血漿置換治療有效的疾病課件

1、血漿置換治療有效的疾病 1血漿置換在腎臟疾病中的應(yīng)用 人體循環(huán)中的致病因子(如C3腎炎因子)、循環(huán)免疫復(fù)合物以及能在腎臟原位形成免疫復(fù)合物的游離抗體，在腎臟疾病的發(fā)病機制中起著重要作用。血漿置換療法可清除體內(nèi)的抗原抗體、免疫復(fù)合物及炎癥介質(zhì)；使網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能恢復(fù)正常；改善機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性。 (1)抗腎小球基底膜?。?抗腎小球基底膜(抗一GBM)病是一種循環(huán)抗體直接攻擊腎小球基底膜抗原，導(dǎo)致急進性腎小球性腎炎的疾病，伴隨肺出血時，就Goodpasture綜合征?？挂籊BM抗體的靶抗原是膠原3鏈的非膠原(NC)1區(qū)域。超過90的患者都能檢測到循環(huán)中抗一GBM抗體，而且循環(huán)抗體的滴度與疾病的活動

2、度有關(guān)。 因為腎小球的損傷速度很快，必須迅速降低抗一GBM抗體水平，而單獨使用藥物療法并不能達此目的。血漿置換治療可以迅速去除致病的自身抗體，在短期內(nèi)減少免疫一炎癥反應(yīng)。如果同時使用環(huán)磷酰胺和皮質(zhì)類固醇抑制抗體的合成，大多數(shù)患者在710個血漿容量的置換后致病性抗體消失。 過去25年內(nèi)公布的大量非對照研究和病例報道證實了血漿置換治療能夠改善抗腎小球基底膜病患者的生存率和腎臟存活率。這些研究中的一部分概述在表111014中。 所有患者均接受口服潑尼松和環(huán)磷酰胺的標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制方案，并每日進行血漿置換(50 mlkg，最多4L)至少14日或直到抗一GBM抗體轉(zhuǎn)陰。全部患者隨訪1年后的存活率是81%血肌

3、酐低于503.8umolL(5.7 mgdl)的患者是95%，依賴透析的腎衰竭患者是65%。血肌酐濃度大于5.7mgdl(但不需要立即透析)的患者隨訪1年時腎臟存活率為82%，末次隨訪時為69%，而依賴透析的腎衰竭患者的腎臟存活率僅有8% ，腎活檢顯示100%新月體形成的患者持續(xù)地依賴透析治療。 綜上所述，抗腎小球基底膜病是早期應(yīng)用血漿置換治療的強適應(yīng)證。對有活檢或臨床證據(jù)證實為近期發(fā)病的透析依賴性患者，仍可推薦應(yīng)用免疫抑制劑加血漿置換治療。肺出血是血漿置換的獨立適應(yīng)證，與高死亡率相關(guān)。雖然腎衰竭嚴(yán)重的患者(少尿需透析)即使采取積極的治療，腎功能也不太可能恢復(fù)。但所有伴肺出血的Goodpast

4、ure綜合征患者無論腎衰竭嚴(yán)重與否，一開始就應(yīng)予以血漿置換治療或者蛋白A免疫吸附治療。 (2)寡免疫性急進性腎小球腎炎：也稱急性型進展性腎小球腎炎(rapidly progressive glomerulonephtitis，RPGN)，患者血漿常有抗中性粒細胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic autoantibodv，ANCA)陽性的系統(tǒng)性小血管炎。通過作用于中性粒細胞、內(nèi)皮細胞以及其他炎癥機制，ANCA在RPGN的發(fā)病機制方面起重要作用，ANCA滴度與疾病的活動性相關(guān)。血漿置換最初被引入治療是由于其組織學(xué)改變與Goodpasture綜合征的相似性。 目前已報道

