效胰島素（常規(guī)胰島素）目前有：優(yōu)泌林R（美國(guó)禮來(lái)公司）諾和靈R（丹麥諾和諾德公司）短效胰島素（常規(guī)胰島素）胰島素于1921年被發(fā)現(xiàn)并于1922年被用于臨床。最初來(lái)自對(duì)動(dòng)物胰腺進(jìn)行萃取和純化而來(lái)，主要來(lái)自牛、豬或牛

4、-豬混合制劑。重組DNA技術(shù)產(chǎn)生的常規(guī)胰島素被稱為人常規(guī)胰島素，其氨基酸序列與人胰腺來(lái)的胰島素完全一致。短效胰島素（常規(guī)胰島素）人胰島素的起效時(shí)間比相應(yīng)的動(dòng)物胰島素稍快，作用時(shí)間稍短。與動(dòng)物胰島素制劑相比，人常規(guī)胰島素大大減少了脂肪萎縮、脂肪增生和胰島素過(guò)敏。賴脯胰島素、門(mén)冬胰島素的肽鏈結(jié)構(gòu)變化超短效人胰島素類(lèi)似物常規(guī)Ins作為注射制劑時(shí)，在溶液中以六聚體形式存在。須解離為雙聚體或單聚體才能進(jìn)入循環(huán)。解離需要30-60min決定了常規(guī)Ins的起效時(shí)間和作用的曲線。超短效胰島素改變了氨基酸后，其分子形成六聚體的親和力減弱。注射到皮下時(shí)，這種六聚體比常規(guī)Ins更快的解離為雙聚體和單聚體導(dǎo)致快速起效

5、和達(dá)峰和作用時(shí)間更短。超短效人胰島素類(lèi)似物超短效注射后起效很快，容易誘發(fā)餐后早期出現(xiàn)低血糖反應(yīng)，因此患胃輕癱的糖尿病患者使用時(shí)務(wù)必小心。為了減少低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，胃輕癱的患者往往需要將注射超短效的時(shí)間推遲到進(jìn)餐結(jié)束后。中效胰島素目前有：NPH（中性精蛋白鋅胰島素）-1946年優(yōu)泌林N諾和靈NLente（慢作用胰島素）-1950年中性精蛋白賴脯胰島素（NPL）和中性精蛋白門(mén)冬胰島素長(zhǎng)效人胰島素類(lèi)似物目前有：Glargine（甘精胰島素，來(lái)得時(shí)，法國(guó)安萬(wàn)特）Detemir（地特胰島素，諾和平，丹麥諾和諾德）甘精胰島素的氨基酸變化長(zhǎng)效人胰島素類(lèi)似物（ Glargine）甘精作用時(shí)間長(zhǎng)，當(dāng)被注射至中性

6、的皮下組織時(shí)，會(huì)形成微量沉淀，這些微量沉淀在大約24h被逐漸吸收。甘精為酸性，不能與其他任何胰島素制劑混合，必須分開(kāi)注射，在同一時(shí)間注射時(shí)，兩者注射點(diǎn)必須相隔至少數(shù)英寸。長(zhǎng)效人胰島素類(lèi)似物（ Glargine）甘精有相對(duì)平坦的作用曲線，維持時(shí)間接近24h。每天一次在任何時(shí)間使用。大多數(shù)研究建議每天睡前注射一次甘精。也有一些研究及臨床觀察顯示許多病例每天早餐時(shí)注射一次甘精血糖控制更佳。對(duì)于作用24小時(shí)的藥物，通常前12h的作用較后12h稍強(qiáng)。有時(shí)甘精可以被分成每天2次注射以提供更加平穩(wěn)的的基礎(chǔ)模式。預(yù)混胰島素簡(jiǎn)單方便，對(duì)于視力不佳以及行動(dòng)不便的老年患者而言，是首選。餐時(shí)胰島素與基礎(chǔ)胰島素的劑量調(diào)

7、節(jié)困難，不適合1型糖尿病。胰島素替代治療（餐時(shí)胰島素和基礎(chǔ)胰島素）基礎(chǔ)胰島素：抑制肝糖產(chǎn)生，維持FPG正常中效胰島素長(zhǎng)效人胰島素類(lèi)似物餐時(shí)胰島素：滿足進(jìn)餐需要超短效人胰島素類(lèi)似物短效胰島素Diabetic injection sites腹壁注射吸收最快，大腿及臀部最慢，上臂注射吸收處于中間。在任何部位，吸收的速度與皮下脂肪的厚度相反。餐前短效或超短效希望被快速吸收，推薦注射部位為腹壁。胰島素吸收較慢的部位如大腿或臀部可以用于注射睡前中效以保證胰島素作用時(shí)間能夠持續(xù)覆蓋整個(gè)夜間。優(yōu)先選擇腹部 腹部的皮下組織較肥厚可減少注射至肌肉層的風(fēng)險(xiǎn)捏起腹部皮膚最容易身體吸收胰島素最快的部位是在腹部大腿 避開(kāi)

