老年癡呆的發(fā)病機制及治療進展課件

老年癡呆的發(fā)病機制及治療進展老年癡呆的發(fā)病機制及治療進展概述老年癡呆的發(fā)病機制治療老年癡呆的藥物研究進展概述概述老年癡呆分型:

阿爾茨海默癡呆（Alzheimer’sdementia，AD）血管性癡呆(Vasculardementia,VD)

混合型癡呆發(fā)病率：世界男性為3.1%，女性為4.8%。美國85歲以上的發(fā)病率高達47.2%。北京老年性癡呆患病率55歲以上者為4.6%，65歲以上者為7.3%。

概述AD>VD地區(qū)：農(nóng)村>城市性別：AD女性多于男性

VD男性多于女性年齡：AD的發(fā)病年齡為76歲，VD66歲。本病要經(jīng)歷兩種死亡，首先是精神上的死亡，然后是肉體上的死亡，給家庭和社會帶來沉重負擔。AD>VD一、

老年癡呆的發(fā)病機制

1.阿爾茨海默癡呆（Alzheimer’sdementia，AD）

臨床表現(xiàn)：年齡依賴性整體認知能力的下降,漸進性的神經(jīng)功能退化，以高級認知功能障礙為特征.病理改變：老年斑（senileplaques，SP）;

神經(jīng)纖維纏結（neurofibrillarytangles，NFT）;

神經(jīng)元丟失.一、

老年癡呆的發(fā)病機制

1.阿爾茨海默癡呆（Alzheim發(fā)病因素β淀粉樣肽（amyloidproteinβ，Aβ）沉積構成的淀粉樣斑塊（amyloidplaques，AP）即老年斑(SP)微管相關蛋白（tau蛋白）異常磷酸化；血管因素細胞凋亡上述因素在AD的發(fā)生發(fā)展過程起著重要的作用。發(fā)病因素β淀粉樣肽（amyloidproteinβ，Aβ）

1.1

Aβ與AD

SP的主要成分是：Aβ化學組成：由39-43個氨基酸組成，分子量為4.0-4.2kD。前體：β淀粉樣前體蛋白（β-amyloidprecursorprotein，βAPP）

正常情況下，大多數(shù)βAPP由α-分泌酶裂解成可溶性的APP肽，后者被γ-分泌酶裂解為P3多肽.極少部分βAPP在溶酶體內(nèi)經(jīng)β-分泌酶(β-siteAPPcleavingenzyme，BACE)和γ-分泌酶作用裂解為Aβ；

但在某些病理情況下，βAPP主要經(jīng)β-分泌酶和γ-分泌酶裂解途徑，產(chǎn)生過量的Aβ，導致AD的發(fā)生和發(fā)展。

1.1

Aβ與AD

SP的主要成分是：Aβ早老素1（presenilin-1，PS1）和早老素2（presenilin-2，PS2）基因突變，也可促進Aβ的生成，其中以PS1突變?yōu)橹鳎琍S1可能會影響γ-分泌酶的作用，甚至PS1本身就可能為γ-分泌酶。早老素1（presenilin-1，PS1）和早老素2（prAβ的神經(jīng)毒性:

體外實驗證實：在SH-SY5Y細胞（一種神經(jīng)細胞）的培養(yǎng)基中加入Aβ25-35可導致細胞凋亡；體內(nèi)實驗證實：對大鼠基底核注射凝聚肽Aβ25-35或Aβ1-40可導致其記憶功能明顯受損。給大鼠海馬內(nèi)注射Aβ，可引起局部神經(jīng)元損傷及行為學障礙。神經(jīng)毒性機制：細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的破壞、活性氧的產(chǎn)生線粒體功能紊亂這些因素進而使膽堿能神經(jīng)元和單胺類神經(jīng)元遭受破壞，最終導致患者的記憶力、認知能力減退。Aβ的神經(jīng)毒性:體外實驗證實：在SH-SY5Y細胞（一種神細胞內(nèi)鈣和自由基是神經(jīng)元損傷、死亡的關鍵因素。是急性和慢性神經(jīng)退行性疾病導致細胞死亡的“最后共同通路”（finalcommonpathway）。神經(jīng)細胞的死亡有兩種形式：

細胞凋亡：是“死亡基因”表達增加所致

細胞壞死：大量離子內(nèi)流和細胞溶解所致死亡基因的表達增加和大量離子內(nèi)流入細胞的原因：鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)和自由基形成過多所致。破壞鈣穩(wěn)態(tài)導致細胞內(nèi)鈣超載的因素：

興奮性毒性、能量供應不足和Aβ的作用。興奮性谷氨酸增多和能量供應不足導致活性氧成分(reactiveoxygenspecies,ROS)如超氧陰離子、過氧化氫和NO的大量產(chǎn)生。Aβ誘導的ROS產(chǎn)生發(fā)生在細胞內(nèi)鈣升高之前，細胞內(nèi)鈣超載和ROS產(chǎn)生會造成蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA的損傷，最后引起細胞死亡。細胞內(nèi)鈣和自由基是神經(jīng)元損傷、死亡的關鍵因素。是急性和慢性神1.2tau蛋白與AD

微管：是重要的細胞骨架成分。

功能：與有絲分裂、細胞內(nèi)物質(zhì)轉(zhuǎn)運等多種功能有關。

微管的組成：由微管蛋白（tubulin）和微管相關蛋白（tau蛋白含量最高）組成。tau蛋白的化學組成：是一種磷酸蛋白。tau蛋白的分布：人類大腦的額葉、顳葉、海馬及內(nèi)溴區(qū)等部位。tau蛋白的功能：正常情況下，tau蛋白組成神經(jīng)元的軸索蛋白，在細胞內(nèi)與微管結合，并起穩(wěn)定微管裝配作用。正常腦內(nèi)tau蛋白磷酸化位點很少，保持著磷酸化/去磷酸化的的動態(tài)平衡。1.2tau蛋白與AD

微管：是重要的細胞骨架成分。tau蛋白在AD發(fā)病中的作用：

在AD病人腦中tau蛋白磷酸化/去磷酸化發(fā)生失衡，過度磷酸化的tau蛋白含量顯著增高，聚集成雙螺旋絲（PHFs）形式，喪失了促進微管組裝的生物活性，故導致細胞骨架結構異常和神經(jīng)細胞死亡。研究表明，海馬和內(nèi)溴區(qū)回路的軸漿內(nèi)的PHF-tau蛋白的病理變化決定癡呆的臨床表現(xiàn)，是AD發(fā)生認知功能障礙的病理生理基礎。tau蛋白異常磷酸化的原因：可能與促細胞激活的蛋白激酶、糖原合成酶-3及脯氨酸蛋白激酶等有關。tau蛋白在AD發(fā)病中的作用：1.3Ach(acetylcholine)與AD

Ach在AD發(fā)病中的作用：

膽堿能神經(jīng)元功能降低是AD發(fā)病的主要機制。乙酰膽堿是與記憶有關的物質(zhì)，中樞神經(jīng)的膽堿能系統(tǒng)在合成乙酰膽堿時需要酶參與，膽堿乙酰轉(zhuǎn)化酶是合成乙酰膽堿必需的酶。在老年性癡呆時膽堿乙酰轉(zhuǎn)化酶水平降低，乙酰膽堿的合成、釋放減少，從而影響正常的記憶和認知功能.但有人發(fā)現(xiàn)老年性癡呆時分解乙酰膽堿的酶活性也降低.

