2015ASCO晚期腸癌進展課件

2015ASCO晚期腸癌治療進展結直腸癌是全球的高發(fā)腫瘤全球發(fā)病率：21/10萬(男性),17/10萬(女性)全球死亡率：10.5/10萬(男性),7/10萬(女性)發(fā)病率最高的為北美、歐洲、大洋洲等經濟較發(fā)達地區(qū)中國、日本等東亞國家的發(fā)病率也相對較高中國結直腸癌發(fā)病率&死亡率：

惡性腫瘤的第四和第五位數據來自globocan（2012）,中國醫(yī)學論壇報2013年3月7日目前用于治療mCRC的藥物瑞戈非尼阿柏西普帕尼單抗西妥昔單抗貝伐珠單抗FU單藥含奧沙利鉑聯合方案含伊立替康聯合方案化療VEGFEGFR部分藥物目前在中國尚未上市貝伐珠單抗一線或二線治療mCRC:

III期研究中聯合不同化療方案使患者顯著獲益EGFR抑制劑一線治療：

僅對KRAS野生型mCRC患者能夠獲益Hurwitz,etal.NEJM2004;Saltz,etal.JCO2008;Tebbutt,etal.JCO2010;Cunningham,etal.ASCOGI2013;Giantonio,etal.JCO2007;VanCutsem,etal.JCO2011;Bokemeyer,etal.AnnOncol2011;Maughan,etal.Lancet2011;Douillard,etal.ASCO2011;Douillard,etal.ASCO2013.RAS/BRAF突變的結直腸癌治療如何治療？結直腸癌中KRAS,NRAS,BRAF的突變分布KRAS外顯子2KRAS外顯子3KRAS外顯子4NRASBRAFBRAF是KRAS激活的下游基因，BRAF突變預示不良的預后多數病例中KRAS和BRAF相互排斥JanakiramanM,etal.CancerRes2010;70(14):5901-5111.PriceTJ,etal.JClinOncol2011;29:2675-2682.SridharanM,etal.Oncology(WillistonPark)2014;28(2):110-118.不可切除的mCRCVEGFi

+兩藥化療瑞戈非尼BSC貝伐珠單抗

+兩藥化療VEGFi

+兩藥化療EGFR抑制劑+/-伊立替康

瑞戈非尼BSC貝伐珠單抗

+兩藥化療貝伐珠單抗

+兩藥化療瑞戈非尼BSCEGFR抑制劑

+兩藥化療任何RAS突變(55%)RAS全野生型(40%)BRAF突變(5%)瑞戈非尼BSC貝伐珠單抗

+FOLFOXIRIEGFR抑制劑

+/-化療分子學檢驗PD1PD2PD3PD4Phase1/2StudyoftheMEKInhibitorTrametinib,BRAFInhibitorDabrafenib,andAnti-EGFRAntibodyPanitumumabinPatientsWithBRAFV600E-MutatedMetastaticColorectalCancerAtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103MEK抑制劑曲美替尼(trametinib,T),BRAF抑制劑達拉非尼(dabrafenib,D)和抗EGFR帕尼單抗(panitumumab,P)治療BRAFV600E突變型mCRCMEK116833研究AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103背景BRAFm特異性生物學特性：起源于近端（右半）結

腸的鋸齒狀腺瘤微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高甲基化RAS野生型患者：女性，腹膜、淋

巴結或腦轉移AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103背景維羅非尼（vemurafenib,V）對于BRAFmCRC的療效差，在一項Ⅰ期試驗中證明RR只有5%

VSWhy?機制Dabrafenib(D)+Trametinib(T):<br/>LimitedActivityinBRAFmCRCAtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103達拉非尼（BRAFm抑制劑）+曲美替尼（MEK抑制劑）是否能夠提高療效？NOCanTargetingEGFROvercomeResistancetoBRAF+MEKInhibitorsinBRAFmCRC?AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103D+T能夠使得細胞外調節(jié)激酶ERK磷酸化降低（組織學積分）加上帕尼單抗（EGFR抑制劑）能否提高D+T的療效？方法BRAF

