缺氧預(yù)處理與高原腦血管病課件

缺氧預(yù)處理與高原腦血管病缺氧預(yù)處理與高原腦血管病

缺氧(血)預(yù)處理(hypoxiapreconditioningHP)

指組織受到一次或多次短暫性適度缺氧刺激后，觸發(fā)機體的內(nèi)源性保護機制，可使機體對接下來發(fā)生的嚴重缺氧(血)或其它致死性應(yīng)激產(chǎn)生防御和保護作用。

概念

缺氧(血)預(yù)處理概念腦缺氧（血）耐受(hypoxiatoleranceHT)

指缺氧(血)預(yù)處理誘導(dǎo)腦組織對隨后的腦缺氧(血)損傷產(chǎn)生遲發(fā)型的抵抗能力的現(xiàn)象

HT是多因素、多機制參與的保護過程

缺氧耐受的內(nèi)源性保護作用已經(jīng)被證明概念腦缺氧（血）耐受概念背景Murry等于1986年在犬心肌缺血模型中發(fā)現(xiàn)缺血預(yù)處理,繼后大量研究進一步肯定了心肌缺血預(yù)處理的心肌保護作用,且已有臨床應(yīng)用報道背景Murry等于1986年在犬心肌缺血模型中發(fā)現(xiàn)背景背景背景1990年Kitagawa等首次在沙土鼠腦缺血的實驗研究中觀察到短暫性腦缺血預(yù)處理具有神經(jīng)保護作用。沙鼠預(yù)先給予了2min的亞致死性腦缺血，能使最易受損的海馬CAI區(qū)大部分神經(jīng)元在1d后的再次較嚴重5min腦缺血中存活;沙鼠預(yù)先給予的2min×2次的腦缺血（間隔1d）則能幾乎完全防止再次較嚴重缺血（5min）所知的海馬CAI區(qū)神經(jīng)元損傷背景1990年Kitagawa等首次在沙土鼠腦缺血的實化學(xué)預(yù)處理包括許多在腦缺血/再灌注損傷過程中起作用的化學(xué)物質(zhì)：興奮性神經(jīng)毒性氨基酸炎性損害的許多炎性介質(zhì)IL-1β、TNF-α

脂多糖、3-硝基丙酸、凝血酶、內(nèi)毒素等這些物質(zhì)的毒性使其臨床應(yīng)用受到限制缺氧(血)預(yù)處理的方式化學(xué)預(yù)處理缺氧(血)預(yù)處理的方式藥物預(yù)處理通過藥物激發(fā)或模擬機體自身內(nèi)源性保護物質(zhì)而呈現(xiàn)的腦保護作用，研究表明：腺苷A1受體激動劑預(yù)處理有較好的腦保護效果

ATP敏感性K通道開放劑(KCO)可誘導(dǎo)出腦缺血耐受效應(yīng)神經(jīng)營養(yǎng)因子，抗氧化劑、細胞間粘附分子、單克隆抗體、重組腫瘤壞死因子等缺氧(血)預(yù)處理的方式藥物預(yù)處理缺氧(血)預(yù)處理的方式

藥物預(yù)處理是腦缺血預(yù)處理的發(fā)展趨勢，IPC誘導(dǎo)應(yīng)激過程是一種損傷，其臨床應(yīng)用受到許多因素的限制，因此既不損傷組織又能產(chǎn)生預(yù)處理效應(yīng)的藥物性預(yù)處理具有潛在的臨床應(yīng)用的價值，值得我們更深入研究和探討缺氧(血)預(yù)處理的方式藥物預(yù)處理是腦缺血預(yù)處理的發(fā)展趨勢，IPC誘缺氧(血)預(yù)處理的方式常壓缺氧低壓缺氧重復(fù)缺氧缺氧(血)預(yù)處理的方式常壓缺氧低壓缺氧腦組織對缺氧損傷的反應(yīng)神經(jīng)元死亡膠質(zhì)細胞增生炎癥反應(yīng)血管再生神經(jīng)元再生組織器官反應(yīng)分子反應(yīng)HIF-1,VEGF,EPO…腦組織對缺氧損傷的反應(yīng)神經(jīng)元死亡膠質(zhì)細胞增生炎癥反應(yīng)血管再生分子機制早期效應(yīng)：發(fā)生于處理后數(shù)小時，主要與膜受體調(diào)節(jié)有關(guān)延遲性效應(yīng)：發(fā)生于預(yù)處理后1~7d，與諸多基因表達的增強或受抑制有關(guān)分子機制早期效應(yīng)：HIF1a（hypoxia-induciblefactor1a,缺氧誘導(dǎo)因子1a）BrackenCP,WhitelawML,PeetDJ,etal.Thehypoxia-induciblefactors:keytranscriptionalregulatorsofhypoxicresponses[J].CellMolLifeSci,2003,60:1376-93.堿性螺旋-環(huán)-螺旋

