對(duì)氨基苯甲酸酯類和酰苯胺類局麻藥物的分析

1、基本要求掌握：結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，典型藥物的鑒別、檢查和含量測(cè)定的方法、原理與特點(diǎn)。熟悉: 藥物雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)、危害、檢查方法與含量測(cè)定。了解：影響藥物穩(wěn)定性的因素、體內(nèi)樣品與臨床監(jiān)測(cè)方法。第一頁(yè)，共四十八頁(yè)。基本內(nèi)容一、結(jié)構(gòu)與性質(zhì)二、鑒別試驗(yàn)三、特殊雜質(zhì)與檢查四、含量測(cè)定五、體內(nèi)藥物分析第二頁(yè)，共四十八頁(yè)。第一節(jié) 結(jié)構(gòu)與性質(zhì)（二）酰胺類一、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：（一）對(duì)氨基苯甲酸酯類第三頁(yè)，共四十八頁(yè)。鹽酸普魯卡因苯佐卡因鹽酸丁卡因二、性質(zhì)對(duì)乙酰氨基酚鹽酸利多卡因三、鑒別反應(yīng)(一) 重氮化-偶合反應(yīng)（二）三氯化鐵反應(yīng)(三) 與重金屬離子的反應(yīng)(四)水解產(chǎn)物的反應(yīng)第四頁(yè)，共四十八頁(yè)。鹽酸普魯卡因苯佐卡因鹽酸丁卡因二、

2、性質(zhì)對(duì)乙酰氨基酚鹽酸利多卡因三、鑒別反應(yīng)(一) 重氮化-偶合反應(yīng)（二）三氯化鐵反應(yīng)(三) 與重金屬離子的反應(yīng)(四)水解產(chǎn)物的反應(yīng)第五頁(yè)，共四十八頁(yè)。鹽酸利多卡因 + HNO3 + Hg(NO3)2黃色對(duì)氨基苯甲酸酯 HNO3 + Hg(NO3)2紅色或橙黃色第六頁(yè)，共四十八頁(yè)。鹽酸普魯卡因的鑒別試驗(yàn) ChP（200）鑒別 （2）取本品約0.1g，加水2ml溶解后，加10氫氧化鈉溶液1ml，即生成白色沉淀(A)；加熱，變?yōu)橛蜖钗?B)；繼續(xù)加熱，產(chǎn)生的蒸氣(C)，能使?jié)駶?rùn)的紅色石蕊試紙變?yōu)樗{(lán)色；熱至油狀物消失后，放冷，加鹽酸酸化，即析出白色沉淀(D)。 (1)白色沉淀A為何物？(2)油狀物B為何

3、物？(3)蒸氣C為何物？(4)白色沉淀D為何物？(5)試寫出其鑒別過(guò)程反應(yīng)式。第七頁(yè)，共四十八頁(yè)。第八頁(yè)，共四十八頁(yè)。(五)制備衍生物測(cè)熔點(diǎn)(六)紫外特征吸收光譜(七)紅外吸收光譜第九頁(yè)，共四十八頁(yè)。第十頁(yè)，共四十八頁(yè)。第十一頁(yè)，共四十八頁(yè)。一、鹽酸普魯卡因中對(duì)氨基苯甲酸的檢查為什么要檢查？方法：HPLC法，外標(biāo)法計(jì)算。第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查鹽酸普魯卡因原料藥及注射用滅菌粉末中對(duì)氨基苯甲酸0.5%;鹽酸普魯卡因注射液中對(duì)氨基苯甲酸1.2%。第十二頁(yè)，共四十八頁(yè)。（一）亞硝酸鈉滴定法第四節(jié)含量測(cè)定1. 原理重氮化反應(yīng)機(jī)制第十三頁(yè)，共四十八頁(yè)。K1比K2大300倍 (1)酸的種類 重氮化反應(yīng)在HBr、

