白血病治療的新進展

白血病治療的新進展第一頁，共44頁。清髓性化療后自體造血干細胞移植可以改變AML患者的不良預(yù)后第二頁，共44頁。研究背景FLT3突變型，特別是活化的FLT3突變型已經(jīng)成為預(yù)示AML患者CR后復(fù)發(fā)的重要預(yù)測因素，此類患者中大多數(shù)表現(xiàn)為正常核型。分析FLT3突變對AML預(yù)后的影響，意大利的Ferrara等進行了一項研究，第三頁，共44頁。研究設(shè)計73例正常核型的AML患者入組44例男性，29例女性，中位年齡54歲，16例（22％）檢測到FLT3突變，第四頁，共44頁。研究設(shè)計年齡<60歲的患者誘導(dǎo)方案:ICE

(去甲氧柔紅霉素＋阿糖胞苷＋依托泊苷）鞏固方案:NOVIA（米托蒽醌＋中劑量阿糖胞苷）年齡>60歲的患者誘導(dǎo)方案:ciFLA（持續(xù)輸注氟達拉濱和阿糖胞苷）鞏固方案ciFLA（持續(xù)輸注氟達拉濱和阿糖胞苷）第五頁，共44頁。研究設(shè)計CR1期接受外周血造血干細胞動員，隨后接受自體造血干細胞移植。預(yù)處理方案:

56例患者預(yù)處理方案:連續(xù)4天輸注去甲氧柔紅霉素＋白消安，若年齡>60的患者預(yù)處理方案:連續(xù)3天輸注去甲氧柔紅霉素＋白消安，其余17例患者用經(jīng)典的Bu-Cy預(yù)處理方案第六頁，共44頁。結(jié)果伴有FLT3突變的患者外周血白細胞計數(shù)、血清LDH水平、外周血和骨髓幼稚細胞百分比均較無突變的患者顯著高，但移植后兩組OS和DFS無顯著差異。

結(jié)論：清髓性化療＋自體造血干細胞移植可以克服FLT3突變對AML預(yù)后的不良影響第七頁，共44頁。氟達拉濱+阿糖胞苷+去甲氧柔紅霉素治療年輕初治AML有效且較安全第八頁，共44頁。研究背景氟達拉濱+阿糖胞苷+去甲氧柔紅霉素方案是一種有效且耐受性良好的治療AML的誘導(dǎo)方案。美國Lonial等的研究，比較了FLAI與ICE方案治療AML的療效與安全性第九頁，共44頁。研究設(shè)計112例年齡<60歲的初治AML患者進入本研究，患者隨機分組:57例接受FLAI作為第一個誘導(dǎo)治療方案

55例接受ICE作為第一個誘導(dǎo)治療方案第十頁，共44頁。研究設(shè)計緩解后治療:誘導(dǎo)治療CR后大劑量Ara-C(HDAC)鞏固,隨后患者接受第二個鞏固治療:米托蒽醌＋依托泊苷＋Ara-C自體造血干細胞移植或異基因造血干細胞移植第十一頁，共44頁。結(jié)果第一個誘導(dǎo)治療后，F(xiàn)LAI組的CR率為74％，而ICE組為51％（P=0.01)誘導(dǎo)期間死亡率分別為2％和9％血液學(xué)和非血液學(xué)毒性，特別是胃腸道癥狀FLAI組顯著低于ICE組，第十二頁，共44頁。結(jié)果在中位隨訪期17個月時，2組患者持續(xù)CR率分別為30％和38％研究結(jié)果表明，F(xiàn)LAI作為AML初治患者的誘導(dǎo)方案有效且毒性較低第十三頁，共44頁。FLAG-IDA方案治療難治復(fù)發(fā)的AML第十四頁，共44頁。研究背景許多聯(lián)合化療方案已經(jīng)用于難治性和復(fù)發(fā)AML患者的治療，但總體預(yù)后仍然很差，CR率僅30％～40％，再次誘導(dǎo)治療的目標(biāo)：達到長期CR并為造血干細胞移植提供一個平臺，以延長DFS和OS。第十五頁，共44頁。研究設(shè)計研究目的：評價氟達拉濱+大劑量阿糖胞苷（Ara-C)+去甲氧柔紅霉素（IDA）和粒細胞集落刺激因子（G-CFS）聯(lián)合治療難治性和復(fù)發(fā)AML患者的療效和安全性。第十六頁，共44頁。研究設(shè)計74例AML患者研究進入本研究35例男性，39例女性，平均43歲FLAG-IDA方案：氟達拉濱30mg/m2