氧依賴降解區(qū)轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域HIF1a（hypoxia-induciblefacto缺氧預(yù)處理與高原腦血管病課件分子機制分子機制分子機制Erythropoietin(EPO)是第一個被確認的HIF-1的靶基因，而且EPO和VEGF是由缺氧誘導(dǎo)的最具特征的基因分子機制Erythropoietin(EPO)是第一個被確認分子機制－EPO預(yù)先給予外源性EPO可以保護由興奮性氨基酸導(dǎo)致的皮層神經(jīng)元的損害分子機制－EPO預(yù)先給予外源性EPO可以保護由興奮性氨基酸導(dǎo)VEGF（vascularendothelialgrowthfactor，血管內(nèi)皮生長因子）

HicklinandEllis,JournalofClinicalOncology2005;23:1011-1027VEGF（vascularendothelialgrowGiles,TheOncologist2001;6(suppl5):32-39VEGF激活途徑Giles,TheOncologist2001;6(s分子機制HIF-1結(jié)合位點

靶基因VEGFEPO…血管生成神經(jīng)元生成血流增加神經(jīng)保護，再生及功能恢復(fù)BNIP3…凋亡分子機制HIF-1結(jié)合位點靶基展望缺氧預(yù)處理是腦血管病的研究熱點，其概念的提出：（1）為防治缺血/再灌注損傷開拓了新的研究領(lǐng)域（2）為內(nèi)源性神經(jīng)保護機制和神經(jīng)保護治療方法提供了新的啟示和研究方向。深入實驗研究，有助于揭示其機制和解釋一些臨床現(xiàn)象（3）為新藥開發(fā)，心、腦缺血患者的介入治療等方面提供重要的理論依據(jù)和探索途徑展望缺氧預(yù)處理是腦血管病的研究熱點，其概念的提出：

高原腦血管病是高原人群疾病死亡的主要原因之一,其受高寒缺氧、低氣壓等的特殊地理環(huán)境的影響,在病因、臨床表現(xiàn)、發(fā)病機制和防治等方面具有特殊性高原腦血管病高原腦血管病是高原人群疾病死亡的主要原因之一,其受高概況

發(fā)病率患病情況發(fā)病年齡性別、職業(yè)、民族各類腦血管病相對頻率病死率

概況發(fā)病率危險因素高血壓、動脈硬化高血紅蛋白高原血液流變學(xué)異常高脂血癥心功能不全高原異常氣候腦血流動力學(xué)異常同型半胱氨酸異常炎性因子異常危險因素高血壓、動脈硬化高原慢性缺氧與高原腦血管病發(fā)病機制

高原慢性缺氧導(dǎo)致腦小動脈節(jié)段性損害，血管內(nèi)皮細胞腫脹，無氧酵解產(chǎn)生酸中毒，致血管通透性增加，毛細血管麻痹，腦血管自動調(diào)節(jié)紊亂而產(chǎn)生充血和過度灌流，血液易于向血管外滲，引起廣泛的點狀出血高原慢性缺氧與高原腦血管病發(fā)病機制高原慢性缺氧高原慢性缺氧與高原腦血管病發(fā)病機制

高原慢性缺氧損害的腦血管，在血液粘度增高，血流緩慢，血小板易于粘附在受損的血管內(nèi)膜上，觸發(fā)釋放各種凝血因子，致腦血栓形成。同時高原腦水腫引起的腦循環(huán)紊亂在腦血栓形成中起著重要作用高原慢性缺氧與高原腦血管病發(fā)病機制高原慢性缺氧損害的發(fā)病機制高原慢性缺氧與高原腦血管病腦血管小動脈壁發(fā)育缺陷

腦血管病增加（出血性）促進側(cè)枝循環(huán)形成

腦血管病減少（缺血性）

高原慢性缺氧發(fā)病機制高原慢性缺氧與高原腦血管病腦血管小動脈壁發(fā)育缺陷腦缺氧誘導(dǎo)因子與高原腦血管病

發(fā)病機制

HIF-1為缺氧應(yīng)答的全局性調(diào)控因子,對缺氧具有特異感受性,參與體內(nèi)許多缺氧反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié),是機體缺氧應(yīng)答中的關(guān)鍵作用因子,通過作用于不同的靶基因而發(fā)揮不同的效應(yīng)，從而在缺氧缺血性腦損傷（HIBD）中具有雙重角色。這與缺氧持續(xù)的時間及程度有關(guān)缺氧誘導(dǎo)因子與高原腦血管病發(fā)病機制中度缺氧持續(xù)缺氧血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等細胞內(nèi)p53水平誘導(dǎo)神經(jīng)細胞凋亡促進微血管再生HIF的雙重角色中度缺氧持續(xù)缺氧血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等細胞內(nèi)p53水基因多態(tài)性變化與高原腦血管病腦血管疾病是遺傳因素和環(huán)境因素共同引起的一種疾病,屬于多基因遺傳病,其發(fā)病機制復(fù)雜,目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種與腦血管疾病有關(guān)的基因如：發(fā)病機制基因多態(tài)性變化與高原腦血管病發(fā)病機制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)基因多態(tài)性