4、HCl、H2SO4中反應(yīng)速度是 HBrHClH2SO4 加入適量KBr（催化劑）加快反應(yīng)速度2. 操作中的主要條件第十四頁(yè)，共四十八頁(yè)。(2)鹽酸的用量 理論上: 芳胺鹽酸12mol 實(shí)際上: 芳胺鹽酸12.56mol 原因：強(qiáng)酸性可加速反應(yīng)。重氮鹽在酸性下穩(wěn)定。酸性下避免副反應(yīng)發(fā)生。 Ar-N2+Cl- + H2N-Ar Ar-N=N-NH-Ar + HCl第十五頁(yè)，共四十八頁(yè)。（）反應(yīng)速度與滴定時(shí)溫度的關(guān)系室溫條件下（1030)滴定。 Ar-N2+Cl- + H2OAr-OH + N2 + HCl溫度高反應(yīng)速度快；每升高10加快2.5倍。太高,(4) 滴定速度 快速滴定法（先快后慢） 滴定

5、管尖端插入液面下2/3處，滴定液一次大部分放下，近終點(diǎn)時(shí)方改為慢速滴定。 第十六頁(yè)，共四十八頁(yè)。 永停法 電位法 外指示劑法 內(nèi)指示劑法我國(guó)藥典主要采用永停滴定法指示終點(diǎn) 3. 指示終點(diǎn)的方法第十七頁(yè)，共四十八頁(yè)。永停法 陽(yáng)極:陰極：終點(diǎn)前：溶液 檢流計(jì)無(wú)過(guò)量 HNO2 有過(guò)量 HNO2無(wú)電流終點(diǎn)時(shí)：有電流（使指針偏離零永停在某一位置） 第十八頁(yè)，共四十八頁(yè)。4. 示例 鹽酸普魯卡因 Ch.P（2010） 取本品約0.6g，精密稱定，照永停滴定法（附錄A），在1525，用亞硝酸鈉滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml亞硝酸鈉滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于27.28mg的C13H20N2O2

6、HCl第十九頁(yè)，共四十八頁(yè)。（二）非水溶液滴定法 鹽酸利多卡因結(jié)構(gòu)中酰氨基鄰位有二個(gè)甲基，受空間位阻影響，水解較慢，不適宜用重氮化法測(cè)定；但其結(jié)構(gòu)中有脂肪胺基-N（C2H5）2，具有弱堿性，可采用非水溶液滴定法。第二十頁(yè)，共四十八頁(yè)。(三）分光光度法 注射用鹽酸丁卡因在稀酸性溶液中，在310nm波長(zhǎng)處有最大吸收，可用于定量。 第二十一頁(yè)，共四十八頁(yè)。例： 精密稱取對(duì)乙酰氨基酚42mg，置250ml量瓶中，加0.4氫氧化鈉溶液50ml溶解后，加水至刻度，搖勻，精密量取5ml，置100ml量瓶中，加0.4氫氧化鈉溶液10ml，加水至刻度，搖勻，在257nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度為0.594，按C8H9

7、NO2的吸收系數(shù) 為715 計(jì)算百分含量。第二十二頁(yè)，共四十八頁(yè)。第二十三頁(yè)，共四十八頁(yè)。例： 取標(biāo)示量為0.3g的對(duì)乙酰氨基酚片10片，總重為3.3660g，稱出44.9mg，置250ml量瓶中，加0.4氫氧化鈉溶液50ml及水50ml，振搖15min，加水至刻度，搖勻，用干燥濾紙濾過(guò)。棄去初濾液，精密量取續(xù)濾液5ml，置100ml量瓶中，加0.4氫氧化鈉溶液10ml，加水至刻度，搖勻，在257nm的波長(zhǎng)處測(cè)的吸光度為0.583，按C8H9NO2的吸收系數(shù) 為715 計(jì)算本片劑的標(biāo)示量%。第二十四頁(yè)，共四十八頁(yè)。第二十五頁(yè)，共四十八頁(yè)。四、高效液相色譜法鹽酸利多卡因注射液第五節(jié)體內(nèi)藥物分析第