V600E突變的mCRCn=69D+P:D150mgtwicedaily[BID]+P6mg/kgevery2weeks[Q2W].D+T+P:D150mgBID+T2mgoncedaily[QD]+P6mg/kgQ2W.P+T:P6mg/kgQ2W+T2mgoncedaily[QD]1：其中有24個患者接受了推薦的2期方案（recommendedphase2regimen,RPR2）2：其中有2個患者是EGFR獲得性耐藥RD+P

(n=20)D+T+P

(n=351)AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103主要終點：ORR

次要終點：PFSP+T

(n=142)D150mgBIDP4.8mg/kgQ2WT1.5mgQDD150mgBIDP4.8mg/kgQ2WT2mgQDD150mgBIDP6mg/kgQ2WT2mgQDD150mgBIDP6mg/kgQ2WT1.5mgQDDermatologicToxicityAtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103皮膚毒性是劑量減少或治療中斷或延遲的主要原因BestResponseWithConfirmation<br/>PercentChangefromBaselineatMaximumReductioninTumorMeasurementAtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103RRInvestigator-AssessedBestResponse(RECIST1.1Criteria)AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103ORR和PFSInvestigator-AssessedBestResponse(RECIST1.1Criteria)AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103帕尼單抗的劑量減小是否能增加PFS的獲益AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103對比CRC和黑色素瘤中以達拉非尼為基礎的治療減少ERK磷酸化的程度AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103結論達拉非尼+帕尼單抗+曲美替尼（D+P+T）比D+P或D+T更為有效皮膚毒性顯著，造成劑量減少或治療中斷或延遲D+P+T抑制MAPK信號通路（表現在ERK磷酸化的減少上）的強度比D+P或D+T更高，但是比單用達拉非尼治療BRAF突變型黑色素瘤抑制的強度還是弱一些完善P+T方案，完善BRAF突變和EGFR獲得性耐藥隊列研究延伸D+P+T方案：帕尼單抗4.8mg/kgvs.6mg/kgQ2W，作為一線治療對比2-4線治療

MEK116833后續(xù)研究SeligmannJF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3509#3509:對2530例來自于COIN、FOCUS、PICCOLO三個研究患者的BRAF狀態(tài)進行研究為找出BRAFmCRC預后差的原因為避免BRAF狀態(tài)和抗EGFR的相互影響，選擇了三個只用化療的隨機研究研究終點：OS,PFS,Post-progressionsurvival(P-PS),RRSeligmannJF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3509BRAFm患者在一線治療中有顯著的差OS，而在二線治療中沒有SeligmannJF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3509一線治療結束后，得到了關鍵的發(fā)現：BRAFm患者的P-PS較BRAFwt短一半以上12周化療后達到SD的BRAFm患者在計劃的中斷化療期間并沒有發(fā)生更不利的情況在一線治療進展后，與BRAFwt相比，BRAFm患者更少會接受二線治療和BRAFwt相比，一、二線治療中BRAFm在以下幾方面發(fā)生率增加BRAFwt（%）BRAFm（%）p右半結腸原發(fā)灶2458<0.0010腹膜轉移14220.003dMMR313<0.001BRAFm發(fā)生率：COIN(10.1%)，FOCUS(7.8%)，PICCOLO(8.7%)二線治療進展后，BRAFm的P-PS結果并沒有比BRAFwt差（5.9vs6.5月，HR=1.13，p=0.59）SeligmannJF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3509#3509其他結果在三個大型隨機對照研究中，BRAFm和BRAFwt顯著的不同點在于一線治療后的進展BRAF突變的患者接受二線化療的可能性更低然而，BRAF狀態(tài)對于接受二線化療的患者來說影響很小當疾病無進展時，BRAFm患者更傾向于治療中斷需要在進展后進行活檢以辨別生存期快速下降的生物學機制#3509結論SeligmannJF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3509BRAFm患者一線治療該選擇什么方案？LoupakisF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510#3510：TRIBE的分子分型亞組分析哪些患者能真正從FOLFOXIRI治療中獲益？LoupakisF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510FIRE-3研究和TRIBE研究中入組特征的比較LoupakisF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510TRIBE研究中FOLFOXIRI+Bev組有PFS獲益表明BRAFm的患者可能最能從FOLFOXIRI中獲益，但是其可信區(qū)間較寬LoupakisF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510與CALGB80405研究（33.4月）相似TRIBE研究中FOLFOXIRI+Bev組有OS獲益FOLFOXIRI+Bev在mCRC所有分子亞型中都有獲益，特別適合突變型患者，而BRAFm的CRC患者可能可以從中獲益更多，但是生存和其他分子分型相比還有較大差距RAS和BRAF對預后的影響LoupakisF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510#3510結論熱點一BRAFm總結：世界范圍內正在進行的有關BRAFm的研究熱點一BRAFm總結一旦BRAF靶向治療療效確定后需進行價值討論BRAF突變的一線治療方案如有合適的患者考慮FOLFOXIRI+bev晚期CRC的分子分型現狀：擴大的RASBRAFV600E獲得更多及更好的治療方法即使是轉移癌，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性仍然存在DNA錯配修復缺陷（dMMR）有望成為預測PD-1抑制劑療效的首個生物學標志2015ASCO熱點二：錯配修復缺陷的CRC如何治療？PD-1BlockadeinTumorswithMismatchRepairDeficiencyLeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100PD-1抑制劑治療錯配修復缺陷（dMRR）腫瘤LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100XiaoY,etal.CancerDiscov,2015;5(1):16-8.背景：dMMR和MSI20世紀90年代早期，Papadopoulos和Vogelstein首先定義了dMMRDNA錯配修復（MMR）負責DNA復制中堿基錯配的修復。MMR缺失狀態(tài)（dMMR）可導致DNA序列錯誤復制，造成簡單序列的增加或丟失，從而引發(fā)微衛(wèi)星不穩(wěn)定效應（microsatelliteinstability，MSI）-先天的配系突變（Lynch綜合征）和/或后天的散在突變（MLH1,MSH2,MSH6,PMS2,EpCAM）-表觀遺傳沉默（MLH1的高甲基化）血液腫瘤小兒腫瘤散發(fā)成人實體瘤突變源相關腫瘤錯配修復腫瘤