研究發(fā)現(xiàn)D等位基因的頻率與腦血管病發(fā)病呈正相關(guān)，而高原藏族ACE基因型頻率與平原人群有顯著差別，并提示ACE基因信息與低氧遺傳適應(yīng)的信號傳遞可能有關(guān)發(fā)病機制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)基因多態(tài)性發(fā)病機制載脂蛋白基因多態(tài)性載脂蛋白E(apoE)基因型研究發(fā)現(xiàn)，E2等位基因可能與出血性腦血管病有關(guān),而E4等位基因為缺血性腦血管病的重要遺傳標志,可以影響脂類代謝,并與癡呆有關(guān)高原ApoE基因型研究發(fā)現(xiàn)漢族以E3/3常見，而藏、回族以E3/4常見，三民族TG，TC和LDL-c值E4攜帶者高于E2攜帶者，而藏族E2明顯高于漢族和回族發(fā)病機制載脂蛋白基因多態(tài)性發(fā)病機制纖維蛋白原基因多態(tài)性B2纖維蛋白原基因多態(tài)性發(fā)現(xiàn)H2等位基因是缺血性腦血管病的高危因素A2纖維蛋白原基因多態(tài)性是心房顫動伴發(fā)栓子形成的重要危險因素發(fā)病機制纖維蛋白原基因多態(tài)性發(fā)病機制急性高原病發(fā)生的顱腦出血，往往是廣泛點狀出血慢性高原病發(fā)生的出血性腦血管病少見，一旦出血，則癥狀明顯而嚴重，多數(shù)預(yù)后不良慢性高原病引發(fā)的缺血性腦血管病,起病緩慢，臨床表現(xiàn)較明顯，到平原后有自然恢復(fù)的可能，腦出血與腦梗死可同時存在臨床表現(xiàn)及診斷急性高原病發(fā)生的顱腦出血，往往是廣泛點狀首先應(yīng)積極治療高原原發(fā)病，針對高原獨立的危險因素進行處理，開展氧療慢性高原病所致的腦血管病，缺血性和出血性可同時存在，在治療上需特別慎重高原缺血性腦血管病患者血液呈高凝狀態(tài)的同時，進行抗凝及溶栓治療時，應(yīng)注意掌握指征和控制時間窗缺氧對藥代動力學(xué)的影響明顯，鎮(zhèn)靜劑的使用應(yīng)當減量和慎用高原腦血管病患者迅速轉(zhuǎn)移到平原地區(qū)，有助于疾病的治療和康復(fù)防治要點首先應(yīng)積極治療高原原發(fā)病，針對高原獨立的危險因素進行處理，開腦血管反應(yīng)性和自動調(diào)節(jié)功能研究研究證實：高原居民與平原居民明顯不同。氧是血管反應(yīng)性的重要影響因素，在低氧狀態(tài)下，腦的自動調(diào)節(jié)要發(fā)揮更大的作用，才能抵抗高灌注綜合癥的發(fā)生。對于不同海拔居民的研究，將有利于揭示腦血管反應(yīng)性的機制展望腦血管反應(yīng)性和自動調(diào)節(jié)功能研究展望腦循環(huán)儲備能力研究高原是研究缺血缺氧耐受的天然實驗現(xiàn)場。慢性缺氧導(dǎo)致體內(nèi)會產(chǎn)生一系列抗缺血、缺氧化學(xué)物質(zhì)，使腦組織產(chǎn)生更強的抗缺血缺氧能力。在同一血管閉塞的情況下，高原居民可能會有更小的梗死面積和更輕的臨床癥狀。因此，高原居民具有更強的腦儲備能力展望腦循環(huán)儲備能力研究展望腦側(cè)枝循環(huán)研究研究發(fā)現(xiàn)：由于對抗缺氧的需要，高原居民可能有更好的腦側(cè)枝循環(huán)，評估不同海拔居民的側(cè)枝循環(huán)程度對于其他地區(qū)卒中的防治可能會開辟新的思路展望腦側(cè)枝循環(huán)研究展望復(fù)雜致病因素研究高原腦血管病的危險因素發(fā)生了變化，如血壓降低、缺氧預(yù)適應(yīng)成為卒中的保護因素，紅細胞壓積升高、腦自動調(diào)節(jié)障礙成為卒中促進因素。這些因素的混雜作用帶來的后果需要深入研究展望復(fù)雜致病因素研究展望基因多態(tài)性高原腦血管病高原平原藏族漢族？遺傳背景研究展望基因多態(tài)性高原腦血管病高原平原藏族漢族？遺傳背景研究展望腦儲備能力(cerebralreservecapacity,CRC)腦血流儲備（乙酰唑氨、CO2吸入、）腦結(jié)構(gòu)儲備（如側(cè)支循環(huán)）腦功能儲備（自動調(diào)節(jié)能力）腦代謝儲備（缺血耐受）

