醫(yī)本藥理學總論(藥效學影響因素)課件

Chapter3pharmacodynamics藥物效應動力學1Chapter3pharmacodynamics藥物效應動Instructionalobjectives1.簡述藥物的治療效果和不良反應;2.列舉評價藥物藥效和安全性指標;3.簡述親和力、內(nèi)在活性與效價及效能之間的關(guān)系;4.解釋:治療指數(shù)、激動劑、拮抗劑。2Instructionalobjectives1.簡述藥藥物效應動力學（Pharmacodynamics）

Pharmacodynamics

studiestheeffectsofdrugsonthebody,includingactions(作用),mechanisms(機理),uses(用途)andadversereactions(不良反應)ofdrugs.3藥物效應動力學（Pharmacodynamics）§1藥物的基本作用Basicactionsofdrugs一、藥物作用與藥理效應

Actions＆pharmacologicaleffects作用（action）：藥物對機體的初始作用。效應（effect）：初始作用引起的機體機能改變。阿托品（-）M-R→擴瞳(mydriasis)actioneffect4§1藥物的基本作用Basicactionso興奮（excitation）：使機體原有功能水平↑Excitation(興奮)isanincreaseofthefunctioncausedbyadrug.抑制（inhibition）：使機體原有功能水平↓Inhibition(抑制)isadecreaseofthefunctioncausedbyadrug.5興奮（excitation）：使機體原有功能水平↑指藥物在適當劑量時只影響機體的某種功能，而對其它功能影響很小或沒有影響。藥物作用的選擇性（selectivity）意義(significanceofselectivity)(1)藥物分類依據(jù);(2)臨床選藥基礎(chǔ)Note:

選擇性不同與特異性。6指藥物在適當劑量時只影響機體的某種功能，而對其二、治療效果（therapeuticeffect）1.對因治療：消除致病因素

Etiologicaltreatmentaimstoeradicate(消除)thepathogenic(致病的)factors.2.對癥治療：改善癥狀

Symptomatictreatmentaimstoreduce(減輕)orimprove(改善)thesymptoms.7二、治療效果（therapeuticeffect）1.三、不良反應（adversereaction）1.副作用（sidereaction）在治療量產(chǎn)生的與治療目的無關(guān)的作用。特點（properties）(1)治療量產(chǎn)生(Occursattherapeuticdose.)(2)不嚴重(

Notserious)(3)與治療作用可以互相轉(zhuǎn)化

(Mayexchangewiththerapeuticeffect)(4)可預知(Canbepredicted)8三、不良反應（adversereaction）1.副作松馳平滑肌HR↑阿托品(atropine)治療作用副作用緩解胃腸絞痛便秘心動過速心動過緩副作用治療作用9松馳平滑肌HR↑阿托品(atropine)治療作用副作用緩解2.毒性反應（toxicreaction）用藥量過大或用藥時間過長引起的危害性反應。(1)急性毒性（acutetoxicity）Acutetoxicityoccursimmediatelyandfrequentlydamages(損害)thecirculation(循環(huán)),respiratory(呼吸)andnervoussystem（神經(jīng)系統(tǒng)）.102.毒性反應（toxicreaction）(2)慢性毒性(chronictoxicity)Chronictoxicitycommonlydamagesliver(肝),kidney(腎),bonemarrow(骨髓)andendocrine(內(nèi)分泌)system.沙利度胺(反應停)海豹兒潛在毒性：致癌、致畸、致突變11(2)慢性毒性(chronictoxicity)3.后遺效應（residualeffect）血藥濃度降至有效濃度以下時殘存的效應。4.停藥反應（withdrawalreaction）回躍反應（reboundreaction）突然停藥后原有疾病加劇。123.后遺效應（residualeffect）時效曲線（time-effectcurve）TE基本療效水平潛伏期持續(xù)期殘留期13時效曲線（time-effectcurve）TE基本療5.變態(tài)反應（allergicreaction）

過敏反應（hypersensitivereaction）(1)與劑量無關(guān)(unconcernedwithdose)(2)因藥而異，因人而異

(varyfromdrugtodrugandpersontoperson)