不同腫瘤的突變程度黑色素瘤和肺癌dMMR結腸癌pMMR結腸癌背景：不同類型腫瘤的體細胞突變程度LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100每種腫瘤的體細胞突變數結直腸癌：背景：相關的腫瘤類型LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100其他相關的腫瘤類型：

子宮內膜癌、胃癌、小腸癌、壺腹部

癌、膽管癌、胰腺癌、肉瘤、前列腺

癌、神經膠質瘤等和遺傳性非息肉性結腸癌（HNPCC）相關，幾乎所有林奇綜合癥的腸癌患者都有MMR缺陷MMR缺陷約占散發(fā)腸癌患者的15-20%約有5%的晚期結腸癌患者攜帶dMMR突變II期腸癌中dMMR預后好，而單獨5FU治療不獲益Ⅳ期腸癌中dMMR預后差PD-1是位于T細胞表面的受體之一，它和配體PD-L1和PD-L2結合后可以抑制T細胞的過度活化，從而抑制T細胞的功能，起到免疫應答的負性調節(jié)作用，將人體的免疫應答控制在正常范圍之內PD-L1表達在腫瘤細胞和巨噬細胞上，能夠抑制免疫監(jiān)視作用，使得腫瘤生長Pembrolizumab是一種人源化IgG4單克隆抗體：

密切結合PD-1，阻止PD-1和PD-L1及PD-L2

結合，將受抑制的T細胞“武裝”起來，轉

化為對抗腫瘤的特異性活化的T細胞，起到

腫瘤免疫治療的作用背景：PD-1抑制劑（Pembrolizumab）的基本原理LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100KeirMEetal.AnnuRevImmunol.2008;26:677-704.PardollDM.NatRevCancer.2012;12:252-64.Slide8LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100方法BaselineDemographics<br/>LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100結果：基線特征LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100結果：生物標志物疾病相關的CEA、CA19-9、CA125僅僅在使用一個或兩個劑量的PD-1抑制劑后便下降，這個現象與PFS和OS的獲益相關dMMRCRCpMMRCRCdMMR非CRC人數132510客觀反應率62%0%60%疾病控制率92%16%70%結果：客觀反應率ORR&不良事件AE不良事件數量（%）所有等級N=41其他14（34）普遍的癥狀3（7）胰腺炎6（15）肺炎1（2）內分泌紊亂5（12）皮疹/瘙癢7（17）血小板減少1（2）ORRAELeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100結果：靶向病灶的反應程度&疾病控制的持續(xù)

