影響藥效的因素及合理用藥原則張勤勇課件

要求：1.了解影響藥物作用的藥物方面和機體方面的因素。

2.掌握(zhǎngwò)合理用藥的原則。為了使藥物在臨床治療中發(fā)揮最佳療效，除了應掌握藥物的適應癥、不良反應、禁忌癥等基本知識外，還必須充分認識到藥效的產(chǎn)生會受到多種因素的影響。歸納起來分為藥物和機體兩個方面。教學目標：學時：1一．教材(jiàocái)精要掌握：個體差異，遺傳藥理學，時間藥理學，藥物劑型，給藥方式，協(xié)同作用，相加作用，拮抗作用，耐受性，依賴性，撤藥癥狀。熟悉：影響藥物作用的生理因素、精神因素、病理因素。了解：藥物治療原則。第一頁，共二十七頁。影響藥效的因素及合理用藥原則--張勤勇第一節(jié)藥物(yàowù)方面的因素一、劑量、劑型、制劑與給藥途徑

藥物的劑量是臨床用藥的一個最基本問題，劑量過小則療效差甚至無效；劑量過大藥效過于劇烈，甚至發(fā)生毒性反應，臨床上藥物一般采用常用量或治療量，但也要因人而異，適當調(diào)整。同一藥物可有不同劑型適用于不同給藥途徑的藥物的吸收速度(sùdù)不同，一般規(guī)律：

i.v.>吸入>i.m.>i.h.>舌下>直腸>p.o.>貼皮。

第二頁，共二十七頁。影響藥效的因素及合理用藥原則--張勤勇二、給藥時間(shíjiān)與次數(shù)

1.給藥時間(shíjiān)給藥時間不同，也可使藥物的作用和不良反應發(fā)生變化。如飯前空腹給藥，因吸收快且充分，藥效發(fā)生既快又好；而解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥阿司匹林等刺激性較強的藥物，為了避免對胃腸黏膜的直接損害，則需采用飯后服藥。第三頁，共二十七頁。影響藥效的因素及合理用藥原則--張勤勇時間(shíjiān)藥理學（chronopharmacology）近年來，研究藥物作用隨時間周期變化的規(guī)律已積累了大量資料，并已形成(xíngchéng)藥理學的一門分支學科——時間藥理學給藥時間的周期變化，也會影響藥物的作用。例如：①氨茶堿早上給藥，其血藥濃度可高于其他給藥時段。②地高辛上午10時給藥，其血藥濃度上升速度較慢，但時量曲線下面積（AUC）最大；而下午3時給藥，其吸收速度加快，且峰濃度也高，提示地高辛宜上午給藥，這樣既可減少因峰濃度過高引起的毒性反應，也可保證其藥效的持久性。③若下午給大鼠腹腔注射190mg/kg鎮(zhèn)靜催眠藥苯巴比妥，動物全部死亡；而午夜11時至凌晨1時給藥，則動物全部存活，提示苯巴比妥對大鼠的毒性作用，會因給藥時間不同而產(chǎn)生很大的差異。第四頁，共二十七頁。影響藥效的因素及合理用藥原則--張勤勇2.給藥次數(shù)(cìshù)給藥次數(shù)一般根據(jù)病情需要和藥物的t1/2而定。t1/2是決定給藥次數(shù)的重要藥動學參數(shù)。t1/2短的藥物，給藥次數(shù)要相應增加，反之亦然。長期(chángqī)用藥還應注意避免積蓄中毒的發(fā)生，特別是有肝、腎功能不全時，應注意減少給藥次數(shù)和用量，毒性大的藥物更應如此。第五頁，共二十七頁。影響藥效的因素及合理用藥原則--張勤勇第二節(jié)機體(jītǐ)方面的因素一、年齡與性別不同年齡的患者，由于其許多生理功能，如體液和體重的比例、肝腎功能、內(nèi)分泌功能、血漿蛋白總量、骨骼形成等存在相當?shù)牟町?，所以對藥物的藥動學和藥效學均可產(chǎn)生明顯影響。

（一）兒童

兒童的各器官組織正處于生長、發(fā)育階段，年齡愈小，器官組織的發(fā)育愈不完全(wánquán)，特

別是新生兒和早產(chǎn)兒，對藥物的反應一般比較敏感，藥物使用不當會造成器官組織的發(fā)育障礙，從而發(fā)生嚴重的不良反應，甚至導致后遺癥，應特別注意。

（二）老人

世界衛(wèi)生組織（WHO）規(guī)定65歲以上人群為老人，老人的器官組織及其功能隨年齡增長呈現(xiàn)生理性衰退過程，如肝腎功能隨年齡增長而自然衰退，故藥物清除率也會逐年下降，各種藥物的t1/2都會有不同程度的延長，所以用藥時應特別注意。另外，老年人對許多藥物反應的敏感性會有增高現(xiàn)象，也應當留意。