6.特異質(zhì)反應（idiosyncrasy）由于先天遺傳異常所致的對某些藥物高敏。145.變態(tài)反應（allergicreaction）(1)§2藥物劑量與效應關(guān)系Dose-effectrelationship一、劑量（dose/dosage）（補充）極量：臨床允許使用的最大劑量。即用藥的份量。按藥物的效應由小到大，把劑量分為幾種。15§2藥物劑量與效應關(guān)系Dose-effectrelati劑量作用強度最小有效量常用量（治療量）極量最小中毒量最小致死量16劑量作用強度最小有效量常用量（治療量）極量最小中毒量最小致死二、量效關(guān)系（dose-effectrelationship）在一定的范圍內(nèi)藥物效應與劑量成正比。（一）量反應的量效曲線量反應（gradedresponse）:藥理效應的強弱呈連續(xù)增減的變化，可用具體數(shù)量或最大反應的百分率表示。如血壓等。17二、量效關(guān)系（dose-effectrelationshiLogCEEC長尾S型曲線對稱S型曲線100%50%Emax圖3-1藥物作用的量效關(guān)系曲線（A）（B）18LogCEEC長尾S型曲線對稱S型曲線100%50%Ema1.反映效應的量隨劑量而變化的情況2.效應可用實測值或最大效應百分數(shù)表示3.以對數(shù)劑量為橫坐標時，為對稱S形。4.可通過測定藥物的效價強度(potency)和效能(efficacy)來評價藥效。量反應量效曲線特點191.反映效應的量隨劑量而變化的情況量反應量效曲線特點19曲線分析(analysisofthecurve)：LogC最小有效濃度最大效應(Emax

)（效能）半最大效應濃度(EC50)斜率較陡：藥效較劇烈較平坦：藥效較溫和EEC50Emax20曲線分析(analysisofthecurve)：最大效應（maximaleffect,Emax）效能(efficacy)藥物所能產(chǎn)生的最大效應。

Efficacy(效能)

referstothemaximalresponseproducedbydrug.Itdependsondrug’s

intrinsicactivity(內(nèi)在活性).

21最大效應（maximaleffect,Emax）藥物所能半最大效應濃度（EC50）

concentrationfor50%ofmaximaleffect引起50%最大效應的藥物濃度。ThelowertheEC50,themorepotentthedrug.效價強度（potency）能引起等效反應的相對濃度或劑量，其值越小藥物作用越強。22半最大效應濃度（EC50）引起50%最大效應的藥物濃度。Th

Potency

meanstherelativeconcentrationsordosesofdrugsatwhichtheequaleffectisproduced.Thelowertheconcentrationordose,thehigherthepotency.

Potencyisrelatedtotheaffinity(親和力)ofdrug.23Potencymeanstherelati圖3-2各種利尿藥的效價強度和最大效應比較環(huán)戊噻嗪氫氯噻嗪呋噻米氯噻嗪24圖3-2各種利尿藥的效價強度和最大效應比較環(huán)戊噻嗪氫氯噻（二）質(zhì)反應的量-效曲線質(zhì)反應（quantalresponse）藥理效應以陽性或陰性，全或無（all-or-none）的方式表示，如死亡或生存，驚厥或不驚厥。25（二）質(zhì)反應的量-效曲線質(zhì)反應（quantal質(zhì)反應量效曲線特點1.表示效應的性質(zhì)隨劑量變化的情況，劑量由小到大，效應從無到有。2.觀察各劑量組中某效應出現(xiàn)的百分率（頻數(shù)）3.求得所測指標的中值劑量（median

dose），進行藥效及安全性評價。26質(zhì)反應量效曲線特點1.表示效應的性質(zhì)隨劑量變化的情況，26圖3-3質(zhì)反應的量-效曲線27圖3-3質(zhì)反應的量-效曲線27質(zhì)反應的量-效曲線28質(zhì)反應的量-效曲線28反應數(shù)%死亡數(shù)%對數(shù)劑量對數(shù)劑量半數(shù)有效量（medianeffectivedose,ED50)半數(shù)致死量（medianlethaldose,LD50)29反應數(shù)%死亡數(shù)%對數(shù)劑量對數(shù)劑量半數(shù)有效量（mediane半數(shù)有效量（medianeffectdose,ED50）引起50%的實驗動物出現(xiàn)陽性反應的藥物劑量。ED50isthedoseofadrugatwhich50%ofthepopulationoccurpositivereaction.ThelowertheED50,themorepotentthedrug.30半數(shù)有效量（medianeffectdose,ED50半數(shù)致死量（medianlethaldose,LD50）引起50%實驗動物死亡的藥物劑量。LD50isthedoseofadrugtocause50%oftheexperimentalanimalstodie.ThelowertheLD50,themoretoxicthedrug.31半數(shù)致死量（medianlethaldose,LD50