Ara-C2g/M2ｘ5d,

IDA10mg/m2ｘ3d

G-CSF5mg/kg自第6天始至粒細胞恢復(fù)第十七頁，共44頁。研究設(shè)計所有患者均進行了細胞遺傳學(xué)評價：低危組：4例（5.4％）中危組：30例（40.6％）高危組：31例（41.8％）

9例患者（12.2％）未能提供核型分析。54例患者（72.9％）為第一次復(fù)發(fā)，

20例患者對傳統(tǒng)的化療方案（包括阿糖胞苷、依托泊苷和柔紅霉素）耐藥。第十八頁，共44頁。研究結(jié)果復(fù)發(fā)組患者CR率為48.6％，難治組CR率為40％；5例（6.7％）死亡，1例死于真菌感染，死于膿毒血癥和腦出血各2例。33例（44.5％）患者對FLAG-IDA耐藥。第十九頁，共44頁。研究結(jié)果所有患者都有嚴重的粒細胞減少，CR患者外周血中性粒細胞>0.5*109/L的平均時間為20天；血小板計數(shù)>20*109/L的平均時間是23天。在粒細胞缺乏期，25例患者發(fā)生膿毒血癥（33.7％），發(fā)熱性粒細胞減少持續(xù)時間平均為7天。最常見的非血液學(xué)毒性是黏膜眼炎和血清膽紅素升高。第二十頁，共44頁。結(jié)論在36例有效的患者中，DFS和OS分別為10個月和12個月，達到CR后，21例患者接受了allo-SCT,4例接受自體移植。21例接受all-SCT的患者DFS為18個月。結(jié)論表明，F(xiàn)LAG-IDA是一種耐受性好，有效的治療難治性和復(fù)發(fā)的AML患者的二線方案，其毒性可以耐受，能使大多數(shù)患者接受進一步治療，包括造血干細胞移植。第二十一頁，共44頁。老年AML應(yīng)選擇強烈化療還是維持治療第二十二頁，共44頁。研究背景目前老年急性粒細胞白血?。ˋML）患者的治療仍有爭議，大量研究已經(jīng)證實了在這部分患者中進行強烈化療的好處。意大利Mettivier等的研究，評價強烈化療和維持治療對65歲以上老年AML患者生存的影響。第二十三頁，共44頁。研究設(shè)計2001年6月至2006年1月，共收治54例AML患者，男性30例，女性24例，中位年齡73歲。27例（平均71歲）接受了強烈化療（如FLAG和MICE方案）27例（平均78.5歲）接受了維持治療（如小計量阿糖胞苷和／或支持治療）。第二十四頁，共44頁。結(jié)果強烈化療組中有12例患者（45％）獲得完全緩解（CR），中位無事件生存期（EFS）和總生存期（OS）分別為4.47個月和7.15個月，治療相關(guān)死亡率為25％；第二十五頁，共44頁。結(jié)果維持治療組中有8例患者（30％）獲得CR，EFS和OS分別為4.22個月和4.94個月。結(jié)果表明，強烈化療組患者的CR率較高，但OS和EFS與維持治療組無統(tǒng)計學(xué)差異（P＝0.7）第二十六頁，共44頁。研究結(jié)論作者認為：強烈化療不能改善老年AML患者的生存，需要有新的治療策略來提高這部分患者的EFS和OS，如抗CD33單抗用于這種預(yù)后不良疾病的治療，特別是在強烈化療或小劑量化療后獲得CR患者的維持治療中第二十七頁，共44頁。IRISⅢ期研究隨訪5年的最新數(shù)據(jù)第二十八頁，共44頁。伊馬替尼的優(yōu)越性主要表現(xiàn)在：1、伊馬替尼400mg/d作為一線治療，5年總生存率為89％。2、去除與CML無關(guān)的死亡和移植相關(guān)的死亡后，5年總生存率達95％（干擾素治療和進行相合的同胞供者的造血干細胞移植患者5年生存率分別為57％和60％）。3、＜4％的患者因伊馬替尼相關(guān)不良反應(yīng)而停藥，3/4級毒性反應(yīng)的發(fā)生率隨著時間推移而降低。第二十九頁，共44頁。伊馬替尼的優(yōu)越性主要表現(xiàn)在：4、患者生存狀況與細胞遺傳學(xué)合分子生物學(xué)反應(yīng)的程度有關(guān)，而與反應(yīng)出現(xiàn)的時間無關(guān)?；颊叩寞熜Х磻?yīng)可能出現(xiàn)較晚，但同樣可以持久。5、伊馬替尼作為一線治療后，疾病進入加速期或急變的比率隨著治療期的延長而降低，治療5年時，這一比例已經(jīng)降至不足1％（表1）。第三十頁，共44頁。伊馬替尼作為CML治療的一線藥物