腦儲備能力腦儲備能力(cerebralreservecapacitASPP1、HIF1a、VEGF在不同海拔地區(qū)腦梗死大鼠腦組織中的表達情況Wistar大鼠180只，體重在180g-200g，分為西寧組（海拔2200m）、柴達爾組（海拔3500m）、沱沱河組（海拔4500m），每一海拔組隨機分配60只大鼠。分別在當?shù)仫曫B(yǎng)30天，以期達到高原基本習服ASPP1、HIF1a、VEGF在不同海拔地區(qū)腦梗死大鼠腦組ASPP1、HIF1a、VEGF在不同海拔地區(qū)腦梗死大鼠腦組織中的表達情況參照ZeaLonga等描述的方法制作右側(cè)大腦中動脈阻塞的局灶性腦缺血模型,神經(jīng)功能缺損按照Longa評分法進行評分，1-3分為入選實驗動物；造模后1天、3天、7天、14天后斷頭處死、手術(shù)取腦，置于10℅甲醛液ASPP1、HIF1a、VEGF在不同海拔地區(qū)腦梗死大鼠腦組ASPP(apoptosisstimulatingproteinofp53，p53凋亡刺激蛋白)

ASPP1ASPP2iASPP10911128828A螺旋Pro(含脯氨酸的結(jié)構(gòu)域

)Ank(錨蛋白結(jié)構(gòu)域

)SH3結(jié)構(gòu)域ASullivanandXLu.ASPP:anewfamilyofoncogenesandtumoursuppressorgenes[J].BritishJournalofCancer,2007,96:196-200.ASPP(apoptosisstimulatingproApoptosisp53/p63/p73ProteasomeinhibitorsDNAdamageStresssignalsInactivationofRbpathwayStresssignalsE2FASPP1/ASPP2ASPP1/ASPP2ASPP1/ASPP2p53/p63/p73iASPPGrowthASPP1/ASPP2MethylationASullivanandXLu.ASPP:anewfamilyofoncogenesandtumoursuppressorgenes[J].BritishJournalofCancer,2007,96:196-200.Apoptosisp53/p63/p73Proteasome用免疫組化的方法在腦梗死術(shù)后1、3、7、14天檢測腦組織的ASPP1、HIF1a、VEGF的表達情況；參照Mattern法進行染色結(jié)果評分ASPP1、HIF1a、VEGF在不同海拔地區(qū)腦梗死大鼠腦組織中的表達情況軟化灶HIF1aASPP1VEGF用免疫組化的方法在腦梗死術(shù)后1、3、7、14天檢測腦組織的AASPP1、HIF1a、VEGF在不同海拔地區(qū)腦梗死大鼠腦組織中的表達情況西寧組大鼠腦梗死術(shù)后1、3、7、14天用免疫組化方法檢測腦組織的ASPP1結(jié)果1d3d7d14d1dASPP1、HIF1a、VEGF在不同海拔地區(qū)腦梗死大鼠腦組表1ASPP1在不同海拔高度和造模后不同時間點腦梗死大鼠腦組織中的表達(均數(shù)士標準差)注：海拔高度組間F值104.34，腦梗天數(shù)組間F值51.70，p<0.01。腦梗死后1d和3d、7d、14d,3d和7d、14d,7d和14d比較p值為0.008、0.001、0.001、0.018、0.001、0.003；海拔2200m和3500m,3500m和4500m比較p值為0.001、0.001,檢驗水準為0.05，具有顯著性差異。ASPP1在不同海拔高度和造模后不同時間點腦梗死大鼠腦組織中的表達

表1ASPP1在不同海拔高度和造模后不同時間點腦梗死大鼠腦ASPP1在不同海拔高度和造模后不同時間點腦梗死大鼠腦組織中的表達的線圖ASPP1在不同海拔高度和造模后不同時間點腦梗死大鼠腦組織中的表達

ASPP1在不同海拔高度和造模后不同時間點腦梗死大鼠腦組織中

表2HIF1a在不同海拔高度和造模后不同時間點腦梗死大鼠腦組織中的表達(均數(shù)士標準差)注：海拔高度組間F值61.166，腦梗天數(shù)組間F值439.968，p<0.01。腦梗死后1d和3d、7d、14d,3d和7d、14d,7d和14d比較P值為0.001；海拔2200m和3500m、4500m,3500m和4500m比較P值為0.002、0.001、0.001,檢驗水準為0.05，具有顯著性差異。HIF1a在不同海拔高度和造模后不同時間點腦梗死大鼠腦組織中的表達

表2HIF1a在不同海拔高度和造模后不同時間點腦

HIF1a在不同海拔高度和造模后不同時間點腦梗死大鼠腦組織中的表達的線圖HIF1a在不同海拔高度和造模后不同時間點腦梗死大鼠腦組織中的表達

HIF1a在不同海拔高度和造模后不同時間點腦梗死大鼠腦組織表3VEGF在不同海拔高度和造模后不同時間點腦梗死大鼠腦組織中的表達(均數(shù)士標準差)注：海拔高度組間F值56.586，腦梗天數(shù)組間F值257.408，p<0.01。腦梗死后1d和3d、7d、14d,3d和7d，7d和14d,比較P值為0.002、0.001、0.001、0.001、0.001；海拔2200m和3500m、4500m,3500m和4500m比較P值為0.019、0.001、0.001,檢驗水準為0.05，具有顯著性差異。VEGF在不同海拔高度和造模后不同時間點腦梗死大鼠腦組織中的表達表3VEGF在不同海拔高度和造模后不同時間點腦梗死大鼠腦組VEGF在不同海拔高度和造模后不同時間點腦梗死大鼠腦組織中的表達的線圖VEGF在不同海拔高度和造模后不同時間點腦梗死大鼠腦組織中的表達VEGF在不同海拔高度和造模后不同時間點腦梗死大鼠腦組織中的