LD50istheindextomeasurethetoxicityofdrug,butitisnotaexactone,the

therapeuticindex

shouldbeconsidered.A藥LD50400mgB藥200mgED50200mg50mgTI2432LD50istheindextome治療指數(shù)（therapeuticindex,TI）TherapeuticindexistheratioofLD50toED50.TI＝LD50ED50﹥3藥物的半數(shù)致死量與半數(shù)有效量的比值。33治療指數(shù)（therapeuticindex,TI）ED50LD50對數(shù)劑量效應A藥ED曲線A藥LD曲線B藥ED曲線B藥LD曲線A藥與B藥的TI相等。但是否同樣安全呢？34ED50LD50對數(shù)劑量效應A藥ED曲線A藥LD曲線B藥ED結(jié)論：TI評價藥物安全性不完全可靠對數(shù)劑量A藥ED曲線效應A藥LD曲線35結(jié)論：TI評價藥物安全性不完全可靠對數(shù)劑量A藥ED曲線效應可靠安全系數(shù)（certainsafetyfactor,CSF)CSF=LD1/ED99

>1安全范圍(marginofsafety)ED95~LD5之間的距離36可靠安全系數(shù)（certainsafetyfactor,C圖3-4藥物效應和毒性的量效曲線37圖3-4藥物效應和毒性的量效曲線37(三)量效曲線的意義

SignificanceofD-Ecurve

1.評價藥效

半數(shù)有效量（ED50）

效能（efficacy）

效價強度（potency）2.評價藥物的安全性治療指數(shù)（therapeuticindex,TI）可靠安全系數(shù)（certainsafetyfactor,CSF）

安全范圍(marginofsafety)38(三)量效曲線的意義SignificanceofD-§3藥物作用機理Mechanismofdrugaction一、非特異性作用機理

Non-specificmechanism1.理化性質(zhì)的改變：抗酸藥脫水藥2.影響機體的代謝：鐵劑3.通過脂溶性影響神經(jīng)細胞膜功能：全麻藥4.消毒防腐39§3藥物作用機理Mechanismofdrug二、特異性作用機理Specificmechanism1.影響酶的活性Interferewithactivitiesofenzymes

2.影響離子通道

Interferewithionchannels

3.影響核酸代謝

Interferewithmetabolismofnucleicacid

4.作用于受體

Actonreceptors40二、特異性作用機理Specificmechanis三、藥物與受體drug＆receptor(一)受體的概念和特性受體（receptor）是一類介導細胞信號轉(zhuǎn)導的功能蛋白質(zhì)，能與特異性配體結(jié)合，并產(chǎn)生效應。41三、藥物與受體drug＆receptor(一Areceptorisaspecificproteinmoleculethatisusuallylocatedinthecellmembrane.Endogenous（內(nèi)源性的）orexogenous（外源性的）ligands（配體）bindtothereceptors,therebycausingactivation（激活）orinactivation（失活）ofthecellandasubsequentcellularresponse.42Areceptorisaspecifi配體（ligands）內(nèi)源性配體(endogenousligands)神經(jīng)遞質(zhì)(neurotransmitters)激素（hormones）自體活性物質(zhì)（autacoids）外源性配體（exogenousligands）

藥物（drug）43配體（ligands）內(nèi)源性配體(endogenous

Neurotransmitters

arechemicalsthat,afterreleasedfromnerveterminals,canbindtopre-orpostsynapticreceptors.

Hormones

arechemicalsthat,afterreleasedintothebloodstreamfromspecializedcells,canactatneighbouringordistantcells.NA（去甲腎上腺素）Adr（腎上腺素）

44Neurotransmittersareche受體特性（characteristics）靈敏性（sensitivity）:劑量小特異性（specificity）：結(jié)構(gòu)要求高飽和性（saturability）：數(shù)目有限可逆性（reversibility）：結(jié)合后可解離多樣性（multiple-variation）：分布不同，效應不同45受體特性（characteristics）靈敏性（sensi(二)受體與藥物相互作用Drug-receptorinteractions藥物與受體結(jié)合并產(chǎn)生效應需要二個條件：(1)親和力（affinity）(2)內(nèi)在活性（intrinsicactivity,α）1.親和力（affinity）藥物與受體結(jié)合的能力。親和力與效價強度成正比。P2946(二)受體與藥物相互作用Drug-receptorintD＋RDR-----→Ek1k2根據(jù)受體占領(lǐng)學說（occupationtheory），藥物與受體的相互作用可用以下公式表示：平衡時的解離常數(shù)為KDKD＝k2k1＝〔D〕〔R〕〔DR〕當全部受體被占領(lǐng)時，效應達最大值Emax，KD