1.3Ach(acetylcholine)與AD

AchAD患者腦內(nèi)基底核和前腦的膽堿能神經(jīng)元最易受損，隨著疾病的進展，90%膽堿能神經(jīng)元都會被破壞，使腦內(nèi)Ach水平降低，其降低程度與患者認知能力降低呈正相關。提高腦內(nèi)Ach水平，患者的記憶力、認知能力就能得到改善。其他遞質(zhì)異常：多巴胺（DA）、5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NA）減少和興奮性氨基酸異常增多，這些遞質(zhì)都與認知功能密切相關。AD患者腦內(nèi)基底核和前腦的膽堿能神經(jīng)元最易受損，隨著1.4氧化應激與AD

氧化應激：是機體產(chǎn)生自由基和氧化防御系統(tǒng)失衡所致。氧化應激是與衰老相關的各種退化性疾病的病理生理基礎。需氧細胞代謝過程中產(chǎn)生的超氧自由基會對腦組織造成損害，促進腦細胞的衰老和死亡。氧自由基還能損傷細胞染色體，使21號染色體（APP基因定位在21號染色體上）突變而發(fā)生AD。1.4氧化應激與AD氧化應激：是機體產(chǎn)生自由基和氧化防御1.5細胞凋亡與AD

AD病理特征之一是腦內(nèi)神經(jīng)元數(shù)目明顯減少，尤其是基底前腦和海馬區(qū)受累最嚴重，神經(jīng)元減少平均達47%。神經(jīng)元減少的重要原因:細胞凋亡。Aβ的神經(jīng)毒性主要表現(xiàn):細胞凋亡。AD存在多種凋亡病理因素:

神經(jīng)營養(yǎng)因子信息傳導障礙氧化損傷鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)興奮性毒性能量代謝低下凋亡基因表達1.5細胞凋亡與AD

AD病理特征之一是腦內(nèi)神經(jīng)元數(shù)目明顯研究者報道，AD患者腦組織內(nèi)存在大量的神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞凋亡，與正常老年組相比有顯著增加，在這些死亡細胞中可以見到DNA斷裂損傷，凋亡小體及染色質(zhì)聚集等。此外，AD腦組織中促凋亡基因Bax明顯升高，以上提示AD腦組織中存在凋亡過程。研究者報道，AD患者腦組織內(nèi)存在大量的神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞凋亡，1.6血管因素與AD

慢性腦缺血:可能在AD的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用。AD患者尸檢發(fā)現(xiàn)，60%-90%患有多種腦血管病變。對有認知功能減退的受試者進行隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)在這些人群中發(fā)生過短暫性腦缺血的患者占26.8%，明顯高于對照組。這些均提示血管因素可能參與了AD的發(fā)病過程，由于腦部長期供血不足、不能提供足夠的氧和葡萄糖進行能量代謝，進而導致與認知功能相關神經(jīng)元變性死亡。1.6血管因素與AD慢性腦缺血:可能在AD的發(fā)生、發(fā)展中1.7炎癥與AD

大量尸檢資料證實，AD患者腦內(nèi)存在炎癥病理改變，異常沉積的Aβ可能是腦內(nèi)炎癥反應的激發(fā)因子，后者可誘導海馬膠質(zhì)細胞活化增生和致炎物質(zhì)的產(chǎn)生。異常沉積的Aβ也可以持續(xù)性激活炎癥修復機制，使急性炎性反應轉(zhuǎn)變?yōu)槁匝装Y損傷，使患者腦神經(jīng)元功能失調(diào)。

Aβ沉積還可以成為免疫原，激活腦的非特異性免疫反應，形成神經(jīng)毒性，引起膽堿能神經(jīng)細胞退變、死亡，從而出現(xiàn)癡呆的臨床癥狀。1.7炎癥與AD

大量尸檢資料證實，AD患者腦內(nèi)存在炎2.血管性癡呆（VD）致病因素：腦缺血缺氧低灌注腦梗死腦皮質(zhì)下白質(zhì)病變出血性病變

2.血管性癡呆（VD）致病因素：2.1缺血缺氧低灌注與VD高血壓和小動脈硬化所致的小血管病變可引起腦內(nèi)與認知功能有關的重要結構（如皮層、海馬等）長期處于缺血性低灌注狀態(tài)，使這些部位的大量神經(jīng)元死亡、丟失，逐漸出現(xiàn)認知功能障礙。臨床上常見于腦動脈硬化等。2.1缺血缺氧低灌注與VD高血壓和小動脈硬化所致的小血管病2.2腦梗死與VD

腦梗死的部位、數(shù)目和大小與癡呆密切相關。腦梗死容積在60-80ml者，其癡呆的發(fā)生率較<50ml者明顯增加，當腦梗死容積≥100ml時，絕大多數(shù)的腦梗死患者將發(fā)展為癡呆。角回、丘腦、海馬等重要部位的梗死容積僅數(shù)毫升就可能發(fā)生癡呆。2.2腦梗死與VD

腦梗死的部位、數(shù)目和大小與癡呆密切相關。2.3皮質(zhì)下白質(zhì)病變與VD

白質(zhì)內(nèi)的小動脈壁發(fā)生玻璃樣變、纖維增生和變厚等改變，可引起皮質(zhì)下白質(zhì)供血不足，導致其髓鞘脫失。這種損傷可導致皮層與皮層下區(qū)域的聯(lián)系通路中斷，出現(xiàn)不同程度的認知功能障礙。2.3皮質(zhì)下白質(zhì)病變與VD

白質(zhì)內(nèi)的小動脈壁發(fā)生玻璃樣變、2.4出血病變與VD

出血性腦血管病可因直接破壞及間接壓迫腦實質(zhì)而引起腦組織缺血壞死，導致癡呆。主要包括：慢性硬膜下血腫腦實質(zhì)內(nèi)出血蛛網(wǎng)膜下腔出血等2.4出血病變與VD

出血性腦血管病可因直接破壞及間接壓迫二、治療老年癡呆的藥物研究進展

改善膽堿能神經(jīng)功能的藥物抗β-樣淀粉蛋白藥物抗氧化劑谷氨酸鹽受體拮抗劑銀杏葉提取物雌激素神經(jīng)再生促進藥血管活性藥物

二、治療老年癡呆的藥物研究進展

改善膽堿能神經(jīng)功能的藥物1.改善膽堿能神經(jīng)功能的藥物AD病因中的“膽堿能損傷假說”為AD的治療提供了理論基礎。目前，AD治療的主要研究方向是強化膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)。改善膽堿能神經(jīng)功能的藥物主要分為四類：乙酰膽堿（acetylcholine,Ach）前體乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase)抑制劑（AchEI）M1受體激動劑乙酰膽堿釋放調(diào)節(jié)劑1.改善膽堿能神經(jīng)功能的藥物AD病因中的“膽堿能損傷假說”1.1乙酰膽堿（Ach）前體

卵磷脂和膽堿：有氯化膽堿（Cholinechloride）、重酒石酸膽堿（Cholinebitartrate）、磷脂酸膽堿（Phosphatidylcholine）等。效果不好。鹽酸乙酰L-肉毒堿（Levacecarninehydrochloride,ALCAR）:效果較好。它具有神經(jīng)保護作用和線粒體保護作用;能主動透過血腦屏障，轉(zhuǎn)化為Ach;還有膜穩(wěn)定作用;能提高神經(jīng)生長因子水平。1.1乙酰膽堿（Ach）前體卵磷脂和膽堿：1.2乙酰膽堿酯酶抑制劑（AchEI）

AchEI是治療AD的主要藥物近年來上市的第二代AchEI如多奈哌齊（donepezil）、利伐司的明（rivastigmine）和加蘭他敏（glalantamine）已取代了肝毒性較大的他克林共同特點：對腦組織AchE選擇性好；幾乎無肝毒性；基本上不和P450介導的藥物發(fā)生相互作用；耐受性好，口服吸收不受食物干擾。