采用pearson相關(guān)性分析，顯示VEGF和HIF1a在不同海拔高度和造模后不同時間點腦梗死大鼠腦組織中的免疫組化評分呈正向直線相關(guān)（r=0.939、p<0.001）HIF1a與VEGF的相關(guān)性分析采用pearson相關(guān)性分析，顯示VEGF和HIF

在高原地區(qū)低壓缺氧預(yù)處理對缺血性腦血管病有下列影響:1.在中度海拔和高海拔地區(qū)適度低氧可以對抗細胞凋亡，在特高海拔和極高海拔地區(qū)能誘導(dǎo)細胞凋亡。適度低氧預(yù)處理可以減少腦梗死后細胞凋亡的發(fā)生，提高腦儲備能力

2.在不同海拔高度低壓缺氧預(yù)處理可以提高機體HIFla和VEGF的表達水平，增強腦儲備能力，尤其是腦結(jié)構(gòu)儲備和腦代謝儲備能力，對抗腦梗死后的腦損傷，促進腦神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能的恢復(fù)ASPP1、HIF-1a、VEGF在不同海拔地區(qū)腦梗死大鼠腦組織中的表達情況在高原地區(qū)低壓缺氧預(yù)處理對缺血性腦血管病有下列高原醫(yī)學(xué)臨床醫(yī)學(xué)低氧醫(yī)學(xué)發(fā)展高原醫(yī)學(xué)臨床醫(yī)學(xué)低氧醫(yī)學(xué)發(fā)展期待合作期待謝謝！謝謝！缺氧預(yù)處理與高原腦血管病缺氧預(yù)處理與高原腦血管病

缺氧(血)預(yù)處理(hypoxiapreconditioningHP)

指組織受到一次或多次短暫性適度缺氧刺激后，觸發(fā)機體的內(nèi)源性保護機制，可使機體對接下來發(fā)生的嚴重缺氧(血)或其它致死性應(yīng)激產(chǎn)生防御和保護作用。

概念

缺氧(血)預(yù)處理概念腦缺氧（血）耐受(hypoxiatoleranceHT)

指缺氧(血)預(yù)處理誘導(dǎo)腦組織對隨后的腦缺氧(血)損傷產(chǎn)生遲發(fā)型的抵抗能力的現(xiàn)象

HT是多因素、多機制參與的保護過程

缺氧耐受的內(nèi)源性保護作用已經(jīng)被證明概念腦缺氧（血）耐受概念背景Murry等于1986年在犬心肌缺血模型中發(fā)現(xiàn)缺血預(yù)處理,繼后大量研究進一步肯定了心肌缺血預(yù)處理的心肌保護作用,且已有臨床應(yīng)用報道背景Murry等于1986年在犬心肌缺血模型中發(fā)現(xiàn)背景背景背景1990年Kitagawa等首次在沙土鼠腦缺血的實驗研究中觀察到短暫性腦缺血預(yù)處理具有神經(jīng)保護作用。沙鼠預(yù)先給予了2min的亞致死性腦缺血，能使最易受損的海馬CAI區(qū)大部分神經(jīng)元在1d后的再次較嚴重5min腦缺血中存活;沙鼠預(yù)先給予的2min×2次的腦缺血（間隔1d）則能幾乎完全防止再次較嚴重缺血（5min）所知的海馬CAI區(qū)神經(jīng)元損傷背景1990年Kitagawa等首次在沙土鼠腦缺血的實化學(xué)預(yù)處理包括許多在腦缺血/再灌注損傷過程中起作用的化學(xué)物質(zhì)：興奮性神經(jīng)毒性氨基酸炎性損害的許多炎性介質(zhì)IL-1β、TNF-α

脂多糖、3-硝基丙酸、凝血酶、內(nèi)毒素等這些物質(zhì)的毒性使其臨床應(yīng)用受到限制缺氧(血)預(yù)處理的方式化學(xué)預(yù)處理缺氧(血)預(yù)處理的方式藥物預(yù)處理通過藥物激發(fā)或模擬機體自身內(nèi)源性保護物質(zhì)而呈現(xiàn)的腦保護作用，研究表明：腺苷A1受體激動劑預(yù)處理有較好的腦保護效果

ATP敏感性K通道開放劑(KCO)可誘導(dǎo)出腦缺血耐受效應(yīng)神經(jīng)營養(yǎng)因子，抗氧化劑、細胞間粘附分子、單克隆抗體、重組腫瘤壞死因子等缺氧(血)預(yù)處理的方式藥物預(yù)處理缺氧(血)預(yù)處理的方式