5、了7個關(guān)于血漿置換治療非抗一GBM急進性腎小球腎炎的試驗(表1110一15)。 大多數(shù)早期的試驗包括多種疾病的患者，使用的血漿置換強度低，而且往往剔除了少尿無尿的患者。這些試驗表明血漿置換聯(lián)合常規(guī)的免疫抑制劑治療并沒有額外的益處，但對于病情嚴(yán)重的患者似乎有益。結(jié)合對照試驗的結(jié)果，接受血漿置換治療的42例透析依賴的患者中31例(72%)腎功能恢復(fù)，而單用藥物治療的25例患者中僅8例(32%)腎功能恢復(fù)。 推薦對出現(xiàn)透析依賴性腎衰竭或肺出血的小血管炎患者給予血漿置換治療。使用白蛋白作為置換液，除非有出血危險。第1周時，血漿置換至少每天1次，持續(xù)4天。監(jiān)測尿量、血清肌酐值和ANCA滴度來判斷療效。對

6、于那些ANCA陽性、存在IgM亞型ANCA的患者，肺出血的風(fēng)險特別高。如果這些抗體是致病性的，需進行離心式血漿置換，因為膜式血漿置換在去除大相對分子質(zhì)量、含IgM的免疫復(fù)合物時相對無效。 (3)其他新月體性腎小球腎炎：免疫復(fù)合物介導(dǎo)的急進性腎小球腎炎的發(fā)病機制可能為循環(huán)免疫復(fù)合物在腎臟的沉積，或腎小球內(nèi)原位免疫復(fù)合物的形成。臨床表現(xiàn)為腎功能的急劇減退。甲潑尼龍沖擊或血漿置換聯(lián)合免疫抑制劑治療，分別使60和64的患者腎功能改善，但兩者之間無統(tǒng)計學(xué)差異。血漿置換主要用于腎活檢證實有新月體形成，病情進行性惡化時。 綜上所述，可考慮對腎功能迅速惡化、在活檢中發(fā)現(xiàn)廣泛新月體形成的IgA腎病及其他腎小球腎

7、炎的患者進行血漿置換治療。 (4)局灶節(jié)段性腎小球硬化：血漿置換和蛋白A免疫吸附已被用于治療原發(fā)性FSGS患者。但效果不如移植后疾病復(fù)發(fā)的患者好，部分或完全緩解的患者不到40。目前尚不推薦對原發(fā)性FSGS進行血漿置換治療。 2血漿置換在免疫系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用 (1)系統(tǒng)性紅斑狼瘡：血漿置換可以清除SLE患者的循環(huán)免疫復(fù)合物、抗dsDNA抗體、抗核抗體、抗心磷脂抗體、凝血因子等，而且對于活動期的低補體血癥(C3、C4)，也可以通過新鮮冷凍血漿來補充，從而達到治療的目的。 血漿置換對狼瘡性腎炎的療效尚存在不同的看法，有些學(xué)者認(rèn)為，血漿置換可恢復(fù)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能，調(diào)整T抑制性淋巴細胞和輔助性淋巴細胞的

8、比例。而且血漿置換清除致病抗體后，使致病淋巴細胞增殖活性代償性增加，進而使自身抗體和免疫復(fù)合物的合成增加，此時對細胞毒性藥物極為敏感，血漿置換療法可增加患者對環(huán)磷酰胺的敏感性。因此，多數(shù)主張血漿置換后立即用環(huán)磷酰胺迅速控制癥狀，可改善預(yù)后。 根據(jù)這一原理設(shè)計的一項國際性研究，納入了來自歐洲、加拿大和美國35個中心的170多例患者。其中一個德國中心的研究結(jié)果表明采用這種血漿置換聯(lián)合口服潑尼松和靜脈環(huán)磷酰胺沖擊治療的方案，全部14個患者均快速起效，其中8例保持56年脫離治療。不幸的是，14人中有4人出現(xiàn)不可逆的閉經(jīng)，1人在治療開始后17個月出現(xiàn)口咽部鱗狀細胞癌。因為一些參與者出現(xiàn)嚴(yán)重的感染，這項國