1.2乙酰膽堿酯酶抑制劑（AchEI）AchEI是治療AD加蘭他敏：抑制AchE,能刺激N受體，產(chǎn)生Ach樣作用利伐司的明:AD患者常伴有高血壓、Ⅱ型糖尿病等，該藥可與治療這些疾病的藥物一起服用而不發(fā)生相互作用。多奈哌齊:可以減輕Aβ的神經(jīng)毒性。近年來又對這些藥物進行了結構改造，合成了更新的治療AD的藥物，如TAK-147、T-82已在日本進入臨床研究。T-82效果更好一些，是一個有前途的藥物。加蘭他敏：抑制AchE,能刺激N受體，產(chǎn)生Ach樣作用多奈哌齊:商品名為安理申（Aricept），特點：與他克林相比，該藥效果更強，選擇性更高，且無肝毒性，口服給藥后腦內(nèi)乙酰膽堿水平升高較快,是一種可逆性選擇性膽堿酯酶抑制劑。III期臨床試驗結果顯示該品的耐受性良好，對大多數(shù)輕、中度AD患者是首選藥物。多奈哌齊:商品名為安理申（Aricept），利伐司的明，又稱重酒石酸卡巴拉?。≧ivastigminehydrogentartrate），商品名為艾斯能（Exelon）。特點：最顯著的效果表現(xiàn)在認知功能上，如記憶力、注意力、方位感等的改善，且具有安全、耐受性好等優(yōu)點。利伐司的明，又稱重酒石酸卡巴拉?。≧ivastigmine加蘭他敏（Galantamine）加蘭他敏（Galantamine）是石蒜科中的生物堿，是從雪花蓮等植物中提取出來的。該藥是第二代可逆性競爭性AchEI，臨床有效率為50%-60%。初步研究顯示療效與他克林相似，且該藥在應用時尚無肝毒性的報道。加蘭他敏（Galantamine）加蘭他敏（Galantam石杉堿甲（HuperzineA）從中草藥千層塔（Huperziaserrata）中分離得到的石杉堿類生物堿，是一種高效的具有可逆性的競爭性AchEI。其抑制活性和選擇性均高于他克林和毒扁豆堿。目前該藥已成為國內(nèi)較為成功和較有前途的治療AD的藥物。上海藥物研究所的朱大元教授利用我國豐富的中藥資源優(yōu)勢，對石杉堿甲進行化學結構修飾得到IT-1，它要比他克林強60倍，比多奈哌齊強8倍。石杉堿甲（HuperzineA）從中草藥千層塔（Huper1.3M1受體激動劑

AchEI的療效取決于膽堿能神經(jīng)元的完整程度，隨著AD病情的發(fā)展，能釋放Ach的神經(jīng)元越來越少，AchEI的療效也可能逐漸降低。但是AD患者腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)末梢的突觸后M1受體受損相對減少，因此，可以用M1受體激動劑來促進膽堿能神經(jīng)傳導。1.3M1受體激動劑AchEI的療效取決M1受體激動劑的作用

促進膽堿能神經(jīng)傳導阻止Aβ的形成降低tau蛋白的異常磷酸化調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子的功能，抑制細胞凋亡M1受體激動劑的作用促進膽堿能神經(jīng)傳導M1受體激動劑的作用促進膽堿能神經(jīng)傳導阻止Aβ的形成降低tau蛋白的異常磷酸化調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子的功能，抑制細胞凋亡M1受體激動劑的作用

Xanomeline（占諾美林，透皮制劑）是甲基哌啶類化合物的衍生物?？诜淄高^血腦屏障，作用時間適中；對M2～M5受體作用很弱；與海馬、紋狀體等部位的M1受體有很高親和力，對腦干M2受體和外周M3受體及其他神經(jīng)遞質(zhì)受體的攝取系統(tǒng)的影響很少。是目前發(fā)現(xiàn)的選擇性最高的M1受體激動劑之一。

Xanomeline（占諾美林，透皮制劑）Sabcomedinehydrochloricde

是毒蕈堿受體激動劑。對M1受體的選擇性比對M2受體的選擇性高100倍以上。能逆轉(zhuǎn)多巴胺誘導產(chǎn)生的認知缺陷，提高認知能力。具有安全、耐受性好等優(yōu)點，患者服用本藥4周后即奏效。常見不良反應為出汗Sabcomedinehydrochloricde

煙堿型受體激動劑

AD病人皮層額葉、海馬和尾狀核等腦區(qū)的煙堿（N）受體數(shù)量降低。動物模型顯示煙堿能改善記憶障礙和預防神經(jīng)細胞的缺失，這為煙堿激動劑（膽堿能通道調(diào)節(jié)劑）的應用提供了理論基礎。但煙堿激動劑的選擇性低，有嚴重的外周副作用，極易引起消化和心血管系統(tǒng)的不良反應。目前ABT-418和GTS-21正在實驗研究過程中。煙堿型受體激動劑AD病人皮層額葉、海馬和尾狀核等腦區(qū)的煙1.4乙酰膽堿釋放調(diào)節(jié)劑

M2受體拮抗劑：

M2受體是Ach的自身調(diào)節(jié)受體，對Ach的釋放起負反饋調(diào)節(jié)作用，因此，單用AchEI會造成Ach基礎釋放的減少，而M2受體拮抗劑通過抑制這種負反饋作用而使Ach的釋放增加。如：BIBN-99和3-á-氯-帝貝靈（3-á-Chlorimperialine）都是親脂性的M2受體拮抗劑。1.4乙酰膽堿釋放調(diào)節(jié)劑M2受體拮抗劑：2.抗β-樣淀粉蛋白藥物分泌酶抑制劑抑制淀粉樣纖維聚集藥物非甾體抗炎藥他汀類藥物2.抗β-樣淀粉蛋白藥物分泌酶抑制劑

β-樣淀粉蛋白的形成及藥物作用靶點β-樣淀粉蛋白的形成及藥物作用靶點2.1分泌酶抑制劑

Aβ對AD的發(fā)病起著至關重要的作用，因此，減少Aβ的產(chǎn)生，加快其清除，阻止其聚集，對抗其毒性或抑制其引起的免疫反應，都可以成為治療AD的有效藥物。用藥理學方法干預Aβ的生成將有助于抑制SP的形成，阻斷或逆轉(zhuǎn)AD的病理過程。由于阻斷β、γ分泌酶的活性可抑制Aβ的生成，故研究者正致力于尋找其特異性抑制劑，希望通過減少Aβ生成而達到防治AD的目的。2.1分泌酶抑制劑

Aβ對AD的發(fā)病起著至關重要的作用，因此2.1.1β分泌酶(β-siteAPPcleavingenzyme，BACE)抑制劑BACE抑制劑分類：擬肽類BACE抑制劑（peptidomimeticBACEinhibitors）非擬肽類BACE抑制劑(nonpeptidomimeticBACEinhibitors)

。擬肽類BACE抑制劑：根據(jù)β-分泌酶結合位點的立體結構，篩選出兩個對β-分泌酶有較好抑制作用的化合物，分別命名為OM-991與OM-992，還研究了OM-992與β-分泌酶結合的晶體結構，并模擬了它與β-分泌酶結構模型，證明OM-992通過氫鍵與該酶發(fā)生相互作用，有較強的BACE抑制作用。2.1.1β分泌酶(β-siteAPPcleaving

非擬肽類BACE抑制劑：

非擬肽類BACE抑制劑研究工作進展較緩慢，這方面的資料僅限于一些公開的專利文獻。截至到目前為止，研究學者研究出了幾百個有BACE抑制活性的非擬肽類化合物，在這些化合物中，BACE抑制活性較強的是氯素取代的雙芳香萘。

BACE是啟動Aβ生成的關鍵限速酶，抑制BACE活性可以有效減少Aβ的生成，為開發(fā)治療AD的藥物提供一條新思路。但是，這些正在實驗室研究中的藥物還存在許多需要解決的問題，如安全性、選擇性、透過血腦屏障等方面的問題。非擬肽類BACE抑制劑：BACE的重要生理功能：①參與肽類激素或其他分泌蛋白的加工②參與激素原或神經(jīng)肽原的蛋白質(zhì)水解使用其抑制劑，減少Aβ的同時也抑制BACE正常的生理功能，可能會引起內(nèi)環(huán)境紊亂。開發(fā)具有臨床應用價值的BACE抑制劑，必須具備以下`幾個條件：有高親和力、毒性低；有良好的藥代動力學特點；具有較高的親脂性，能透過血腦屏障，在腦內(nèi)到較高的血藥濃度。BACE抑制劑的臨床應用價值和藥物開發(fā)前景尚需大量試驗工作進行證明，尋找療效高、毒性低的BACE抑制劑仍然是治療AD藥物研究的重要任務。BACE的重要生理功能：

2.1.2γ-分泌酶抑制劑

γ-分泌酶產(chǎn)生的Aβ42比Aβ40以及其他更短的Aβ肽更加迅速地形成聚集物,并對各種培養(yǎng)細胞產(chǎn)生毒性。Aβ42較Aβ40更早地連續(xù)沉積于AD患者腦內(nèi)。因此，抑制Aβ42就有可能延緩AD發(fā)展,Aβ42可作為抗Aβ藥物的作用靶點.