藥物預(yù)處理是腦缺血預(yù)處理的發(fā)展趨勢，IPC誘導(dǎo)應(yīng)激過程是一種損傷，其臨床應(yīng)用受到許多因素的限制，因此既不損傷組織又能產(chǎn)生預(yù)處理效應(yīng)的藥物性預(yù)處理具有潛在的臨床應(yīng)用的價值，值得我們更深入研究和探討缺氧(血)預(yù)處理的方式藥物預(yù)處理是腦缺血預(yù)處理的發(fā)展趨勢，IPC誘缺氧(血)預(yù)處理的方式常壓缺氧低壓缺氧重復(fù)缺氧缺氧(血)預(yù)處理的方式常壓缺氧低壓缺氧腦組織對缺氧損傷的反應(yīng)神經(jīng)元死亡膠質(zhì)細胞增生炎癥反應(yīng)血管再生神經(jīng)元再生組織器官反應(yīng)分子反應(yīng)HIF-1,VEGF,EPO…腦組織對缺氧損傷的反應(yīng)神經(jīng)元死亡膠質(zhì)細胞增生炎癥反應(yīng)血管再生分子機制早期效應(yīng)：發(fā)生于處理后數(shù)小時，主要與膜受體調(diào)節(jié)有關(guān)延遲性效應(yīng)：發(fā)生于預(yù)處理后1~7d，與諸多基因表達的增強或受抑制有關(guān)分子機制早期效應(yīng)：HIF1a（hypoxia-induciblefactor1a,缺氧誘導(dǎo)因子1a）BrackenCP,WhitelawML,PeetDJ,etal.Thehypoxia-induciblefactors:keytranscriptionalregulatorsofhypoxicresponses[J].CellMolLifeSci,2003,60:1376-93.堿性螺旋-環(huán)-螺旋

氧依賴降解區(qū)轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域HIF1a（hypoxia-induciblefacto缺氧預(yù)處理與高原腦血管病課件分子機制分子機制分子機制Erythropoietin(EPO)是第一個被確認的HIF-1的靶基因，而且EPO和VEGF是由缺氧誘導(dǎo)的最具特征的基因分子機制Erythropoietin(EPO)是第一個被確認分子機制－EPO預(yù)先給予外源性EPO可以保護由興奮性氨基酸導(dǎo)致的皮層神經(jīng)元的損害分子機制－EPO預(yù)先給予外源性EPO可以保護由興奮性氨基酸導(dǎo)VEGF（vascularendothelialgrowthfactor，血管內(nèi)皮生長因子）

HicklinandEllis,JournalofClinicalOncology2005;23:1011-1027VEGF（vascularendothelialgrowGiles,TheOncologist2001;6(suppl5):32-39VEGF激活途徑Giles,TheOncologist2001;6(s分子機制HIF-1結(jié)合位點

靶基因VEGFEPO…血管生成神經(jīng)元生成血流增加神經(jīng)保護，再生及功能恢復(fù)BNIP3…凋亡分子機制HIF-1結(jié)合位點靶基展望缺氧預(yù)處理是腦血管病的研究熱點，其概念的提出：（1）為防治缺血/再灌注損傷開拓了新的研究領(lǐng)域（2）為內(nèi)源性神經(jīng)保護機制和神經(jīng)保護治療方法提供了新的啟示和研究方向。深入實驗研究，有助于揭示其機制和解釋一些臨床現(xiàn)象（3）為新藥開發(fā)，心、腦缺血患者的介入治療等方面提供重要的理論依據(jù)和探索途徑展望缺氧預(yù)處理是腦血管病的研究熱點，其概念的提出：

高原腦血管病是高原人群疾病死亡的主要原因之一,其受高寒缺氧、低氣壓等的特殊地理環(huán)境的影響,在病因、臨床表現(xiàn)、發(fā)病機制和防治等方面具有特殊性高原腦血管病高原腦血管病是高原人群疾病死亡的主要原因之一,其受高概況

發(fā)病率患病情況發(fā)病年齡性別、職業(yè)、民族各類腦血管病相對頻率病死率

概況發(fā)病率危險因素高血壓、動脈硬化高血紅蛋白高原血液流變學(xué)異常高脂血癥心功能不全高原異常氣候腦血流動力學(xué)異常同型半胱氨酸異常炎性因子異常危險因素高血壓、動脈硬化高原慢性缺氧與高原腦血管病發(fā)病機制

高原慢性缺氧導(dǎo)致腦小動脈節(jié)段性損害，血管內(nèi)皮細胞腫脹，無氧酵解產(chǎn)生酸中毒，致血管通透性增加，毛細血管麻痹，腦血管自動調(diào)節(jié)紊亂而產(chǎn)生充血和過度灌流，血液易于向血管外滲，引起廣泛的點狀出血高原慢性缺氧與高原腦血管病發(fā)病機制高原慢性缺氧高原慢性缺氧與高原腦血管病發(fā)病機制