第六頁，共二十七頁。影響藥效的因素及合理用藥原則--張勤勇（三）性別(xìngbié)

性別不同對藥物的效應一般無明顯影響，但有些藥物效應在性別不同的患者身上會有明顯差異。如男性對醋氨酚（撲熱息痛）及阿司匹林的清除率分別高于婦女40%及60%，故t1/2也會相應縮短(suōduǎn)，作用維持時間也會較婦女短。女性：還需特別注意婦女“三期”時的用藥：①月經(jīng)期不宜服用峻瀉藥和抗凝藥，以免發(fā)生盆腔充血、月經(jīng)增多和痛經(jīng)等。②妊娠期應注意避免使用易引起流產(chǎn)、早產(chǎn)等的藥物；還要注意某些藥物可能會有致畸作用。目前認為胎兒在開始發(fā)育的最初3個月內(nèi)，有絲分裂處于活躍階段，胚胎發(fā)育分化快，最易受藥物的影響。因此，孕婦在妊娠的頭三個月內(nèi)，用藥一定要有高度的警惕性。③哺乳期應慎用可通過乳汁進入嬰幼兒體內(nèi)，并可能影響嬰幼兒發(fā)育的藥物。另外，產(chǎn)前還應禁用阿司匹林及影響子宮平滑肌收縮的藥物等。

第七頁，共二十七頁。影響藥效的因素及合理用藥原則--張勤勇二、個體差異個體差異的定義:在通常情況下，多數(shù)患者對藥物的反應基本相似。但有少數(shù)患者對藥物的反應并不盡相同，即相同劑量的藥物在不同個體，其血藥濃度、作用及作用維持時間等并不相同，稱為個體差異。如鎮(zhèn)靜催眠藥苯巴比妥用于催眠，成人60～100mg有效，但有的人卻需要150～200mg才見效，稱為耐受性；有的患者30mg就產(chǎn)生明顯療效，稱為高敏性。這些均屬于藥物效應量的差異，其主要原因是患者的特異體質(zhì)（idiosyncrasy）對藥物處置的藥動學差異造成的。所以，臨床上必須因人而異地選擇適當?shù)膭┝?，并根?jù)藥效情況及時調(diào)整用量，稱之為劑量個體化。

特異體質(zhì)：藥物作用對有的人還會發(fā)生質(zhì)的改變，如少數(shù)過敏體質(zhì)的患者對極微量（μg）的青霉素都會引起劇烈的變態(tài)反應，甚至誘發(fā)過敏性休克等，如果搶救不及時或不當就會危及(wēijí)患者的生命。

第八頁，共二十七頁。影響藥效的因素及合理用藥原則--張勤勇三、遺傳(yíchuán)異常1.先天性遺傳異常（geneticpolymorphism）對藥物效應的影響近年來日益受到重視，至少已有數(shù)十種與藥物效應有關的遺傳異?；虮话l(fā)現(xiàn)。過去所謂的特異體質(zhì)藥物不良反應，現(xiàn)多數(shù)已從遺傳異常的表型中獲得解釋。遺傳異常對藥物效應的影響，一般主要表現(xiàn)為藥物代謝的異常。如6-磷酸葡萄糖脫氫酶（G-6-PD）缺乏者由于代謝的異常，服用伯氨喹，磺胺藥、砜類等藥物，極易發(fā)生溶血反應。2.快代謝型及慢代謝型

我們還可將人群分為快代謝型（extensivemetabolizer，EM）及慢代謝型（poormetabolizer，PM）兩類，如抗結核藥異煙肼在快代謝型人群中，t1/2平均為70min，而慢代謝型人群的t1/2則約3h（中國人中快代謝型者約占50%，慢代謝型者約占26%）。慢代謝型者服用異煙肼后滅活較緩慢、t1/2長，快代謝型者則正好相反。因此，臨床用藥時應根據(jù)代謝型的不同調(diào)整具體給藥方案，以充分發(fā)揮療效和避免(bìmiǎn)不良反應的產(chǎn)生。但由于藥物的代謝異常只有在受到藥物激發(fā)時才出現(xiàn)，所以一般不將其稱為遺傳性疾病。