時間靶向病灶的反應程度疾病控制的持續(xù)時間LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100結果：腫瘤縮小&相應的生物標記物CEAdMMR結直腸癌使用1個劑量抗PD-1治療后CEA就開始下降dMMR膽管癌使用2個劑量抗PD-1治療后CEA開始下降結果：PFS&OSLeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100HR:0.103P<0.001HR:0.216P=0.02PFSOSLeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100結果：PD-L1表達&CD8+T細胞浸潤T代表腫瘤、N代表正常組織，黃色是腫瘤和正常組織的分界線腫瘤浸潤前沿(ITF)腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）P=0.04P=0.04P=0.07dMMRdMMRdMMRpMMRpMMRpMMR腫瘤浸潤前沿CD8+T細胞表達PD-L1表達的腫瘤細胞數腫瘤浸潤前沿PD-L1表達結果：PD-L1&CD8+T&突變和療效的關系dMMRpMMRORRSDPDP=0.007P=0.02dMMR的體細胞突變比pMMR多突變程度和療效相關LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100總結dMMR腫瘤對于PD-1抑制劑有高的反應率在許多dMMR腫瘤中都顯示了臨床獲益，包括結腸癌、子宮癌、胃癌、前列腺癌、十二直腸癌和膽管癌生物化學反應和PFS、OS相關聯dMMR腫瘤有著高體細胞突變率，并且在腫瘤浸潤前沿細胞中有CD8+T細胞和PD-L1的高表達Ⅳ期高MSICRC曾≥2種標準治療腫瘤組織和血液樣本用來檢測MSI狀態(tài)≥1個可測量的病灶(RECIST1.1)ECOGPS0或1分確認有無MSI-H狀態(tài)排除Pembrolizumab200mg

Q3W完全緩解部分緩解或穩(wěn)定進展允許終止治療35周期直至進展或不可耐受的毒性終止評估反應：每9周主要終點：ORR（RECIST1.1）次要終點：反應持續(xù)時間，疾病控制率，PFS，OS，安全性LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100后續(xù)研究：KEYNOTE-164無有LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100這是第一個利用腫瘤的基因遺傳學來指導免疫治療的研究結論dMMR存在于~4-5%的下列腫瘤中：結腸、直腸、子宮內膜、胃、膽管、胰腺、前列腺和腦dMMR的檢測是可以方便的靠現有手段進行，經濟上也可行表明基因遺傳學在PD1治療dMMR腫瘤上比組織學更有影響力2015ASCO熱點三：維生素D對mCRC的預后作用VitaminDStatusandSurvivalofMetastaticColorectalCancerPatients:ResultsfromCALGB/SWOG80405(Alliance)KimmieNg,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3503維他命D狀態(tài)和mCRC生存：來自于CALGB/SWOG80405背景：維他命D和結直腸癌維他命D（VitD）抑制細胞增殖和血管生成、誘導細胞分化和凋亡并且有抗炎作用維他命D受體（VDR）和1-α羥化酶在CRC細胞中表達

--VDR高表達的細胞抗增殖效果強1VitD治療APCmin小鼠減少了腫瘤負荷2，而在VDR無效的APCmin小鼠中，腺瘤的數量和大小均增加3低血清25(OH)D水平和CRC的風險相關41EvansSR,etal.ClinCancerRes1998;4:2869-762HuertaS,etal.CancerRes2002;62:741-63ZhengW,etal.IntJCancer20114MaY,etal.JClinOncol2011;29:3775-82KimmieNg,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3503ProspectiveCohortStudyof304CRCPatientsSuggestsAssociationBetweenPre-Diagnosis25(OH)DandSurvivalKimmieNg,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3503背景：一項304例CRC患者的前瞻性隊列研究表明了診斷前的25(OH)D水平和生存相關Ⅲ期和Ⅳ期患者生存獲益可能更大最高水平VitD的患者擁有48%的生存獲益研究目的高VitD水平在mCRC中是否和提高生存相關？

KimmieNg,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3503CALGB/SWOG80405：最終設計mCRC一線治療KRAS野生型（密碼子12,13）分層：FOLFOX/FOLFIRI之前輔助化療之前放療FOLFIRI或FOLFOX醫(yī)生自選化療+西妥昔單抗化療+貝伐單抗主要終點：OSKimmieNg,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3503化療+貝伐單抗