高原慢性缺氧損害的腦血管，在血液粘度增高，血流緩慢，血小板易于粘附在受損的血管內(nèi)膜上，觸發(fā)釋放各種凝血因子，致腦血栓形成。同時高原腦水腫引起的腦循環(huán)紊亂在腦血栓形成中起著重要作用高原慢性缺氧與高原腦血管病發(fā)病機制高原慢性缺氧損害的發(fā)病機制高原慢性缺氧與高原腦血管病腦血管小動脈壁發(fā)育缺陷

腦血管病增加（出血性）促進側(cè)枝循環(huán)形成

腦血管病減少（缺血性）

高原慢性缺氧發(fā)病機制高原慢性缺氧與高原腦血管病腦血管小動脈壁發(fā)育缺陷腦缺氧誘導(dǎo)因子與高原腦血管病

發(fā)病機制

HIF-1為缺氧應(yīng)答的全局性調(diào)控因子,對缺氧具有特異感受性,參與體內(nèi)許多缺氧反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié),是機體缺氧應(yīng)答中的關(guān)鍵作用因子,通過作用于不同的靶基因而發(fā)揮不同的效應(yīng)，從而在缺氧缺血性腦損傷（HIBD）中具有雙重角色。這與缺氧持續(xù)的時間及程度有關(guān)缺氧誘導(dǎo)因子與高原腦血管病發(fā)病機制中度缺氧持續(xù)缺氧血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等細胞內(nèi)p53水平誘導(dǎo)神經(jīng)細胞凋亡促進微血管再生HIF的雙重角色中度缺氧持續(xù)缺氧血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等細胞內(nèi)p53水基因多態(tài)性變化與高原腦血管病腦血管疾病是遺傳因素和環(huán)境因素共同引起的一種疾病,屬于多基因遺傳病,其發(fā)病機制復(fù)雜,目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種與腦血管疾病有關(guān)的基因如：發(fā)病機制基因多態(tài)性變化與高原腦血管病發(fā)病機制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)基因多態(tài)性

研究發(fā)現(xiàn)D等位基因的頻率與腦血管病發(fā)病呈正相關(guān)，而高原藏族ACE基因型頻率與平原人群有顯著差別，并提示ACE基因信息與低氧遺傳適應(yīng)的信號傳遞可能有關(guān)發(fā)病機制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)基因多態(tài)性發(fā)病機制載脂蛋白基因多態(tài)性載脂蛋白E(apoE)基因型研究發(fā)現(xiàn)，E2等位基因可能與出血性腦血管病有關(guān),而E4等位基因為缺血性腦血管病的重要遺傳標志,可以影響脂類代謝,并與癡呆有關(guān)高原ApoE基因型研究發(fā)現(xiàn)漢族以E3/3常見，而藏、回族以E3/4常見，三民族TG，TC和LDL-c值E4攜帶者高于E2攜帶者，而藏族E2明顯高于漢族和回族發(fā)病機制載脂蛋白基因多態(tài)性發(fā)病機制纖維蛋白原基因多態(tài)性B2纖維蛋白原基因多態(tài)性發(fā)現(xiàn)H2等位基因是缺血性腦血管病的高危因素A2纖維蛋白原基因多態(tài)性是心房顫動伴發(fā)栓子形成的重要危險因素發(fā)病機制纖維蛋白原基因多態(tài)性發(fā)病機制急性高原病發(fā)生的顱腦出血，往往是廣泛點狀出血慢性高原病發(fā)生的出血性腦血管病少見，一旦出血，則癥狀明顯而嚴重，多數(shù)預(yù)后不良慢性高原病引發(fā)的缺血性腦血管病,起病緩慢，臨床表現(xiàn)較明顯，到平原后有自然恢復(fù)的可能，腦出血與腦梗死可同時存在臨床表現(xiàn)及診斷急性高原病發(fā)生的顱腦出血，往往是廣泛點狀首先應(yīng)積極治療高原原發(fā)病，針對高原獨立的危險因素進行處理，開展氧療慢性高原病所致的腦血管病，缺血性和出血性可同時存在，在治療上需特別慎重高原缺血性腦血管病患者血液呈高凝狀態(tài)的同時，進行抗凝及溶栓治療時，應(yīng)注意掌握指征和控制時間窗缺氧對藥代動力學(xué)的影響明顯，鎮(zhèn)靜劑的使用應(yīng)當減量和慎用高原腦血管病患者迅速轉(zhuǎn)移到平原地區(qū)，有助于疾病的治療和康復(fù)防治要點首先應(yīng)積極治療高原原發(fā)病，針對高原獨立的危險因素進行處理，開腦血管反應(yīng)性和自動調(diào)節(jié)功能研究研究證實：高原居民與平原居民明顯不同。氧是血管反應(yīng)性的重要影響因素，在低氧狀態(tài)下，腦的自動調(diào)節(jié)要發(fā)揮更大的作用，才能抵抗高灌注綜合癥的發(fā)生。對于不同海拔居民的研究，將有利于揭示腦血管反應(yīng)性的機制展望腦血管反應(yīng)性和自動調(diào)節(jié)功能研究展望腦循環(huán)儲備能力研究高原是研究缺血缺氧耐受的天然實驗現(xiàn)場。慢性缺氧導(dǎo)致體內(nèi)會產(chǎn)生一系列抗缺血、缺氧化學(xué)物質(zhì)，使腦組織產(chǎn)生更強的抗缺血缺氧能力。在同一血管閉塞的情況下，高原居民可能會有更小的梗死面積和更輕的臨床癥狀。因此，高原居民具有更強的腦儲備能力展望腦循環(huán)儲備能力研究展望腦側(cè)枝循環(huán)研究研究發(fā)現(xiàn)：由于對抗缺氧的需要，高原居民可能有更好的腦側(cè)枝循環(huán)，評估不同海拔居民的側(cè)枝循環(huán)程度對于其他地區(qū)卒中的防治可能會開辟新的思路展望腦側(cè)枝循環(huán)研究展望復(fù)雜致病因素研究高原腦血管病的危險因素發(fā)生了變化，如血壓降低、缺氧預(yù)適應(yīng)成為卒中的保護因素，紅細胞壓積升高、腦自動調(diào)節(jié)障礙成為卒中促進因素。這些因素的混雜作用帶來的后果需要深入研究展望復(fù)雜致病因素研究展望基因多態(tài)性高原腦血管病高原平原藏族漢族？遺傳背景研究展望基因多態(tài)性高原腦血管病高原平原藏族漢族？遺傳背景研究展望腦儲備能力(cerebralreservecapacity,CRC)腦血流儲備（乙酰唑氨、CO2吸入、）腦結(jié)構(gòu)儲備（如側(cè)支循環(huán)）腦功能儲備（自動調(diào)節(jié)能力）腦代謝儲備（缺血耐受）