但是在生理條件下,γ-分泌酶不僅是APP的次級水解酶,它也是Notch、ErbB24等蛋白質(zhì)的次級水解酶,其中Notch信號轉(zhuǎn)導途徑與胚胎發(fā)育有關。所以，必須考慮抑制γ-分泌酶是否會帶來繼發(fā)性毒性的問題。2.1.2γ-分泌酶抑制劑

γ-分泌酶產(chǎn)生的A2.2抑制淀粉樣纖維聚集的藥物

從Aβ產(chǎn)生到最后的致病，這中間還有一個聚集的過程。由于Aβ過度產(chǎn)生且清除太慢,或Aβ與聚集因子相互作用,促使Aβ聚集為不可溶的沉淀,在腦組織里形成斑塊（SP)，從而導致AD。因此，抑制淀粉樣纖維的聚集也可以作為藥物的靶點。β-環(huán)糊精(β-cyclodextrin)、利福霉素(rifamycin)、層粘連蛋白、蒽環(huán)類抗生素、尼可丁、褪黑激素等可抑制Aβ的纖維形成。2.2抑制淀粉樣纖維聚集的藥物

2.2.1低分子量氨基糖蛋白：Alzhemed是一種新型的口服給藥分子。它可以干預葡萄糖胺聚糖與Aβ蛋白之間的聯(lián)系。Alzhemed從兩個方面發(fā)揮作用：①預防并終止腦中淀粉樣原纖維的沉淀及形成②與可溶的Aβ蛋白（sAPP）結合，從而抑制AD患者腦內(nèi)淀粉樣斑塊的累積及其引起的炎癥反應。

2.2.1低分子量氨基糖蛋白：2.2.2.金屬螯合劑：氯碘羥喹(idochlorhydro2xyquin,PBT21)：它的靶點：β-淀粉樣蛋白結合的金屬,因而降低毒性蛋白的積聚。Ⅱ期臨床試驗報告顯示,PBT21明顯降低β-淀粉樣蛋白水平和減慢疾病的發(fā)展。2.2.2.金屬螯合劑：2.2.3蛋白多肽聚集物：3-吲哚丙酸衍生物Oxigon在抗神經(jīng)細胞氧化的同時，也抑制淀粉樣多肽積聚形成流動性寡聚淀粉樣蛋白.2.2.3蛋白多肽聚集物：2.3非甾體抗炎藥

AD病理晚期出現(xiàn)許多炎性反應標志物,這些標志物常與Aβ沉積有關。Aβ聚集物能引起炎性反應，同時炎癥也能促進Aβ生成和Aβ沉積物增加?？寡姿幬镉欣贏D治療。非甾體抗炎藥（NSAIDs）

：抑制與老年斑形成有關的炎癥反應，抑制小膠質(zhì)細胞增生或干擾老年斑形成而延緩老年癡呆的發(fā)病。經(jīng)常服用阿司匹林的老年人患AD和認知障礙的危險性明顯降低。小劑量阿司匹林可以減緩老年癡呆的惡化。2.3非甾體抗炎藥

AD病理晚期出現(xiàn)許多炎性反應標志物,這2.4他汀類藥物

Aβ的形成和消除可能受膽固醇調(diào)控。該類藥物通過降低膽固醇而減少Aβ的形成，能夠推遲AD的發(fā)生或延緩AD的進程。阿托伐汀(atorvastatin)：可減少腦Aβ沉積物。辛伐他汀和洛伐他?。航档驮囵B(yǎng)的海馬神經(jīng)元和皮質(zhì)神經(jīng)元細胞內(nèi)、外Aβ的水平。

臨床研究：該類藥物對智力衰退和認知損傷病人的神經(jīng)元具有保護作用。2.4他汀類藥物Aβ的形成和消除可能受膽固醇調(diào)控3.抗氧化劑

松果體褪黑素(melatonin，ＭＴ)：屬于吲哚類化合物，為內(nèi)源性抗氧化激素

a.抑制Aβ的形成

b.抗氧化：ＭＴ還具有穿越血腦屏障，促進體內(nèi)多種抗氧化酶活性，它可在細胞膜、胞漿和細胞核中發(fā)揮抗氧化作用，能降低海馬MDA含量。它既是一種自由基的清除劑，又可以通過刺激抗氧化酶生成，而發(fā)揮間接抗氧化作用，這種抗氧化作用的廣泛性和復合性，可能在保護機體免于自由基損傷中起非常重要的作用。在ＡＤ的治療及抗神經(jīng)細胞凋亡中有良好的應用前景。c.抗衰老d.抗細胞凋亡以及糾正細胞內(nèi)鈣超載的作用，e.具有免疫調(diào)節(jié)作用。3.抗氧化劑

松果體褪黑素(melatonin，ＭＴ)：

f.ＭＴ改善線粒體功能g.減少脂褐素堆積另外，紅景天素作為抗氧化劑也可改善癡呆大鼠的學習記憶能力，消除自由基，保護神經(jīng)元功能，防止其退化、變性或凋亡從而改善其結構和功能。

維生素E（tocopherol，VE，α-生育酚）維生素E能捕獲氧自由基。在動物實驗和細胞培養(yǎng)中，它可以減緩神經(jīng)細胞損傷和死亡。但沒有發(fā)現(xiàn)維生素E能提高認知功能。鑒于每日服用3000IU維生素E是安全的、藥物容易得到及患者能很好地耐受，美國精神病學會建議將其與膽堿酯酶抑制劑合用，以用于治療AD。維生素E（tocopherol，VE，α-生育酚）維生素E4.谷氨酸鹽受體拮抗劑

美金剛（mimantine）：屬金剛烷胺衍生物。能夠通過拮抗NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受體而阻止過多谷氨酸鹽的釋放，具有糾正或恢復谷氨酸鹽平衡的生理活性。美金剛對NMDA受體親和力不強，屬受體非競爭性拮抗劑，因此，不會干擾谷氨酸鹽在其固有神經(jīng)網(wǎng)絡中的作用。美金剛口服有效，其胃腸道吸收完全，口服后6-8小時達到最大血漿濃度。重復給藥，則21天后獲得穩(wěn)態(tài)血漿水平，其排泄主要以未變化原藥及羥基化代謝物形式經(jīng)腎消除。美金剛能夠通過血腦屏障，它在血清中與白蛋白結合，其腦脊髓液水平較在血清中濃度低。具有改善認知、精神運動和情感狀態(tài)作用，不良反應輕微。4.谷氨酸鹽受體拮抗劑

美金剛（mimantine）：屬金剛美金剛是第一個在阿爾茨海默氏病和血管性癡呆方面有顯著療效的NMDA拮抗劑，是第一個用于晚期阿爾茨海默病(AD)的藥物。另外還可用于治療中到重度（AD），腦血管性老年癡呆、糖尿病、癌癥等引起的神經(jīng)性頭痛，艾滋病引起的癡呆癥。國外的一些研究報道，該藥還可用于精神分裂癥的輔助治療。該藥具有廣闊的市場前景以及良好的治療效果美金剛是第一個在阿爾茨海默氏病和血管性癡呆方面有顯著療效的N5.銀杏葉提取物