8、大腿內(nèi)側(cè) 注射大腿時(shí)一定要捏 起皮膚或使用超細(xì)超 短型筆用針頭最不適合自我注射的部位是手臂手臂皮下組織較薄，易注射 至肌肉層自我注射時(shí)無(wú)法自己捏起皮 膚臀部適合注射中長(zhǎng)效胰島素 臀部的皮下層較厚 無(wú)須捏起皮膚也無(wú)注射至肌肉層的風(fēng)險(xiǎn)胰島素注射部位的選擇非胰島素降血糖藥物二甲雙胍（Metformin）磺脲類(lèi)（Sulfonylureas）格列奈類(lèi)（Glinides）噻唑烷二酮類(lèi)（TZDs）-糖苷酶抑制劑（-Glucosidase inhibitors）GLP-1 受體激動(dòng)劑（GLP-1 receptor agonists 胰高糖素樣肽-1）DPP-4 抑制劑（DPP-IV inhibitors 二肽

9、基肽酶-IV）鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)子2 (SGLT2)抑制劑 （SGLT2 inhibitors）二甲雙胍（Metformin）作用機(jī)制（Mechanism of action）主要作用是減少肝糖輸出。增加胰島素介導(dǎo)的外周組織（如骨骼肌、肝臟）葡萄糖的利用，特別是進(jìn)食后?？怪痉纸庾饔?，從而降低血FFA（游離脂肪酸）水平，減少了糖異生的底物。改善血糖同時(shí)，血胰島素水平輕度下降。（不刺激胰島素分泌，主要是讓體內(nèi)胰島素在細(xì)胞水平利用率提高，一般不引起低血糖）二甲雙胍（Metformin）降糖效果（Efficacy）Monotherapy：降低FPG 大約20%，降低HbA1c 1.5%Combinat

10、ion therapy：能夠與幾乎所有的降糖藥物合用。二甲雙胍（Metformin）副作用（Side effects）最常見(jiàn)：胃腸道癥狀關(guān)于乳酸性酸中毒發(fā)生率：非常罕見(jiàn)易感因素腎功能受損：女性血肌酐1.4 mg/dL，男性血肌酐1.5 mg/dL同時(shí)存在肝病或alcohol abuse心衰過(guò)去有乳酸性酸中毒感染或其他原因?qū)е碌慕M織灌注不足或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定二甲雙胍（Metformin）劑量（Dosing）進(jìn)食時(shí)服用開(kāi)始500mg QD 晚餐 500mg BID 早晚餐劑量需逐漸增加（每1-2周增加1片）通常有效劑量1500-2000mg/day，最大劑量2550mg/day磺脲類(lèi)（Sulfon

11、ylureas）作用機(jī)制：The pancreatic -cell KATP channel is open and extruding potassium ions when the plasma glucose level is low. The adjacent voltage-dependent calcium channel is closed. The KATP channel consists of two types of subunits: the Kir-6.2 subunit, which makes up the rectifier; and the SUR-1 sub

12、unit, which regulates opening and closing of the channel.When the plasma glucose level increases, the ATP:ADP ratio increases, causing the KATP channel to close. That initiates local depolarization of the plasma membrane, resulting in the opening of the L-type voltage-dependent calcium channels. Cal

13、cium ions enter the cell, and the rise in cytosolic calcium ion concentration stimulates insulin secretion.磺脲類(lèi)（Sulfonylureas）藥代動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics）Drug Duration of biologic effect, h Usual daily dose, mg Dosing per dayGlipizide (Glucotrol) (美吡達(dá)) (Glucotrol XL) (瑞易寧)14 to 162.5 to 10 5 to 10Once or

14、divided OnceGliclazide (Diamicron R) (達(dá)美康) (Diamicron MR) (達(dá)美康緩釋片)24 40 to 240 30 to 90？OnceOnce Glimepiride (Amaryl) （亞莫利）24+2 to 4Once磺脲類(lèi)（Sulfonylureas）臨床應(yīng)用（Clinical use）単藥治療（Monotherapy）或與其他口服降糖藥或胰島素合用。通常降低血糖大約20%，降低HbA1c 1-2%。 例：格列吡嗪片2.5 mg 早餐前，2-4周后血糖仍控制不佳5 mg（早餐前或早晚餐前） 10 mg（早餐前或早晚餐前） 最大劑量40 m