第九頁，共二十七頁。影響藥效的因素及合理用藥原則--張勤勇四、病理(bìnglǐ)情況疾病也會影響藥物的療效。如肝腎功能障礙時，可分別影響藥物的代謝和排泄；神經(jīng)功能狀態(tài)異常也會影響藥物作用(zuòyòng)，如當巴比妥類中毒時，患者能耐受較大劑量中樞興奮藥而不致驚厥；反之，驚厥發(fā)生時，機體又能耐受較大劑量的中樞抑制藥。同時我們還應特別注意患者有無潛在性疾病的存在，以防止某些藥物誘發(fā)潛在性疾病。如氯丙嗪可誘發(fā)癲癇；非甾體抗炎藥可誘發(fā)潰瘍?。粴渎揉玎嚎杉又靥悄虿。涣硗庠诳咕委煏r，也應注意有無白細胞的缺乏、未引流的膿瘍、糖尿病等因素的存在，因為這些因素都會影響抗菌藥物療效的發(fā)揮。

第十頁，共二十七頁。影響藥效的因素及合理用藥原則--張勤勇五、心理因素患者的精神狀態(tài)與藥物療效關系密切。安慰劑（placebo）是指不具備(jùbèi)藥理活性的制劑如用乳糖或淀粉制成的片劑或僅含鹽水的注射劑）。安慰劑的治療效應，在某些癥狀和疾病的治療中，大約可占總療效的35%～40%。第十一頁，共二十七頁。影響藥效的因素及合理用藥原則--張勤勇安慰劑療效(liáoxiào)安慰劑療效有以下特征，臨床治療中值得留意：①有暗示性?；颊咭资茚t(yī)生和護士的語言、表情、態(tài)度、信任程度、技術(jìshù)操作熟練程度、工作經(jīng)驗等外界環(huán)境因素影響，從而影響藥物的療效。②主要發(fā)生在慢性、功能性疾病及較輕的疾病中。如用于頭痛、心絞痛、高血壓病、手術后痛、神經(jīng)官能癥等能獲得30%～50%的療效；同時對血壓、心率、胃分泌、嘔吐、性功能等自主神經(jīng)系統(tǒng)功能也能產(chǎn)生較大影響。③與心理承受能力有關。承受能力強的患者，其影響相對較?。怀惺苣芰^弱的患者，影響則較大。④有先入為主的特點。如果一位醫(yī)生告訴患者某藥物對他的病情治療效果不理想時，無論其他醫(yī)生怎么反復說明，也不容易被患者接受，從而影響該藥的效果。所以，醫(yī)務人員應主動關心、愛護和開導患者，調(diào)動患者的主觀能動性，樹立戰(zhàn)勝疾病的信心，充分利用安慰劑的潛在效應，提高藥物的臨床療效。雙盲試驗設計：鑒于上述精神因素會對藥物作用產(chǎn)生影響，在新藥臨床研究中，常采用雙盲法安慰劑對照試驗設計。雙盲試驗設計指在受試者和具體經(jīng)管醫(yī)生均不知用何藥的情況下進行的試驗，這樣可以排除精神因素對藥物效應的干擾，即完全排除假陽性的結果。

第十二頁，共二十七頁。影響藥效的因素及合理用藥原則--張勤勇六、長期(chángqī)用藥后機體的反應

1.耐受性(tolerance)

多次連續(xù)用藥后，機體對藥物的反應性逐漸降低，需增加(zēngjiā)劑量才能保持藥效.快速耐受：短期反復應用幾次‘藥效降低甚至消失。如，麻黃堿。2.耐藥性（drugresistance)

病原體或腫瘤細胞對化療藥物的敏感性降低。也稱抗藥性。如，長期應用抗菌藥。第十三頁，共二十七頁。影響藥效的因素及合理用藥原則--張勤勇六、長期用藥后機體(jītǐ)的反應

3.依賴性（dependece):連續(xù)(liánxù)應用某藥，軀體或精神對藥物產(chǎn)生的需求。成癮性：連續(xù)應用某藥，軀體或生理上產(chǎn)生的依賴，停藥后產(chǎn)生戒斷癥狀，習慣性：連續(xù)應用某藥，精神上對藥物產(chǎn)生的依賴。4.停藥癥狀：長期應用某藥突然停藥，原有癥狀加重。第十四頁，共二十七頁。影響藥效的因素及合理用藥原則--張勤勇三、聯(lián)合(liánhé)用藥及藥物的相互作用臨床上常有兩種或兩種以上藥物聯(lián)合應用的情況，其結果既可能使藥效增強和（或）毒性降低，但有時也可能產(chǎn)生相反的結果。所以合理(hélǐ)的聯(lián)合用藥，應以提高療效和/或降低不良反應為基本原則。第十五頁，共二十七頁。影響藥效的因素及合理用藥原則--張勤勇聯(lián)合(liánhé)用藥聯(lián)合用藥時，藥物(yàowù)的相互作用，應包括影響藥動學的相互作用和影響藥效學的相互作用第十六頁，共二十七頁。影響藥效的因素及合理用藥原則--張勤勇（一）影響(yǐngxiǎng)藥動學的相互作用