能提高腦膽堿能神經(jīng)功能；抑制去甲腎上腺素被兒茶酚胺氧化甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）在神經(jīng)外的破壞，增加血中去甲腎上腺素的濃度，加速神經(jīng)沖動的傳導，易化突觸的傳遞，有利于信息傳遞及記憶的鞏固及再現(xiàn)；能夠提高腦組織葡萄糖攝取率和代謝率，提高腦缺血區(qū)血流量，保護神經(jīng)和腦功能；能夠提高巨噬細胞作用，提高免疫力及變態(tài)反應；抗衰老；直接清除自由基，減少氧自由基的生成；具有顯著抑制血小板聚集，降低血液粘度，改善微循環(huán)的作用；5.銀杏葉提取物

能提高腦膽堿能神經(jīng)功能；抑制去甲腎上腺素被通過提高肝P450酶系統(tǒng)的活性，減少氧自由基的形成和超氧陰離子的釋放，發(fā)揮間接抗氧化作用，減少神經(jīng)膜脂質(zhì)過氧化，抑制細胞膜變性，保護膜功能，保護突觸攝取遞質(zhì)的功能。抑制Aβ所致的神經(jīng)細胞死亡。減少老年斑沉積和神經(jīng)原纖維纏結形成

最新研究發(fā)現(xiàn)：銀杏葉提取物有激活大腦神經(jīng)元的重要藥理作用，提示它有直接改善記憶與認知能力的效果。

通過提高肝P450酶系統(tǒng)的活性，減少氧自由基的形成和超氧陰離6.雌激素

根據(jù)Lorraine等研究認為APP-C端片段在細胞核上聚集可能是神經(jīng)細胞發(fā)生凋亡的前期事件，研究表明，雌激素抑制APP-C端片段的表達，從而抑制Aβ和老年斑的生成。6.雌激素根據(jù)Lorraine等研究認為APP-C端片段在7.神經(jīng)再生促進藥

AD患者已受損或壞死的腦神經(jīng)細胞如果能夠再生，則會延緩AD的發(fā)展。神經(jīng)再生促進藥對于AD的治療是非常有利的。leteprinim現(xiàn)已進入第二階段的Ⅲ期臨床試驗。其近期研究表明，可以顯著提高海馬組織干細胞的增殖，后者可分化為新的神經(jīng)細胞。能夠改善中度AD的癥狀。7.神經(jīng)再生促進藥

AD患者已受損或壞死的腦神經(jīng)細胞如果能夠8.血管活性藥物

丙戊茶堿：能抑制神經(jīng)元腺苷重攝取，抑制cAMP分解酶；抑制小神經(jīng)膠質(zhì)細胞過度活躍，降低氧自由基水平，產(chǎn)生神經(jīng)保護作用，從而改善和延緩AD患者的病程進展。常見不良反應包括頭疼、惡心、腹瀉，但持續(xù)時間短。中藥銀杏葉提取物：具有弱膽堿活性、抗血小板活化因子、能擴張腦動靜脈，可用于治療AD。8.血管活性藥物

丙戊茶堿：能抑制神經(jīng)元腺苷重攝取，抑制cA銅元素預防老年癡呆攝入適量銅元素能預防老年癡呆

德國霍姆堡大學醫(yī)學院的研究人員最近發(fā)現(xiàn),攝入一定數(shù)量的銅元素能延緩甚至防止老年癡呆癥。長期的白鼠試驗證明,在飲用水中添加銅元素后,能明顯減緩白鼠腦組織內(nèi)的Aβ淤積物的形成。由此可以假定,在食物或飲用水中增加銅元素可以作為一種新的療法,以對付老年人腦組織的病變。用以佐證這一發(fā)現(xiàn)的另一個證據(jù)是,在老年癡呆癥患者的腦組織中普遍存在銅元素變異現(xiàn)象。綜上所述，AD的發(fā)病機制十分復雜。要徹底揭示AD的本質(zhì)，從根本上治療老年癡呆有待于作更深入的研究。

銅元素預防老年癡呆攝入適量銅元素能預防老年癡呆Thanks!

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老年癡呆的發(fā)病機制及治療進展老年癡呆的發(fā)病機制及治療進展概述老年癡呆的發(fā)病機制治療老年癡呆的藥物研究進展概述概述老年癡呆分型:

阿爾茨海默癡呆（Alzheimer’sdementia，AD）血管性癡呆(Vasculardementia,VD)

混合型癡呆發(fā)病率：世界男性為3.1%，女性為4.8%。美國85歲以上的發(fā)病率高達47.2%。北京老年性癡呆患病率55歲以上者為4.6%，65歲以上者為7.3%。

概述AD>VD地區(qū)：農(nóng)村>城市性別：AD女性多于男性

VD男性多于女性年齡：AD的發(fā)病年齡為76歲，VD66歲。本病要經(jīng)歷兩種死亡，首先是精神上的死亡，然后是肉體上的死亡，給家庭和社會帶來沉重負擔。AD>VD一、

老年癡呆的發(fā)病機制

1.阿爾茨海默癡呆（Alzheimer’sdementia，AD）

臨床表現(xiàn)：年齡依賴性整體認知能力的下降,漸進性的神經(jīng)功能退化，以高級認知功能障礙為特征.病理改變：老年斑（senileplaques，SP）;

神經(jīng)纖維纏結（neurofibrillarytangles，NFT）;

神經(jīng)元丟失.一、

老年癡呆的發(fā)病機制

1.阿爾茨海默癡呆（Alzheim發(fā)病因素β淀粉樣肽（amyloidproteinβ，Aβ）沉積構成的淀粉樣斑塊（amyloidplaques，AP）即老年斑(SP)微管相關蛋白（tau蛋白）異常磷酸化；血管因素細胞凋亡上述因素在AD的發(fā)生發(fā)展過程起著重要的作用。發(fā)病因素β淀粉樣肽（amyloidproteinβ，Aβ）

1.1

Aβ與AD

SP的主要成分是：Aβ化學組成：由39-43個氨基酸組成，分子量為4.0-4.2kD。前體：β淀粉樣前體蛋白（β-amyloidprecursorprotein，βAPP）

正常情況下，大多數(shù)βAPP由α-分泌酶裂解成可溶性的APP肽，后者被γ-分泌酶裂解為P3多肽.極少部分βAPP在溶酶體內(nèi)經(jīng)β-分泌酶(β-siteAPPcleavingenzyme，BACE)和γ-分泌酶作用裂解為Aβ；

但在某些病理情況下，βAPP主要經(jīng)β-分泌酶和γ-分泌酶裂解途徑，產(chǎn)生過量的Aβ，導致AD的發(fā)生和發(fā)展。

1.1

Aβ與AD

SP的主要成分是：Aβ早老素1（presenilin-1，PS1）和早老素2（presenilin-2，PS2）基因突變，也可促進Aβ的生成，其中以PS1突變?yōu)橹?，PS1可能會影響γ-分泌酶的作用，甚至PS1本身就可能為γ-分泌酶。早老素1（presenilin-1，PS1）和早老素2（prAβ的神經(jīng)毒性:

體外實驗證實：在SH-SY5Y細胞（一種神經(jīng)細胞）的培養(yǎng)基中加入Aβ25-35可導致細胞凋亡；體內(nèi)實驗證實：對大鼠基底核注射凝聚肽Aβ25-35或Aβ1-40可導致其記憶功能明顯受損。給大鼠海馬內(nèi)注射Aβ，可引起局部神經(jīng)元損傷及行為學障礙。神經(jīng)毒性機制：細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的破壞、活性氧的產(chǎn)生線粒體功能紊亂這些因素進而使膽堿能神經(jīng)元和單胺類神經(jīng)元遭受破壞，最終導致患者的記憶力、認知能力減退。Aβ的神經(jīng)毒性:體外實驗證實：在SH-SY5Y細胞（一種神細胞內(nèi)鈣和自由基是神經(jīng)元損傷、死亡的關鍵因素。是急性和慢性神經(jīng)退行性疾病導致細胞死亡的“最后共同通路”（finalcommonpathway）。神經(jīng)細胞的死亡有兩種形式：