9、際件試驗被提前終止。 狼瘡性腎炎聯(lián)合研究小組于1992年公布了一項大規(guī)模的隨機對照多中心研究。對嚴(yán)重狼瘡性腎炎患者，46例采用潑尼松和環(huán)磷酰胺的免疫抑制藥物治療，40例采用免疫抑制藥物聯(lián)合血漿置換(每周3次，共4周)治療，平均隨訪136周?；颊叩牟±砀淖儼?、和V型狼瘡性腎炎。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然血漿置換組抗dsDNA抗體、IgG水平下降更明顯，但兩組在任何時間點的血肌酐、尿蛋白、病死率、腎衰竭的進展、腎活檢病變的嚴(yán)重程度、血C3、C4濃度下降水平等方面無差異。 綜上所述，血漿置換療法在SLE中的應(yīng)用尚有爭議。盡管如此，非對照研究的結(jié)果表明，對新月體性腎炎、肺出血、狼瘡性腦病、嚴(yán)重的抗磷脂綜合征及狼

10、瘡相關(guān)性TTP、常規(guī)藥物治療無效或復(fù)發(fā)的重癥狼瘡，以及因骨髓抑制或其他原因不能應(yīng)用細胞毒性藥物的患者，血漿置換治療可能有益。 (2)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：一些隨機試驗顯示，金黃色葡萄球菌蛋白A(SPA)硅膠柱治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎取得了較安慰劑更好的療效。其原理是蛋白A對IgG分子的Fc片段和高相對分子質(zhì)量IgM復(fù)合物具有高度的親和力，可以選擇性地清除類風(fēng)濕因子及循環(huán)免疫復(fù)合物(CIC)。此外還有幾種可能的間接免疫調(diào)節(jié)機制：激活補體成分，溶解已經(jīng)沉積的免疫復(fù)合物，阻止免疫復(fù)合物的進一步沉積；使CICs重塑為更大的免疫復(fù)合物，有利于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)將其清除；SPA作為一種超抗原，可以調(diào)節(jié)B細胞的組分。 目前免疫吸

11、附治療僅被推薦用于那些傳統(tǒng)抗類風(fēng)濕藥物和新型生物制劑治療均失敗，以及難治性活動性疾病的患者。每次治療吸附循環(huán)血漿量9000ml，每周12次，通常持續(xù)12周。在大多數(shù)研究中，臨床癥狀在完成所有治療后幾周才能改善。 目前的研究表明TTP患者存在vWF裂解蛋白酶(ADAMTSl3)缺陷，其原因可能是遺傳缺陷，或由于直接作用于這種蛋白酶的自身抗體導(dǎo)致。在特發(fā)性TTP患者中，可以檢測到各種滴度的ADAMTSl3金屬蛋白酶抑制性自身抗體。由于ADAMTSl3缺乏，使vWF清除降低，超常的大相對分子質(zhì)量vWF多聚體(ULvWF)生成，導(dǎo)致血小板微血栓形成和微血管病性溶血性貧血。血漿置換治療TTP的可能機制包

12、括：去除異常的vWF多聚體、ADAMTSl3抗體和血小板聚集因子及循環(huán)免疫復(fù)合物；補充vWF裂解蛋白酶。 大腸桿菌O157：H7可引起出血性腹瀉相關(guān)性溶血性尿毒癥綜合征(D-HUS)，其原因是志賀毒素造成結(jié)腸血管損傷，引起內(nèi)皮細胞損傷通路的活化。血小板微血栓在腎小球毛細血管尤其明顯，常常引起嚴(yán)重的腎衰竭，這種疾病在兒童通常是自限的。成人HUS的原因尚不清楚，大多數(shù)病例中并沒有腹瀉的前驅(qū)癥狀。一些患者存在補體途徑調(diào)節(jié)缺陷(如H因子缺陷)，導(dǎo)致補體不受抑制地激活，同時感染或者藥物激活了血小標(biāo)或白細胞、激活和消耗補體，此外內(nèi)皮細胞直接激活可能也是一個原因。 在采用血漿輸入和血漿置換術(shù)之前，TTPHU