＝〔D〕當50%受體與藥物結(jié)合時:47D＋RDR-----→Ek1k2根據(jù)受體占領(lǐng)學KD:表示藥物與受體的親和力。引起最大效應的一半時（即50%受體被占領(lǐng)）所需的藥物劑量，單位為摩爾

。KD越大，藥物與受體的親和力越小。ThehighertheKD,thelowertheaffinity.KD與親和力成反比。48KD:表示藥物與受體的親和力。KD越大，藥物與受體的親和力CE(%)10050xyz0.0010.010.1KDKDKD親和力x﹥y﹥zKDz﹥y﹥x10-310-210-149CE(%)10050xyz0.0010.010.1KDKD親和力指數(shù)（pD2）(affinityindex

)pD2＝－lgKDInthisway,KDcanbeexpressedwithoutusingmolunits.pD2andaffinityareindirectratio(呈正比).在量效曲線上，親和力指數(shù)是產(chǎn)生50%最大效應所對應的濃度的負對數(shù)。即KD的負對數(shù)，其值與親和力成正比。50親和力指數(shù)（pD2）(affinityindex)pD-lgCE(%)pD25010051-lgCE(%)pD250100512.內(nèi)在活性（intrinsicactivity）藥物與受體結(jié)合后激動受體的能力。內(nèi)在活性與藥物的效能成正比。常用α表示，0≤α≤1。當兩藥親和力相等時，其效應強度取決于內(nèi)在活性強弱，當內(nèi)在活性相等時，則取決于親和力大小。P30522.內(nèi)在活性（intrinsicactivity）-lgCE(%)pD2abc親和力a＝b=c內(nèi)在活性a﹥b﹥cP31圖3-553-lgCE(%)pD2abc親和力a＝b=c內(nèi)在活性a﹥-lgCE(%)10050xyzpD2xpD2ypD2z親和力x﹥y﹥z內(nèi)在活性x=y=z54-lgCE(%)10050xyzpD2xpD2ypD2z親CE(%)10050xyz0.0010.010.1KDKDKD10-310-210-1-3-2-1

lgC321

-lgCpD2x=3pD2y=2pD2z=155CE(%)10050xyz0.0010.010.1KDKD四、作用于受體的藥物分類Classificationofdrugsactingonthereceptor（一）激動藥（agonist）完全激動藥（fullagonist）具有高親和力和高內(nèi)在活性（α＝1）Fullagonistshavehighaffinityandhighefficacy（i.e.=1）.Theyareabletoproduceamaximalresponsewhentheyoccupyonlyasmallpercentageofthereceptors.56四、作用于受體的藥物分類Classificationof部分激動藥（partialagonist）具有高親和力和較低的內(nèi)在活性（0﹤α﹤1）。