腦儲備能力腦儲備能力(cerebralreservecapacitASPP1、HIF1a、VEGF在不同海拔地區(qū)腦梗死大鼠腦組織中的表達情況Wistar大鼠180只，體重在180g-200g，分為西寧組（海拔2200m）、柴達爾組（海拔3500m）、沱沱河組（海拔4500m），每一海拔組隨機分配60只大鼠。分別在當?shù)仫曫B(yǎng)30天，以期達到高原基本習服ASPP1、HIF1a、VEGF在不同海拔地區(qū)腦梗死大鼠腦組ASPP1、HIF1a、VEGF在不同海拔地區(qū)腦梗死大鼠腦組織中的表達情況參照ZeaLonga等描述的方法制作右側(cè)大腦中動脈阻塞的局灶性腦缺血模型,神經(jīng)功能缺損按照Longa評分法進行評分，1-3分為入選實驗動物；造模后1天、3天、7天、14天后斷頭處死、手術(shù)取腦，置于10℅甲醛液ASPP1、HIF1a、VEGF在不同海拔地區(qū)腦梗死大鼠腦組ASPP(apoptosisstimulatingproteinofp53，p53凋亡刺激蛋白)

ASPP1ASPP2iASPP10911128828A螺旋Pro(含脯氨酸的結(jié)構(gòu)域

)Ank(錨蛋白結(jié)構(gòu)域

)SH3結(jié)構(gòu)域ASullivanandXLu.ASPP:anewfamilyofoncogenesandtumoursuppressorgenes[J].BritishJournalofCancer,2007,96:196-200.ASPP(apoptosisstimulatingproApoptosisp53/p63/p73ProteasomeinhibitorsDNAdamageStresssignalsInactivationofRbpathwayStresssignalsE2FASPP1/ASPP2ASPP1/ASPP2ASPP1/ASPP2p53/p63/p73iASPPGrowthASPP1/ASPP2MethylationASullivanandXLu.ASPP:anewfamilyofoncogenesandtumoursuppressorgenes[J].BritishJournalofCancer,2007,96:196-200.Apoptosisp53/p63/p73Proteasome用免疫組化的方法在腦梗死術(shù)后1、3、7、14天檢測腦組織的ASPP1、HIF1a、VEGF的表達情況；參照Mattern法進行染色結(jié)果評分ASPP1、HIF1a、VEGF在不同海拔地區(qū)腦梗死大鼠腦組織中的表達情況軟化灶HIF1aASPP1VEGF用免疫組化的方法在腦梗死術(shù)后1、3、7、14天檢測腦組織的AASPP1、HIF1a、VEGF在不同海拔地區(qū)腦梗死大鼠腦組織中的表達情況西寧組大鼠腦梗死術(shù)后1、3、7、14天用免疫組化方法檢測腦組織的ASPP1結(jié)果1d3d7d14d1dASPP1、HIF1a、VEGF在不同海拔地區(qū)腦梗死大鼠腦組表1ASPP1在不同海拔高度和造模后不同時間點腦梗死大鼠腦組織中的表達(均數(shù)士標準差)注：海拔高度組間F值104.34，腦梗天數(shù)組間F值51.70，p<0.01。腦梗死后1d和3d、7d、14d,3d和7d、14d,7d和14d比較p值為0.008、0.001、0.001、0.018、0.001、0.003