年全部事件AP/BC第1年3.3％1.5％第2年7.5％2.8％第3年4.8％1.6％第4年1.5％0.9％第5年0.9％0.6％第三十一頁，共44頁。鞏固和維持治療中使用美羅華可以延長ZAP-70陽性和陰性的慢性淋巴細胞白血?。–LL）的持續(xù)反應(yīng)時間GDelPoeta,1MIDelPrincipe,1PNiscola,1

LMaurillo,1AVenditti,1FBuccisano,1

MAIrnoConsalvo,1CMazzone,1RMarini,1GSuppo,1

AZucchetto,2FLuciano,1DPiccioni,1

VGattei,2FLoCoco,1PdeFabritiis,1andSAmadori1

1Dept.ofHematology,

University“TorVergata”,Rome,Italy;2ClinicalandExperimentalHematologyResearchUnit,

CRO,IRCCS,Aviano(PN),Italy第三十二頁，共44頁。背景R+化療可以減少腫瘤負荷到最小殘余疾?。∕RD）水平，從而改善CLL患者預(yù)后(Schulzetal.,2002;Keatingetal.,2003)福達華聯(lián)合美羅華續(xù)貫治療可以提高有癥狀的初治CLL患者的緩解率并延長治療反應(yīng)時間

(DelPoetaetal.,2005)生物學(xué)參數(shù)分析，有助于對療效差異作出解釋,而不受治療影響風(fēng)險分層評估模型應(yīng)包含相應(yīng)的免疫學(xué)和細胞遺傳學(xué)特征無VH基因突變和ZAP-70蛋白高表達預(yù)示治療反應(yīng)率低，長期生存時間短(Damleetal.,1999;Hamblinetal.,1999;Crespoetal.,2003;Rassentietal.,2004;DelPrincipeetal.,2006)DelPoetaG,etal.Haematologica2006(Abstract1037)第三十三頁，共44頁。福達華聯(lián)合美羅華治療初治CLL：目標(biāo)福達華聯(lián)合美羅華續(xù)貫治療有癥狀的初治CLL