Partialagonists

havehighaffinityandlowerintrinsicactivity(0﹤α﹤1

).Theycannotbringaboutthesamemaximalresponseasfullagonists,eveniftheiraffinityforthereceptoristhesame.57部分激動藥（partialagonist）具有高親和力和較(二)拮抗藥（antagonist）具有較強的親和力而無內(nèi)在活性(α=0)的藥物。Antagonistsbindtoreceptorsbutdonotactivatethem.However,becauseantagonistsoccupythereceptor,theypreventagonistsfrombindingandthereforeblocktheiraction.Twotypesofantagonistexist,competitiveandnon-competitive.58(二)拮抗藥（antagonist）具有較強競爭性拮抗藥（competitiveantagonist）特點（properties）1.與激動劑可逆性競爭同一受體;2.降低激動藥與受體的親和力，但不降低內(nèi)在活性;3.產(chǎn)生何種效應取決于兩者濃度;4.使激動劑的量效曲線平行右移，但Emax不變;5.可用拮抗參數(shù)（pA2）表示其作用強度。59競爭性拮抗藥（competitiveantagonist）10mg20mg拮抗劑0.1molpA2=-log0.1拮抗參數(shù)（pA2）激動藥與拮抗藥合用時，若2倍濃度激動藥所產(chǎn)生的效應恰好等于未加入拮抗藥時激動藥所引起的效應，則加入的拮抗藥的摩爾濃度的負對數(shù)值為pA2。pA2越大，拮抗作用越強。=16010mg20mg拮抗劑pA2=-log0.1拮抗參非競爭性拮抗藥（non-competitiveantagonist）特點（properties）與激動劑作用于不同受體(或作用于同一受體，但不可逆結(jié)合);2.使激動藥的親和力與內(nèi)在活性均;3.使激動劑的量效曲線右移，Emax↓。61非競爭性拮抗藥特點（properties）與激動劑作用于不同ELogCAA+BEALogCA+CCompetitiveantagonistnon-competitiveantagonist62ELogCAA+BEALogCA+CCompetitiv五、受體類型Typesofreceptors1.G蛋白耦聯(lián)受體（Gprotein-coupledreceptor）2.配體門控離子通道受體（ligand-gatedionchannel）3.酪氨酸激酶受體4.細胞內(nèi)受體5.其他酶類受體63五、受體類型Typesofreceptors1.六、細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導第一信使（firstmessenger）多肽類激素、神經(jīng)遞質(zhì)、細胞因子等細胞外信使物質(zhì)第一信使→細胞膜R→細胞生物學特性改變（酶、離子通道）→調(diào)節(jié)細胞功能。64六、細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導第一信使（firstmessenge第二信使（secondmessenger）cAMPcGMP肌醇磷脂鈣離子第一信使作用于靶細胞后在胞漿內(nèi)產(chǎn)生的信息分子。效應器信息增強、分化、整合第二信使傳遞效應參與胞漿內(nèi)信號轉(zhuǎn)導65第二信使（secondmessenger）cAMP第三信使（thirdmessengers）生長因子轉(zhuǎn)化因子負責細胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)。參與基因調(diào)控、細胞增殖與分化及腫瘤的形成。66第三信使（thirdmessengers）生長因子七、受體的調(diào)節(jié)Regulationofreceptor受體脫敏（receptordesensitization）長期使用激動藥后R的敏感性↓下調(diào)（down-regulation）：R密度↓受體增敏（receptorhypersensitization）長期使用拮抗藥后R的敏感性↑上調(diào)（up-regulation）：R密度↑67七、受體的調(diào)節(jié)RegulationofreceptoChapter4影響藥物效應的因素Factorsaffectingtheeffectsofdrugs68Chapter4影響藥物效應的因素FactorsafInstructionalobjectives1.從藥動學或藥效學角度簡述藥物相互作用。2.解釋:耐受性、耐藥性、依賴性。69Instructionalobjectives1.從藥動§1藥物因素一、藥物制劑和給藥途徑70§1藥物因素一、藥物制劑和給藥途徑70二、藥物相互作用（druginteraction）藥物相互作用體外相互作用：配伍禁忌體內(nèi)相互作用藥效學：協(xié)同、拮抗藥動學吸收分布代謝排泄71二、藥物相互作用（druginteraction）藥物體外§2機體因素1.年齡(age)小兒：發(fā)育不全：肝、腎、CNS、BBB老人：（1）機能↓，易蓄積中毒；（2）對藥物的耐受性差；（3）用藥種類多；（4）對藥物的依從性差。72§2機體因素1.年齡(age)722.性別與體重(gender

&weightofbody)體重輕：血容少，血濃較高血漿蛋白少，結(jié)合藥物少女性：月經(jīng)期、妊娠期、哺乳期3.遺傳因素(geneticfactors)藥物反應的個體差異和種族差異性4.特異質(zhì)反應(idiosyncrasy)5.疾病狀態(tài)(diseasecondition)732.性別與體重(gender&weightof6.心理因素-安慰劑效應

（psychologicfactors:placeboeffect）新世紀醫(yī)生：不但要看病，還要研究人。21世紀的醫(yī)學模式由“生物－心理－社會－環(huán)境”多方面構(gòu)成，醫(yī)生不但要關(guān)注人們的軀體健康，還要關(guān)注心理健康。醫(yī)學教育必須包含生物醫(yī)學、行為科學和社會科學內(nèi)容，要培養(yǎng)醫(yī)學生的決策技能、批評精神、交際能力和醫(yī)學倫理等全面素質(zhì)。746.心理因素-安慰劑效應新世紀醫(yī)生：不但要看病，還要研究人7.長期用藥引起的機體反應性變化耐受性（tolerance）機體與藥物反復接觸后對藥物的敏感性降低，使藥效減弱或消失。耐藥性（resistance）病原體或腫瘤細胞對藥物的敏感性降低。757.長期用藥引起的機體反應性變化耐受性（toleranc習慣性：精神依賴性（主觀依賴性）