13、S進展迅速，病死率高達90%。人們在1977年發(fā)現(xiàn)輸入新鮮冷凍血漿或以新鮮冷凍血漿作為置換液進行血漿置換能夠逆轉(zhuǎn)病程。血漿置換治療成人TTPHUS的有效性已經(jīng)被包括210例患者的兩個研究所證實。 一個前瞻性對照試驗證明應(yīng)用新鮮冷凍血漿作為置換液進行血漿置換治療比單純的血漿輸入更有效，2周內(nèi)47的血漿置換患者血小板計數(shù)150109/L，并且沒有新發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，而血漿輸入組的患者只有25；6個月的病情緩解率分別為78 vs 31，存活率分別是78 vs 50。進行血漿置換的患者輸入的血漿量大約是單純血漿輸入患者(受容量負荷限制)的3倍，因此血漿置換的療效可能與輸入了更多的血漿有關(guān)。綜上所述，目前

14、推薦下列疾病優(yōu)先使用血漿置換。 1)伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟并發(fā)癥的TTP可能是一種暴發(fā)性的、快速進展的致命性疾病，需盡可能快地進行血漿置換。推薦的治療方案是最初3次每次置換1.5個血漿容量，此后每次置換1個血漿容量，治療每日進行，直至血小板計數(shù)正常、溶血基本停止(以乳酸脫氫酶水平低于400 IUL為依據(jù))。血清肌酐和尿量的恢復(fù)較慢，一般在血小板恢復(fù)后逐漸改善。 通常需710次治療來誘導(dǎo)緩解，因為50的患者在停止治療后的幾天內(nèi)復(fù)發(fā)，所以建議不要去除血管通路的導(dǎo)管，直到血小板計數(shù)在停止治療后持續(xù)5天大于100109L；如果血小板計數(shù)下降至100109L，應(yīng)重新開始隔日1次的血漿置換治療，直到血小板

15、計數(shù)和LDH再次正常。對單純血漿置換治療效果不佳的病例，應(yīng)考慮給予免疫調(diào)節(jié)藥物(皮質(zhì)類固醇、長春新堿、環(huán)磷酰胺和美羅華(即CD20人鼠嵌合性單抗)和脾切除。 2)去除的血漿用等量的FFP置換，應(yīng)強調(diào)的是FFP中存在的枸櫞酸鹽可能會加重低鈣血征。冷沉淀血漿已被證明是一種有效的TTP置換液。 3)在小兒中，HUS通常是支持治療有效的良性疾患，雖然血漿置換可有效縮短病程，但在大多數(shù)小兒病例中，行血漿置換的困難要勝于所獲得的益處；但是，在支持性治療不能逆轉(zhuǎn)快速惡化的臨床癥狀時，血漿置換在小兒病例中還是起一定的作用。 4)考慮到妊娠期TTP的不良預(yù)后(母親和胎兒)和其在非妊娠患者中的明顯益處，血漿置換也

16、可作為妊娠期TTP的治療選擇，盡管存在著因治療引起維持妊娠的激素被清除的可能性。 5)除絲裂霉素C誘導(dǎo)的TTP和癌癥相關(guān)的HUS外(此時應(yīng)用葡萄球菌蛋白A免疫吸附柱的吸附治療較常規(guī)的血漿置換更有效)，對繼發(fā)性TTPHUS通常推薦采用標(biāo)準(zhǔn)的血漿置換治療。 (2)高黏滯綜合征： 此病最常見于Waldenstrom巨球蛋白血癥(占50)，骨髓瘤(占2)和冷球蛋白血癥時也可出現(xiàn)。其他原因較罕見，如良性的單克隆-球蛋白病和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。此病的產(chǎn)生是由于單克隆免疫球蛋白的血漿濃度非常高，增加紅細胞聚集，妨礙全身血流，導(dǎo)致全身器官和系統(tǒng)的缺血和功能障礙。通常不出現(xiàn)癥狀，直到血漿黏滯度達到水的34倍時才出現(xiàn)癥