8、二十六頁(yè)，共四十八頁(yè)。練習(xí)與思考A型題1鹽酸普魯卡因注射液中檢查的特殊雜質(zhì)是A.水楊醛 B. 間氨基酚 C.水楊酸 D.對(duì)氨基苯甲酸 E. 氨基酚2對(duì)乙酰氨基酚中檢查的特殊雜質(zhì)是A.水楊醛 B. 間氨基酚 C. 對(duì)氨基酚 D.苯甲酸 E.苯酚3腎上腺素和鹽酸去氧腎上腺素中檢查的特殊雜質(zhì)是A.水楊醛 B. 間氨基酚 C. 對(duì)氨基酚 D.酮體 E. 苯甲酸第二十七頁(yè)，共四十八頁(yè)。4、下列藥物中不能用亞硝酸鈉滴定法測(cè)定含量者（A）A. 乙酰水楊酸B. 對(duì)氨基水楊酸鈉C. 對(duì)乙酰氨基酚D. 普魯卡因E. 苯佐卡因 第二十八頁(yè)，共四十八頁(yè)。5、亞硝酸鈉滴定法中，可用于指示終點(diǎn)的方法有（BCDE）A. 自

9、身指示劑法B. 內(nèi)指示劑法C. 永停法D. 外指示劑法E. 電位法 第二十九頁(yè)，共四十八頁(yè)。6、ChP（2005）亞硝酸鈉滴定法測(cè)定對(duì)氨基水楊酸鈉的含量時(shí)，指示滴定終點(diǎn)的方法為（C）A. 自身指示終點(diǎn)法B. 電位法指示終點(diǎn)C. 永停滴定法D. 氧化還原指示劑法E. 酸堿指示劑法 第三十頁(yè)，共四十八頁(yè)。7、鹽酸普魯卡因采用亞硝酸鈉滴定法測(cè)定含量時(shí)的反應(yīng)條件是（ABCDE）A. 強(qiáng)酸B. 加入適量溴化鉀C. 室溫（1030）下滴定D. 滴定管尖端深入液面E. 永停法指示終點(diǎn) 第三十一頁(yè)，共四十八頁(yè)。8.在亞硝酸鈉滴定法中，加入溴化鉀的目的是（）。A.增加K的濃度，以加快反應(yīng)速率B.形成NaBr以防

10、止重氮鹽分解 C.使滴定終點(diǎn)的指示更明顯D.利用生成的Br2的顏色指示終點(diǎn) E.能生成大量的NO，從而加快反應(yīng)速率第三十二頁(yè)，共四十八頁(yè)。9.中國(guó)藥典規(guī)定亞硝酸鈉滴定法進(jìn)行滴定的溫度是（）。 A.05B.510C.010D.1020E.1030第三十三頁(yè)，共四十八頁(yè)。10. 鹽酸異丙腎上腺素的檢查項(xiàng)目是（E）A. 有關(guān)物質(zhì)B. 二苯酮C. 鹽酸D. 醛E. 酮體 第三十四頁(yè)，共四十八頁(yè)。B型題A。硫酸銅反應(yīng) B.氧化反應(yīng) C. 還原反應(yīng) D.水解后重氮化-偶合反應(yīng) E. 重氮化-偶合反應(yīng) 1. 鹽酸利多卡因 2. 腎上腺素 3. 鹽酸普魯卡因 4對(duì)乙酰氨基酚ABED第三十五頁(yè)，共四十八頁(yè)。 A

11、。溴量法 B. 紫外分光光度法 C. 亞硝酸鈉滴定法 D. RP-HPLC法 E. 非水滴定法 5. 鹽酸去氧腎上腺素 6. 腎上腺素注射液 7. 鹽酸普魯卡因 8對(duì)乙酰氨基酚ADCB第三十六頁(yè)，共四十八頁(yè)。A.對(duì)氨基酚B.對(duì)氨基苯甲酸C.酮體D.間氨基酚E.腎上腺酮1中國(guó)藥典規(guī)定對(duì)乙酰氨基酚中需檢查的特殊雜質(zhì)是（ ）。2中國(guó)藥典規(guī)定鹽酸普魯卡因注射液中需檢查的特殊雜質(zhì)是（）。3中國(guó)藥典規(guī)定鹽酸去氧腎上腺素需檢查的特殊雜質(zhì)是（）。4中國(guó)藥典規(guī)定鹽酸異丙腎上腺素需檢查的特殊雜質(zhì)是（）。第三十七頁(yè)，共四十八頁(yè)。X型題 1. 直接能與FeCl3產(chǎn)生顏色反應(yīng)的藥物有A。鹽酸普魯卡因 B. 鹽酸去氧腎上