細胞凋亡：是“死亡基因”表達增加所致

細胞壞死：大量離子內(nèi)流和細胞溶解所致死亡基因的表達增加和大量離子內(nèi)流入細胞的原因：鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)和自由基形成過多所致。破壞鈣穩(wěn)態(tài)導致細胞內(nèi)鈣超載的因素：

興奮性毒性、能量供應不足和Aβ的作用。興奮性谷氨酸增多和能量供應不足導致活性氧成分(reactiveoxygenspecies,ROS)如超氧陰離子、過氧化氫和NO的大量產(chǎn)生。Aβ誘導的ROS產(chǎn)生發(fā)生在細胞內(nèi)鈣升高之前，細胞內(nèi)鈣超載和ROS產(chǎn)生會造成蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA的損傷，最后引起細胞死亡。細胞內(nèi)鈣和自由基是神經(jīng)元損傷、死亡的關鍵因素。是急性和慢性神1.2tau蛋白與AD

微管：是重要的細胞骨架成分。

功能：與有絲分裂、細胞內(nèi)物質(zhì)轉(zhuǎn)運等多種功能有關。

微管的組成：由微管蛋白（tubulin）和微管相關蛋白（tau蛋白含量最高）組成。tau蛋白的化學組成：是一種磷酸蛋白。tau蛋白的分布：人類大腦的額葉、顳葉、海馬及內(nèi)溴區(qū)等部位。tau蛋白的功能：正常情況下，tau蛋白組成神經(jīng)元的軸索蛋白，在細胞內(nèi)與微管結合，并起穩(wěn)定微管裝配作用。正常腦內(nèi)tau蛋白磷酸化位點很少，保持著磷酸化/去磷酸化的的動態(tài)平衡。1.2tau蛋白與AD

微管：是重要的細胞骨架成分。tau蛋白在AD發(fā)病中的作用：

在AD病人腦中tau蛋白磷酸化/去磷酸化發(fā)生失衡，過度磷酸化的tau蛋白含量顯著增高，聚集成雙螺旋絲（PHFs）形式，喪失了促進微管組裝的生物活性，故導致細胞骨架結構異常和神經(jīng)細胞死亡。研究表明，海馬和內(nèi)溴區(qū)回路的軸漿內(nèi)的PHF-tau蛋白的病理變化決定癡呆的臨床表現(xiàn)，是AD發(fā)生認知功能障礙的病理生理基礎。tau蛋白異常磷酸化的原因：可能與促細胞激活的蛋白激酶、糖原合成酶-3及脯氨酸蛋白激酶等有關。tau蛋白在AD發(fā)病中的作用：1.3Ach(acetylcholine)與AD

Ach在AD發(fā)病中的作用：

膽堿能神經(jīng)元功能降低是AD發(fā)病的主要機制。乙酰膽堿是與記憶有關的物質(zhì)，中樞神經(jīng)的膽堿能系統(tǒng)在合成乙酰膽堿時需要酶參與，膽堿乙酰轉(zhuǎn)化酶是合成乙酰膽堿必需的酶。在老年性癡呆時膽堿乙酰轉(zhuǎn)化酶水平降低，乙酰膽堿的合成、釋放減少，從而影響正常的記憶和認知功能.但有人發(fā)現(xiàn)老年性癡呆時分解乙酰膽堿的酶活性也降低.

1.3Ach(acetylcholine)與AD

AchAD患者腦內(nèi)基底核和前腦的膽堿能神經(jīng)元最易受損，隨著疾病的進展，90%膽堿能神經(jīng)元都會被破壞，使腦內(nèi)Ach水平降低，其降低程度與患者認知能力降低呈正相關。提高腦內(nèi)Ach水平，患者的記憶力、認知能力就能得到改善。其他遞質(zhì)異常：多巴胺（DA）、5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NA）減少和興奮性氨基酸異常增多，這些遞質(zhì)都與認知功能密切相關。AD患者腦內(nèi)基底核和前腦的膽堿能神經(jīng)元最易受損，隨著1.4氧化應激與AD

氧化應激：是機體產(chǎn)生自由基和氧化防御系統(tǒng)失衡所致。氧化應激是與衰老相關的各種退化性疾病的病理生理基礎。需氧細胞代謝過程中產(chǎn)生的超氧自由基會對腦組織造成損害，促進腦細胞的衰老和死亡。氧自由基還能損傷細胞染色體，使21號染色體（APP基因定位在21號染色體上）突變而發(fā)生AD。1.4氧化應激與AD氧化應激：是機體產(chǎn)生自由基和氧化防御1.5細胞凋亡與AD

AD病理特征之一是腦內(nèi)神經(jīng)元數(shù)目明顯減少，尤其是基底前腦和海馬區(qū)受累最嚴重，神經(jīng)元減少平均達47%。神經(jīng)元減少的重要原因:細胞凋亡。Aβ的神經(jīng)毒性主要表現(xiàn):細胞凋亡。AD存在多種凋亡病理因素:

神經(jīng)營養(yǎng)因子信息傳導障礙氧化損傷鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)興奮性毒性能量代謝低下凋亡基因表達1.5細胞凋亡與AD

AD病理特征之一是腦內(nèi)神經(jīng)元數(shù)目明顯研究者報道，AD患者腦組織內(nèi)存在大量的神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞凋亡，與正常老年組相比有顯著增加，在這些死亡細胞中可以見到DNA斷裂損傷，凋亡小體及染色質(zhì)聚集等。此外，AD腦組織中促凋亡基因Bax明顯升高，以上提示AD腦組織中存在凋亡過程。研究者報道，AD患者腦組織內(nèi)存在大量的神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞凋亡，1.6血管因素與AD

慢性腦缺血:可能在AD的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用。AD患者尸檢發(fā)現(xiàn)，60%-90%患有多種腦血管病變。對有認知功能減退的受試者進行隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)在這些人群中發(fā)生過短暫性腦缺血的患者占26.8%，明顯高于對照組。這些均提示血管因素可能參與了AD的發(fā)病過程，由于腦部長期供血不足、不能提供足夠的氧和葡萄糖進行能量代謝，進而導致與認知功能相關神經(jīng)元變性死亡。1.6血管因素與AD慢性腦缺血:可能在AD的發(fā)生、發(fā)展中1.7炎癥與AD

大量尸檢資料證實，AD患者腦內(nèi)存在炎癥病理改變，異常沉積的Aβ可能是腦內(nèi)炎癥反應的激發(fā)因子，后者可誘導海馬膠質(zhì)細胞活化增生和致炎物質(zhì)的產(chǎn)生。異常沉積的Aβ也可以持續(xù)性激活炎癥修復機制，使急性炎性反應轉(zhuǎn)變?yōu)槁匝装Y損傷，使患者腦神經(jīng)元功能失調(diào)。

Aβ沉積還可以成為免疫原，激活腦的非特異性免疫反應，形成神經(jīng)毒性，引起膽堿能神經(jīng)細胞退變、死亡，從而出現(xiàn)癡呆的臨床癥狀。1.7炎癥與AD

大量尸檢資料證實，AD患者腦內(nèi)存在炎2.血管性癡呆（VD）致病因素：腦缺血缺氧低灌注腦梗死腦皮質(zhì)下白質(zhì)病變出血性病變

2.血管性癡呆（VD）致病因素：2.1缺血缺氧低灌注與VD高血壓和小動脈硬化所致的小血管病變可引起腦內(nèi)與認知功能有關的重要結構（如皮層、海馬等）長期處于缺血性低灌注狀態(tài)，使這些部位的大量神經(jīng)元死亡、丟失，逐漸出現(xiàn)認知功能障礙。臨床上常見于腦動脈硬化等。2.1缺血缺氧低灌注與VD高血壓和小動脈硬化所致的小血管病2.2腦梗死與VD