15、g/day?；请孱?lèi)（Sulfonylureas）副作用（Side effects）最常見(jiàn)為低血糖，特別是作用時(shí)間長(zhǎng)的制劑。格列奈類(lèi)（Glinides）作用機(jī)制：類(lèi)似Sulfonylureas（磺酰脲類(lèi)降糖藥 ）短效（與SUR1磺酰脲類(lèi)藥物受體1抗體 的結(jié)合部位不同，結(jié)合和解離速度更快，作用時(shí)間更短，藥物吸收速度更快，更符合生理需求，控制餐后血糖效果更好，發(fā)生低血糖的機(jī)會(huì)更低）格列奈類(lèi)（Glinides）降糖效果（Efficacy）瑞格列奈（諾和龍，孚來(lái)迪）類(lèi)似Sulfonylureas那格列奈（唐力）稍弱于Sulfonylureas格列奈類(lèi)（Glinides）劑量（Dosing）repagli

16、nide瑞格列奈 0.5 mg TID 餐前最大4 mg 餐前。nateglinide那格列奈 120 mg TID餐前即刻不進(jìn)食不服用格列奈類(lèi)（Glinides）副作用（Side effects）最常見(jiàn)為低血糖。噻唑烷二酮類(lèi)（TZDs）作用機(jī)制（Mechanism of action）Insulin sensitivity：增加胰島素敏感性（作用adipose, muscle, and liver），從而增加葡萄糖利用、減少葡萄糖產(chǎn)生。Insulin secretion：保護(hù)胰島beta-cell功能。噻唑烷二酮類(lèi)（TZDs）降糖效果（Efficacy）Monotherapy：類(lèi)似二甲雙胍。

17、Combination therapy：噻唑烷二酮類(lèi)（TZDs）對(duì)心血管的影響（Cardiovascular effects）Rosiglitazone（羅格列酮，文迪雅）可能增加缺血性心血管事件（meta-analyses and observational studies）2010年European Medicines Agency 撤出市場(chǎng)ADA限制使用Pioglitazone（吡格列酮，艾可拓，瑞彤）可能會(huì)減少缺血性心血管事件-糖苷酶抑制劑（-Glucosidase inhibitors）作用機(jī)制：抑制上消化道酶 (alpha-glucosidases)，抑制多糖向單糖的轉(zhuǎn)化，延緩了葡

18、萄糖的吸收。（阿卡波糖：抑制-淀粉酶，作用于大分子多糖消化過(guò)程；倍欣：選擇性抑制雙糖水解酶-麥芽糖酶、蔗糖酶）-糖苷酶抑制劑（-Glucosidase inhibitors）降糖效果（Efficacy）：主要降低餐后血糖，對(duì)空腹血糖無(wú)直接作用副作用（Adverse effects）胃腸脹氣、腹瀉轉(zhuǎn)氨酶升高劑量（Dosing）Acarbose50或100 mg TID（與第一口飯同時(shí)嚼碎服下）腸促胰島激素的生理學(xué)與腸促胰島激素在2型糖尿病中的治療理念口服葡萄糖與靜脈給予葡萄糖相比刺激胰島素分泌的效應(yīng)更強(qiáng)，提示消化道存在并能分泌刺激胰島素釋放的物質(zhì)?！澳c道內(nèi)增加葡萄糖刺激胰島素分泌的因子”（Inc

19、retin）腸促胰素在正常胰島素應(yīng)答反應(yīng)中至關(guān)重要2型糖尿病中腸促胰島激素作用減弱腸促胰島激素的生理學(xué)與腸促胰島激素在2型糖尿病中的治療理念I(lǐng)ncretin（腸促胰島素 ）主要有2種：GLP-1（胰高糖素樣肽-1 ）GIP （人葡萄糖依賴性促胰島素多肽 ）GLP-1和GIP在體內(nèi)很快被DPP-4（二肽基肽酶4 ）降解2型糖尿病患者GLP-1水平下降，作用完好GIP水平完好，作用下降GLP-1更有被開(kāi)發(fā)為藥物的潛在價(jià)值GLP-1受體激動(dòng)劑與DPP-4抑制劑腸促胰島激素的生理學(xué)與腸促胰島激素在2型糖尿病中的治療理念GLP-1受體激動(dòng)劑Exenatide（艾塞那肽，百泌達(dá)；美國(guó)禮來(lái)）Liraglut

20、ide（利拉魯肽，丹麥諾和諾德）DPP-4抑制劑Sitagliptin（西格列汀，捷諾維；美國(guó)默沙東）Vildagliptin（維格列??；諾華）腸促胰島素的作用及其機(jī)制作用1是腸道分泌的激素可調(diào)節(jié)胰島素對(duì)攝食的反應(yīng) 2進(jìn)食后由小腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌。 3幫助機(jī)體在進(jìn)食碳水化合物后產(chǎn)生適當(dāng)?shù)牟秃笠葝u素反應(yīng) 4腸促胰島素產(chǎn)生的促進(jìn)胰島素分泌的效應(yīng)約占餐后胰島素分泌總量的60左右。 機(jī)制兩種腸促胰島素主要靠二肽基肽酶作用進(jìn)行消除此酶它有很多種類(lèi)型其中二肽基肽酶-IVDPP-具有分解此類(lèi)物質(zhì)的活性這類(lèi)酶對(duì)腸促胰島素滅活只需幾分鐘它們?cè)谘寒?dāng)中存留的時(shí)間很短起到促進(jìn)效應(yīng)后馬上被清除這樣就保證調(diào)節(jié)胰島素的工作