12、腺素 C. 對(duì)乙酰氨基酚 D. 鹽酸利多卡因 E. 鹽酸丁卡因 2. 直接和水解后能發(fā)生重氮化-偶合反應(yīng)的藥物有A。鹽酸丁卡因 B. 鹽酸普魯卡因 C. 對(duì)乙酰氨基酚 D. 對(duì)氨基酚 E. 鹽酸腎上腺素返 回第三十八頁(yè)，共四十八頁(yè)。3.鹽酸普魯卡因具有的特點(diǎn)是（）。A.具有芳伯氨基B.與芳醛縮合成schiff堿C.顯重氮化-偶合反應(yīng)D.具有酯鍵，可水解E.烴胺側(cè)鏈具堿性第三十九頁(yè)，共四十八頁(yè)。簡(jiǎn)答題：1、簡(jiǎn)述亞硝酸鈉法的滴定原理和應(yīng)注意的實(shí)驗(yàn)條件？2、簡(jiǎn)述氨基苯甲酸類藥物的基本理化性質(zhì)和鑒別法？第四十頁(yè)，共四十八頁(yè)。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)題根據(jù)下列藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)： 設(shè)計(jì)一種化學(xué)鑒別的方法（包括藥物名稱、原理

13、、實(shí)驗(yàn)操作）。第四十一頁(yè)，共四十八頁(yè)。司可巴比妥鈉，可采用加成反應(yīng)進(jìn)行鑒別。原理：司可巴比妥鈉分子結(jié)構(gòu)中含有不飽和鍵取代基丙烯基，可與碘發(fā)生加成反應(yīng)，使碘褪色。實(shí)驗(yàn)操作：取供試品0.1g，加水10ml溶解后，加碘試液2ml所顯棕黃色應(yīng)在5min內(nèi)消失。第四十二頁(yè)，共四十八頁(yè)。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)題根據(jù)下列藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)： 設(shè)計(jì)一種容量分析的方法測(cè)定其含量（包括藥物名稱、原理、溶劑、滴定劑、指示劑、取樣量和計(jì)算公式）。第四十三頁(yè)，共四十八頁(yè)。異戊巴比妥鈉采用銀量法測(cè)定含量。原理：異戊巴比妥鈉分子結(jié)構(gòu)中含有酰亞胺基團(tuán)，在碳酸鈉溶液中，可與硝酸銀定量反應(yīng)，摩爾比為1：1?？筛鶕?jù)消耗硝酸銀溶液的體積，計(jì)算出其含量

14、。甲醇作溶劑；在新鮮配制的3%無(wú)水碳酸鈉溶液介質(zhì)中；硝酸銀滴定液進(jìn)行滴定；銀-玻璃電極系統(tǒng)電位法指示終點(diǎn)。第四十四頁(yè)，共四十八頁(yè)。取樣量計(jì)算 按消耗滴定液810ml計(jì)算： 取樣量范圍為0.1986g0.2483g。 第四十五頁(yè)，共四十八頁(yè)。實(shí)驗(yàn)操作：取供試品0.19860.2483g，精密稱定，加40ml甲醇使溶解，再加新鮮配制的3%無(wú)水碳酸鈉溶液15ml，照銀-玻璃電極系統(tǒng)電位法，用0.1mol/L硝酸銀滴定液滴定。1ml硝酸銀滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于24.83mg的異戊巴比妥鈉。計(jì)算公式：異戊巴比妥鈉% 第四十六頁(yè)，共四十八頁(yè)。氯貝丁酯含量測(cè)定：取本品2g，精密稱定(2.0631g），加中性乙醇10ml與酚酞指示液數(shù)滴，滴加氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）至顯粉紅色（0.25ml），再精密加氫氧化鈉液（0.5mol/L）20ml，加熱回流1h至油珠完全消失，放冷，加酚酞指示液數(shù)滴，用鹽酸滴定液（0.5mol/L，F(xiàn)=0.995）滴定（消耗3.36ml），將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正（消耗20.34ml）。每1ml氫氧化鈉滴定液（0.5mol/L）相當(dāng)于121.4mg氯貝丁酯。問(wèn)：（1