腦梗死的部位、數(shù)目和大小與癡呆密切相關。腦梗死容積在60-80ml者，其癡呆的發(fā)生率較<50ml者明顯增加，當腦梗死容積≥100ml時，絕大多數(shù)的腦梗死患者將發(fā)展為癡呆。角回、丘腦、海馬等重要部位的梗死容積僅數(shù)毫升就可能發(fā)生癡呆。2.2腦梗死與VD

腦梗死的部位、數(shù)目和大小與癡呆密切相關。2.3皮質(zhì)下白質(zhì)病變與VD

白質(zhì)內(nèi)的小動脈壁發(fā)生玻璃樣變、纖維增生和變厚等改變，可引起皮質(zhì)下白質(zhì)供血不足，導致其髓鞘脫失。這種損傷可導致皮層與皮層下區(qū)域的聯(lián)系通路中斷，出現(xiàn)不同程度的認知功能障礙。2.3皮質(zhì)下白質(zhì)病變與VD

白質(zhì)內(nèi)的小動脈壁發(fā)生玻璃樣變、2.4出血病變與VD

出血性腦血管病可因直接破壞及間接壓迫腦實質(zhì)而引起腦組織缺血壞死，導致癡呆。主要包括：慢性硬膜下血腫腦實質(zhì)內(nèi)出血蛛網(wǎng)膜下腔出血等2.4出血病變與VD

出血性腦血管病可因直接破壞及間接壓迫二、治療老年癡呆的藥物研究進展

改善膽堿能神經(jīng)功能的藥物抗β-樣淀粉蛋白藥物抗氧化劑谷氨酸鹽受體拮抗劑銀杏葉提取物雌激素神經(jīng)再生促進藥血管活性藥物

二、治療老年癡呆的藥物研究進展

改善膽堿能神經(jīng)功能的藥物1.改善膽堿能神經(jīng)功能的藥物AD病因中的“膽堿能損傷假說”為AD的治療提供了理論基礎。目前，AD治療的主要研究方向是強化膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)。改善膽堿能神經(jīng)功能的藥物主要分為四類：乙酰膽堿（acetylcholine,Ach）前體乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase)抑制劑（AchEI）M1受體激動劑乙酰膽堿釋放調(diào)節(jié)劑1.改善膽堿能神經(jīng)功能的藥物AD病因中的“膽堿能損傷假說”1.1乙酰膽堿（Ach）前體

卵磷脂和膽堿：有氯化膽堿（Cholinechloride）、重酒石酸膽堿（Cholinebitartrate）、磷脂酸膽堿（Phosphatidylcholine）等。效果不好。鹽酸乙酰L-肉毒堿（Levacecarninehydrochloride,ALCAR）:效果較好。它具有神經(jīng)保護作用和線粒體保護作用;能主動透過血腦屏障，轉(zhuǎn)化為Ach;還有膜穩(wěn)定作用;能提高神經(jīng)生長因子水平。1.1乙酰膽堿（Ach）前體卵磷脂和膽堿：1.2乙酰膽堿酯酶抑制劑（AchEI）

AchEI是治療AD的主要藥物近年來上市的第二代AchEI如多奈哌齊（donepezil）、利伐司的明（rivastigmine）和加蘭他敏（glalantamine）已取代了肝毒性較大的他克林共同特點：對腦組織AchE選擇性好；幾乎無肝毒性；基本上不和P450介導的藥物發(fā)生相互作用；耐受性好，口服吸收不受食物干擾。

1.2乙酰膽堿酯酶抑制劑（AchEI）AchEI是治療AD加蘭他敏：抑制AchE,能刺激N受體，產(chǎn)生Ach樣作用利伐司的明:AD患者常伴有高血壓、Ⅱ型糖尿病等，該藥可與治療這些疾病的藥物一起服用而不發(fā)生相互作用。多奈哌齊:可以減輕Aβ的神經(jīng)毒性。近年來又對這些藥物進行了結構改造，合成了更新的治療AD的藥物，如TAK-147、T-82已在日本進入臨床研究。T-82效果更好一些，是一個有前途的藥物。加蘭他敏：抑制AchE,能刺激N受體，產(chǎn)生Ach樣作用多奈哌齊:商品名為安理申（Aricept），特點：與他克林相比，該藥效果更強，選擇性更高，且無肝毒性，口服給藥后腦內(nèi)乙酰膽堿水平升高較快,是一種可逆性選擇性膽堿酯酶抑制劑。III期臨床試驗結果顯示該品的耐受性良好，對大多數(shù)輕、中度AD患者是首選藥物。多奈哌齊:商品名為安理申（Aricept），利伐司的明，又稱重酒石酸卡巴拉?。≧ivastigminehydrogentartrate），商品名為艾斯能（Exelon）。特點：最顯著的效果表現(xiàn)在認知功能上，如記憶力、注意力、方位感等的改善，且具有安全、耐受性好等優(yōu)點。利伐司的明，又稱重酒石酸卡巴拉?。≧ivastigmine加蘭他敏（Galantamine）加蘭他敏（Galantamine）是石蒜科中的生物堿，是從雪花蓮等植物中提取出來的。該藥是第二代可逆性競爭性AchEI，臨床有效率為50%-60%。初步研究顯示療效與他克林相似，且該藥在應用時尚無肝毒性的報道。加蘭他敏（Galantamine）加蘭他敏（Galantam石杉堿甲（HuperzineA）從中草藥千層塔（Huperziaserrata）中分離得到的石杉堿類生物堿，是一種高效的具有可逆性的競爭性AchEI。其抑制活性和選擇性均高于他克林和毒扁豆堿。目前該藥已成為國內(nèi)較為成功和較有前途的治療AD的藥物。上海藥物研究所的朱大元教授利用我國豐富的中藥資源優(yōu)勢，對石杉堿甲進行化學結構修飾得到IT-1，它要比他克林強60倍，比多奈哌齊強8倍。石杉堿甲（HuperzineA）從中草藥千層塔（Huper1.3M1受體激動劑

AchEI的療效取決于膽堿能神經(jīng)元的完整程度，隨著AD病情的發(fā)展，能釋放Ach的神經(jīng)元越來越少，AchEI的療效也可能逐漸降低。但是AD患者腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)末梢的突觸后M1受體受損相對減少，因此，可以用M1受體激動劑來促進膽堿能神經(jīng)傳導。1.3M1受體激動劑AchEI的療效取決M1受體激動劑的作用

促進膽堿能神經(jīng)傳導阻止Aβ的形成降低tau蛋白的異常磷酸化調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子的功能，抑制細胞凋亡M1受體激動劑的作用促進膽堿能神經(jīng)傳導M1受體激動劑的作用促進膽堿能神經(jīng)傳導阻止Aβ的形成降低tau蛋白的異常磷酸化調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子的功能，抑制細胞凋亡M1受體激動劑的作用

Xanomeline（占諾美林，透皮制劑）是甲基哌啶類化合物的衍生物?？诜淄高^血腦屏障，作用時間適中；對M2～M5受體作用很弱；與海馬、紋狀體等部位的M1受體有很高親和力，對腦干M2受體和外周M3受體及其他神經(jīng)遞質(zhì)受體的攝取系統(tǒng)的影響很少。是目前發(fā)現(xiàn)的選擇性最高的M1受體激動劑之一。

Xanomeline（占諾美林，透皮制劑）Sabcomedinehydrochloricde

是毒蕈堿受體激動劑。對M1受體的選擇性比對M2受體的選擇性高100倍以上。能逆轉(zhuǎn)多巴胺誘導產(chǎn)生的認知缺陷，提高認知能力。具有安全、耐受性好等優(yōu)點，患者服用本藥4周后即奏效。常見不良反應為出汗Sabcomedinehydrochloricde