II期研究大約有1/3的患者接受了美羅華的維持/鞏固治療目標(biāo)判斷緩解率(OR)、無疾病進展（PFS）和長期生存（OS）判斷進行維持/鞏固治療是否可以延長反應(yīng)時間評估ZAP-70蛋白表達對患者治療結(jié)果的影響DelPoetaG,etal.Haematologica2006(Abstract1037)第三十四頁，共44頁。福達華聯(lián)合羅華治療初治的CLL：方案CR,PR或SD的患者福達華25mg/m2周30天(間隔21–150)

1 5 9 13 1721

1 234 周誘導(dǎo)治療階段鞏固/維持治療階段

–治療后，16名患者骨髓中CD5+,CD19+,CD79b-細胞>1%

–在治療后的6個月內(nèi)，10名患者的外周血淋巴細胞CD5+,CD19+,CD79b->1000/μl

美羅華375mg/m2美羅華375mg/m2

1 234 月美羅華150mg/m2

123456789101112 月鞏固治療維持治療隨后治療DelPoetaG,etal.Haematologica2006(Abstract1037)第三十五頁，共44頁?；颊咛卣?n=72*)特征男性/女性37/35中位年齡

[區(qū)間]60[37–74]修正的Rai分期≥1(%)94WHO一般狀態(tài)≤1(%)97B-癥狀(%)31首次診斷后的時間

≤1年

(%)

2–5年(%)

>5年(%)

29

50

21骨髓浸潤類型

結(jié)節(jié)(%)

混合(%)

彌散(%)

8

17

69*2名患者使用過福達華，使用美羅華前因疾病進展而死亡DelPoetaG,etal.Haematologica2006(Abstract1037)第三十六頁，共44頁。材料和方法ZAP-70蛋白TK通過多色流式細胞學(xué)方法檢測20%作為ZAP-70陽性的截點在骨髓中檢測到>1%CD19+,CD5+,CD79b-CLL細胞作為MRD陽性的閾值DelPoetaG,etal.Haematologica2006(Abstract1037)第三十七頁，共44頁。毒性(WHO)1級(n)2級(n)3級(n)4級(n)發(fā)熱/寒戰(zhàn)52––貧血–3––中性粒細胞減少862116血小板減少3222感染

單純皰疹

帶狀皰疹

肺炎

急性肝炎7––––4––––3––––1DelPoetaG,etal.Haematologica2006(Abstract1037)第三十八頁，共44頁。治療反應(yīng)(n=70;NCI標(biāo)準(zhǔn))020406080100CRPRNR患者(%)DelPoetaG,etal.Haematologica2006(Abstract1037)第三十九頁，共44頁。無進展生存和總的生存率:所有患者無進展生存

治療月份持續(xù)反應(yīng)率0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.001224364860725年71%總的生存

治療月份累積均分生存率012243648607284966年89%0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0DelPoetaG,etal.Haematologica2006(Abstract1037)第四十頁，共44頁。有ZAP-70表達與鞏固/維持治療反應(yīng)時間和無疾病進展：所有的患者鞏固/維持治療的持續(xù)時間

有ZAP-70的無疾病進展生存時間

無鞏固/維持治療鞏固/維持治療p=0.0287%54%p=0.000236%95%

誘導(dǎo)治療的月份持續(xù)反應(yīng)率0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00122436486072

誘導(dǎo)治療的月份累計均分生存率01224364860720.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0ZAP-70–ZAP-70+第四十一頁，共44頁。鞏固/維持治療的反應(yīng)時間和ZAP-70表達ZAP-70患者的鞏固/維持治療的反應(yīng)時間(n=26)ZAP-70+患者的鞏固/維持治療的反應(yīng)時間(n=35)

p=0.0267%100%p=0.0267%0%誘導(dǎo)治療月份持續(xù)反應(yīng)率0122436486072誘導(dǎo)治療月份01224364860720.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0ZAP-70–ZAP-70+持續(xù)反應(yīng)率DelPoetaG,etal.Haematologica2006(Abstract1037)Noconsolidation/

maintenanceConsolidation/

maintenance第四十二頁，共44頁。Durationofresponsewithinthec