21、精細(xì)所以二肽基肽酶-IV是保證GLP-1和GIP它的正常水平正常工作的重要方面。 GLP-1的作用和特點(diǎn)作用1、進(jìn)食促進(jìn)GLP-1分泌。 2、提高細(xì)胞反應(yīng)。 3、細(xì)胞:增強(qiáng)葡萄糖依賴的胰島素分泌。 4、促進(jìn)飽脹感降低食欲。 5、細(xì)胞:抑制餐后胰高糖素分泌。 6、肝臟:胰高糖素水平下降減少肝糖輸出。 7、胃:幫助調(diào)節(jié)胃排空。 特點(diǎn)GLP-1半衰期短 DPP-廣泛存在 GLP-1迅速在體內(nèi)滅活?；谀c促胰島素的藥物產(chǎn)生 “補(bǔ)充兵源”能夠發(fā)揮GLP-1的作用但又不被DPP-滅活 GLP-1受體激動(dòng)劑 “圍魏救趙”圍住DPP-使其失去對(duì)體內(nèi)GLP-1的滅活作用 DPP-抑制劑Thank you for

22、 your attentionEvidence-based clinical advantages and disadvantages of GLP-1 receptor agonistsInterventionMain advantagesMain disadvantagesGLP-1 receptor agonistsLow risk of hypoglycaemia(except in combination with a sulfonylurea)No outcomes dataWeight lossGastrointestinal side effectsLowers blood p

23、ressureLimited long-term clinical experience at presentPotential beta cell protective effectAntibody formation (exenatide only)Possible interaction with other drugs due to delayed gastric emptyingPossible link to pancreatitisDrug costsEvidence-based clinical advantages and disadvantages of DPP-IV in

24、hibitorsInterventionMain advantagesMain disadvantagesDPP-IV inhibitorsLow risk of hypoglycaemia(except in combination with a sulfonylurea)No outcomes dataWeight-neutralLimited long-term clinical experience at presentFDCs available (with metformin)Possible link to pancreatitisDrug costs2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制從三重奏

25、到惡兆八重奏2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制從三重奏到惡兆八重奏2型糖尿病治療的策略？Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy:Individualizing Therapies in Type 2 Diabetes MellitusBased on Patient Characteristics:Heterogeneous clinical features of T2DMIndividualizing

26、 Therapies in Type 2 Diabetes MellitusBased on Patient Characteristics:Pathophysiological heterogeneityWithin theT2DM population, highly variable degrees of insulin resistance and insulin deficiency underlie the possible existence of phenotypically heterogeneous subgroups with specific pathophysiolo

27、gical characteristics.Individualizing Therapies in Type 2 Diabetes MellitusBased on Patient Characteristics:Genetics and the molecular basis of T2DM heterogeneity今后2型糖尿病治療的策略基于遺傳背景 基于病理生理 強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療住院患者的糖尿病流行情況有糖尿病的人住院的機(jī)會(huì)較沒(méi)有糖尿病的人更多，住院時(shí)間也更長(zhǎng)。最近的資料顯示住院患者中估計(jì)有22%為糖尿病患者。需要考慮的問(wèn)題不同患者群體（重癥患者與非重癥患者）：血糖控制目標(biāo)是多少？應(yīng)該

28、采取那些方法？2009年AACE和ADA發(fā)表的住院患者血糖控制共識(shí)2009年AACE和ADA發(fā)表的住院患者血糖控制共識(shí)Summary of recommendationsCritically ill patients（重癥患者）Noncritically ill patients（非重癥患者）（臨床證據(jù)很少，建議是基于臨床經(jīng)驗(yàn)）重癥患者Insulin therapy（胰島素治療）should be initiated for treatment of persistent hyperglycemia, starting at a threshold of no greater than 180

29、 mg/dl (10.0 mmol/l).Once insulin therapy has been started, a glucose range of 140180 mg/dl (7.810.0 mmol/l) is recommended for the majority of critically ill patients.重癥患者Intravenous insulin infusions（靜脈胰島素輸注）are the preferred method for achieving and maintaining glycemic control in critically ill patients.Validated insulin infusion protocols with demonstrated safety and efficacy, and with low rates of occurrence of hypoglycemia, are recommended.重癥患者