煙堿型受體激動劑

AD病人皮層額葉、海馬和尾狀核等腦區(qū)的煙堿（N）受體數(shù)量降低。動物模型顯示煙堿能改善記憶障礙和預防神經(jīng)細胞的缺失，這為煙堿激動劑（膽堿能通道調(diào)節(jié)劑）的應用提供了理論基礎。但煙堿激動劑的選擇性低，有嚴重的外周副作用，極易引起消化和心血管系統(tǒng)的不良反應。目前ABT-418和GTS-21正在實驗研究過程中。煙堿型受體激動劑AD病人皮層額葉、海馬和尾狀核等腦區(qū)的煙1.4乙酰膽堿釋放調(diào)節(jié)劑

M2受體拮抗劑：

M2受體是Ach的自身調(diào)節(jié)受體，對Ach的釋放起負反饋調(diào)節(jié)作用，因此，單用AchEI會造成Ach基礎釋放的減少，而M2受體拮抗劑通過抑制這種負反饋作用而使Ach的釋放增加。如：BIBN-99和3-á-氯-帝貝靈（3-á-Chlorimperialine）都是親脂性的M2受體拮抗劑。1.4乙酰膽堿釋放調(diào)節(jié)劑M2受體拮抗劑：2.抗β-樣淀粉蛋白藥物分泌酶抑制劑抑制淀粉樣纖維聚集藥物非甾體抗炎藥他汀類藥物2.抗β-樣淀粉蛋白藥物分泌酶抑制劑

β-樣淀粉蛋白的形成及藥物作用靶點β-樣淀粉蛋白的形成及藥物作用靶點2.1分泌酶抑制劑

Aβ對AD的發(fā)病起著至關重要的作用，因此，減少Aβ的產(chǎn)生，加快其清除，阻止其聚集，對抗其毒性或抑制其引起的免疫反應，都可以成為治療AD的有效藥物。用藥理學方法干預Aβ的生成將有助于抑制SP的形成，阻斷或逆轉(zhuǎn)AD的病理過程。由于阻斷β、γ分泌酶的活性可抑制Aβ的生成，故研究者正致力于尋找其特異性抑制劑，希望通過減少Aβ生成而達到防治AD的目的。2.1分泌酶抑制劑

Aβ對AD的發(fā)病起著至關重要的作用，因此2.1.1β分泌酶(β-siteAPPcleavingenzyme，BACE)抑制劑BACE抑制劑分類：擬肽類BACE抑制劑（peptidomimeticBACEinhibitors）非擬肽類BACE抑制劑(nonpeptidomimeticBACEinhibitors)

。擬肽類BACE抑制劑：根據(jù)β-分泌酶結合位點的立體結構，篩選出兩個對β-分泌酶有較好抑制作用的化合物，分別命名為OM-991與OM-992，還研究了OM-992與β-分泌酶結合的晶體結構，并模擬了它與β-分泌酶結構模型，證明OM-992通過氫鍵與該酶發(fā)生相互作用，有較強的BACE抑制作用。2.1.1β分泌酶(β-siteAPPcleaving

非擬肽類BACE抑制劑：

非擬肽類BACE抑制劑研究工作進展較緩慢，這方面的資料僅限于一些公開的專利文獻。截至到目前為止，研究學者研究出了幾百個有BACE抑制活性的非擬肽類化合物，在這些化合物中，BACE抑制活性較強的是氯素取代的雙芳香萘。

BACE是啟動Aβ生成的關鍵限速酶，抑制BACE活性可以有效減少Aβ的生成，為開發(fā)治療AD的藥物提供一條新思路。但是，這些正在實驗室研究中的藥物還存在許多需要解決的問題，如安全性、選擇性、透過血腦屏障等方面的問題。非擬肽類BACE抑制劑：BACE的重要生理功能：①參與肽類激素或其他分泌蛋白的加工②參與激素原或神經(jīng)肽原的蛋白質(zhì)水解使用其抑制劑，減少Aβ的同時也抑制BACE正常的生理功能，可能會引起內(nèi)環(huán)境紊亂。開發(fā)具有臨床應用價值的BACE抑制劑，必須具備以下`幾個條件：有高親和力、毒性低；有良好的藥代動力學特點；具有較高的親脂性，能透過血腦屏障，在腦內(nèi)到較高的血藥濃度。BACE抑制劑的臨床應用價值和藥物開發(fā)前景尚需大量試驗工作進行證明，尋找療效高、毒性低的BACE抑制劑仍然是治療AD藥物研究的重要任務。BACE的重要生理功能：

2.1.2γ-分泌酶抑制劑

γ-分泌酶產(chǎn)生的Aβ42比Aβ40以及其他更短的Aβ肽更加迅速地形成聚集物,并對各種培養(yǎng)細胞產(chǎn)生毒性。Aβ42較Aβ40更早地連續(xù)沉積于AD患者腦內(nèi)。因此，抑制Aβ42就有可能延緩AD發(fā)展,Aβ42可作為抗Aβ藥物的作用靶點.

但是在生理條件下,γ-分泌酶不僅是APP的次級水解酶,它也是Notch、ErbB24等蛋白質(zhì)的次級水解酶,其中Notch信號轉(zhuǎn)導途徑與胚胎發(fā)育有關。所以，必須考慮抑制γ-分泌酶是否會帶來繼發(fā)性毒性的問題。2.1.2γ-分泌酶抑制劑

γ-分泌酶產(chǎn)生的A2.2抑制淀粉樣纖維聚集的藥物

從Aβ產(chǎn)生到最后的致病，這中間還有一個聚集的過程。由于Aβ過度產(chǎn)生且清除太慢,或Aβ與聚集因子相互作用,促使Aβ聚集為不可溶的沉淀,在腦組織里形成斑塊（SP)，從而導致AD。因此，抑制淀粉樣纖維的聚集也可以作為藥物的靶點。β-環(huán)糊精(β-cyclodextrin)、利福霉素(rifamycin)、層粘連蛋白、蒽環(huán)類抗生素、尼可丁、褪黑激素等可抑制Aβ的纖維形成。2.2抑制淀粉樣纖維聚集的藥物

2.2.1低分子量氨基糖蛋白：Alzhemed是一種新型的口服給藥分子。它可以干預葡萄糖胺聚糖與Aβ蛋白之間的聯(lián)系。Alzhemed從兩個方面發(fā)揮作用：①預防并終止腦中淀粉樣原纖維的沉淀及形成②與可溶的Aβ蛋白（sAPP）結合，從而抑制AD患者腦內(nèi)淀粉樣斑塊的累積及其引起的炎癥反應。

2.2.1低分子量氨基糖蛋白：2.2.2.金屬螯合劑：氯碘羥喹(idochlorhydro2xyquin,PBT21)：它的靶點：β-淀粉樣蛋白結合的金屬,因而降低毒性蛋白的積聚。Ⅱ期臨床試驗報告顯示,PBT21明顯降低β-淀粉樣蛋白水平和減慢疾病的發(fā)展。2.2.2.金屬螯合劑：2.2.3蛋白多肽聚集物：3-吲哚丙酸衍生物Oxigon在抗神經(jīng)細胞氧化的同時，也抑制淀粉樣多肽積聚形成流動性寡聚淀粉樣蛋白.2.2.3蛋白多肽聚集物：2.3非甾體抗炎藥

AD病理晚期出現(xiàn)許多炎性反應標志物,這些標志物常與Aβ沉積有關。Aβ聚集物能引起炎性反應，同時炎癥也能促進Aβ生成和Aβ沉積物增加?？寡姿幬镉欣贏D治療。非甾體抗炎藥（NSAIDs）

：抑制與老年斑形成有關的炎癥反應，抑制小膠質(zhì)細胞增生或干擾老年斑形成而延緩老年癡呆的發(fā)病。經(jīng)常服用阿司匹林的老年人患AD和認知障礙的危險性明顯降低。小劑量阿司匹林可以減緩老年癡呆的惡化。2.3非甾體抗炎藥

AD病理晚期出現(xiàn)許多炎性反應標志物,這2.4他汀類藥物

Aβ的形成和消除可能受膽固醇調(diào)控。該類藥物通過降低膽固醇而減少Aβ的形成，能夠