17、狀。 其臨床綜合征包括神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；因異常蛋白對血小板和凝血因子的作用導(dǎo)致的出血性素質(zhì)；伴有視網(wǎng)膜和結(jié)膜血管節(jié)段性擴張的視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜出血、視盤水腫；血容量過多、周圍血管擴張、血管阻力增高，導(dǎo)致高血壓和充血性心力衰竭。治療的目的是恢復(fù)血漿的黏滯性、逆轉(zhuǎn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、中止出血性素質(zhì)、逆轉(zhuǎn)或中止視力損害、逆轉(zhuǎn)心血管系統(tǒng)的效應(yīng)，包括高血容量和高血管阻力。治療包括血漿置換和原發(fā)病的治療，推薦的血漿置換治療方案包括每天置換1個血漿容量、持續(xù)2天；如果血清IgM水平持續(xù)高于正常，則繼續(xù)每天置換1個血漿容量并持續(xù)5天。 (3)冷球蛋白血癥：冷球蛋白是一種在體溫低于37時沉淀，復(fù)溫后能再溶解的血清蛋白。冷球

18、蛋白血癥分三型： 型含有單克隆免疫球蛋白，通常繼發(fā)于多發(fā)性骨髓瘤或Waldenstrom巨球蛋白血癥； 型含有多克隆IgG和單克隆IgM類風(fēng)濕因子，通常是由丙型肝炎病毒感染導(dǎo)致； 型含有多克隆IgG和IgM，與炎癥性疾病、自身免疫性疾病或丙型肝炎病毒感染有關(guān)。超過80的混合性冷球蛋白血癥(型和型)患者感染過丙型肝炎病毒(HCV)，而且所有HCV相關(guān)性膜增生性腎小球腎炎患者都能檢測到冷球蛋白血癥。 血漿置換用于治療冷球蛋白血癥已經(jīng)有20年，雖然尚沒有隨機對照研究證明血漿置換治療此病的有效性，但幾乎全部的文獻證明了如果患者有明顯的癥狀(關(guān)節(jié)痛、皮膚損傷和手指壞死)或有進行性腎衰竭時，血漿置換治療是

19、有效的。血漿置換的指征包括：血小板減少(血小板計數(shù)1；患者將要手術(shù)需低體溫；腎功能不全。 細胞毒性藥物或利妥昔單抗的免疫抑制治療可防止冷蛋白的再合成，但對于丙肝病毒相關(guān)性冷球蛋白血癥的患者，干擾素或利巴韋林等抗病毒治療可能有效，使用免疫抑制治療應(yīng)慎重。推薦處方是每周3次，每次交換1個血漿容量，持續(xù)23周；置換液是5的白蛋白，用前必須加溫以免循環(huán)中冷球蛋白的沉淀。IgM抗體可能會很快再次累積，因此可能要需每周1次的慢性治療。 冷過濾法是通過體外特殊的過濾系統(tǒng)，將血漿冷卻，選擇性去除冷球蛋白的方法。去除冷球蛋白后，剩余的血漿加溫后重新輸回體內(nèi)。 (4)多發(fā)性骨髓瘤：有2050的多發(fā)性骨髓瘤患者血肌酐濃度大于133 umolL(1.5 mgdl)，預(yù)后較差。腎臟損害由多種因素所導(dǎo)致，包括骨髓瘤輕鏈蛋白在腎小管的沉積和對腎小管上皮的直接毒性。其他常見因