1．吸收例如胃腸推進藥嗎丁啉能加速口服藥物的吸收速度；各種M受體阻滯藥則能延緩藥物的吸收。另外，多種藥物同時使用，也可以通過其他途徑的相互作用使藥效發(fā)生改變。如維生素C有助于食物和鐵制劑中Fe2+的吸收；四環(huán)素與Fe2+、Ca2+等重金屬離子(lízǐ)同時服用，則可因絡合反應而影響各自的吸收，應避免合用。

第十七頁，共二十七頁。影響藥效的因素及合理用藥原則--張勤勇2.分布(fēnbù)2．分布

多種藥物同時使用時，當藥物進入血循后，可因與血漿蛋白的競爭結合，而影響藥物在體內(nèi)的分布。如解熱鎮(zhèn)痛藥保泰松（結合率為98%）與口服抗凝藥雙香豆素（與血漿蛋白的結合率為99%）合用時，可因競爭血漿蛋白的結合，使游離型抗凝藥雙香豆素增加，導致抗凝過度，發(fā)生出血傾向(qīngxiàng)；許多疾?。ㄈ绺尾?、腎病、營養(yǎng)不良等）因血漿蛋白數(shù)量減少和變性而影響其與藥物結合，這就要求我們注意治療相關疾病和補充營養(yǎng)，同時酌情減小用藥劑量，以確保用藥的安全有效。

第十八頁，共二十七頁。影響藥效的因素及合理用藥原則--張勤勇轉(zhuǎn)化(zhuǎnhuà)和排泄3．轉(zhuǎn)化多種藥物同時使用時，肝藥酶誘導劑可加速藥物在肝臟中的轉(zhuǎn)化，使藥效降低；而肝藥酶抑制藥則相反，能使藥效增強，甚至發(fā)生中毒。臨床使用中，應注意及時調(diào)整藥物劑量，以求得最佳的治療效果。

4．排泄腎是多種藥物排泄的重要器官，尿液pH的變化能改變藥物在尿液中的解離度，從而影響(yǐngxiǎng)藥物的排泄速度。如弱酸性藥物苯巴比妥過量中毒時，堿化尿液可減少藥物在腎小管中的重吸收，從而加快藥物的排出以解毒。

第十九頁，共二十七頁。影響藥效的因素及合理用藥原則--張勤勇

主要表現(xiàn)為協(xié)同作用（synergism）或拮抗作用（antagonism）。根據(jù)作用機制的不同，又可分為：

1．生理性協(xié)同與拮抗即在原發(fā)生理作用機制上的相互作用，如飲酒可加重鎮(zhèn)靜催眠藥的中樞抑制作用；抗凝血藥與抗血小板聚集藥的合用可導致出血傾向；而濃茶或咖啡(kāfēi)與鎮(zhèn)靜催眠藥合用，則可減輕鎮(zhèn)靜催眠藥的中樞抑制作用等。

2．受體水平的協(xié)同與拮抗指當作用于相同受體的兩種藥物同時應用時，可發(fā)生對受體作用的協(xié)同或拮抗。如α受體阻滯藥與腎上腺素合用，可能導致升壓作用的反轉(zhuǎn)現(xiàn)象；組胺與抗組胺藥合用，能降低組胺的反應等。

3．干擾神經(jīng)遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運如三環(huán)類抗抑郁藥可因抑制外周NA的再攝取，增強擬腎上腺素類藥的藥理作用，引起血壓升高等不良反應；還可因抑制中樞NA的再攝取，減弱可樂定和甲基多巴等藥物的中樞性降壓作用。

（二）影響(yǐngxiǎng)藥效學的相互作用第二十頁，共二十七頁。影響藥效的因素及合理用藥原則--張勤勇（三）配伍(pèiwǔ)禁忌（incompatibility）是指藥物在體外直接配伍使用時，所發(fā)生(fāshēng)的物理性或化學性的相互作用。其結果可影響藥物的療效或毒性，應努力避免，尤其是在靜脈滴注時，更應注意配伍禁忌的問題。

第二十一頁，共二十七頁。影響藥效的因素及合理用藥原則--張勤勇第三節(jié)合理用藥(yònɡyào)原則

（theprinciplesofdrugadministration）合理用藥的原則是指一定要充分發(fā)揮藥物的療效和盡量避免或減少(jiǎnshǎo)可能發(fā)生的不良反應。第二十二頁，共二十七頁。影響藥效的因素及合理用藥原則--張勤勇

合理用藥(yònɡyào)5大原則

1．明確診斷首先要在明確診斷的基礎上選藥，即根據(jù)(gēnjù)適應癥選藥，同時還要考慮禁忌癥。

2．根據(jù)藥理學知識選藥盡量少用“撒網(wǎng)療法”，即不要采用不必要的