（psychologicaldependence)成癮性：軀體依賴性（客觀依賴性）

（physicaldependence）

戒斷癥狀(withdrawalsymptoms)76習慣性：精神依賴性（主觀依賴性）成癮性：軀體依賴性（客觀依賴名詞解釋：sidereaction2.therapeuticindex3.agonist:fullagonist,partialagonist4.antagonist:competitive,non-competitive5.tolerance6.resistance77名詞解釋：sidereaction77藥效學藥物的基本作用作用與效應治療效果與不良反應藥物的量效關(guān)系量反應量效曲線質(zhì)反應量效曲線量效曲線的意義藥物的作用機理特異性、非特異性藥物與受體親和力、內(nèi)在活性激動劑、拮抗劑78藥效學藥物的基本作用作用與效應藥物的量效關(guān)系量反應量效曲線藥藥動學藥物跨膜轉(zhuǎn)運脂溶擴散主動轉(zhuǎn)運體內(nèi)過程吸收首關(guān)消除F分布競爭蛋白結(jié)合Vd代謝肝藥酶誘導或抑制排泄競爭分泌通道CLT1/2一級零級79藥動學藥物跨膜轉(zhuǎn)運脂溶擴散主動轉(zhuǎn)運體內(nèi)過程吸收首關(guān)消除F分布某藥物消除規(guī)律如下：50㎎25㎎12.5㎎8h該藥的消除動力學類型是（），有以下三個特點（）、（）、（）。8h80某藥物消除規(guī)律如下：50㎎25㎎12.5㎎8h該藥某藥物消除規(guī)律如下：320㎎280㎎240㎎8h該藥的消除動力學類型是（），有以下三個特點（）、（）、（）。8h81某藥物消除規(guī)律如下：320㎎280㎎240㎎8h該藥弱酸性藥物與抗酸藥物同服時，比單用該藥物：A.在胃中解離增多，自胃吸收增多B.在胃中解離減少，自胃吸收增多C.在胃中解離減少，自胃吸收減少D.在胃中解離增多，自胃吸收減少E.無變化82弱酸性藥物與抗酸藥物同服時，比單用該藥物：82用藥的時間間隔主要取決于（）A．藥物的吸收速率B．藥物的分布速率C．藥物的排泄速率D．藥物的消除速率E．藥物與血漿蛋白的結(jié)合率83用藥的時間間隔主要取決于（）83Chapter3pharmacodynamics藥物效應動力學84Chapter3pharmacodynamics藥物效應動Instructionalobjectives1.簡述藥物的治療效果和不良反應;2.列舉評價藥物藥效和安全性指標;3.簡述親和力、內(nèi)在活性與效價及效能之間的關(guān)系;4.解釋:治療指數(shù)、激動劑、拮抗劑。85Instructionalobjectives1.簡述藥藥物效應動力學（Pharmacodynamics）

Pharmacodynamics

studiestheeffectsofdrugsonthebody,includingactions(作用),mechanisms(機理),uses(用途)andadversereactions(不良反應)ofdrugs.86藥物效應動力學（Pharmacodynamics）§1藥物的基本作用Basicactionsofdrugs一、藥物作用與藥理效應

Actions＆pharmacologicaleffects作用（action）：藥物對機體的初始作用。效應（effect）：初始作用引起的機體機能改變。阿托品（-）M-R→擴瞳(mydriasis)actioneffect87§1藥物的基本作用Basicactionso興奮（excitation）：使機體原有功能水平↑Excitation(興奮)isanincreaseofthefunctioncausedbyadrug.抑制（inhibition）：使機體原有功能水平↓Inhibition(抑制)isadecreaseofthefunctioncausedbyadrug.88興奮（excitation）：使機體原有功能水平↑指藥物在適當劑量時只影響機體的某種功能，而對其它功能影響很小或沒有影響。藥物作用的選擇性（selectivity）意義(significanceofselectivity)(1)藥物分類依據(jù);(2)臨床選藥基礎(chǔ)Note:

選擇性不同與特異性。89指藥物在適當劑量時只影響機體的某種功能，而對其二、治療效果（therapeuticeffect）1.對因治療：消除致病因素

Etiologicaltreatmentaimstoeradicate(消除)thepathogenic(致病的)factors.2.對癥治療：改善癥狀

Symptomatictreatmentaimstoreduce(減輕)orimprove(改善)thesymptoms.90二、治療效果（therapeuticeffect）1.三、不良反應（adversereaction）1.副作用（sidereaction）在治療量產(chǎn)生的與治療目的無關(guān)的作用。特點（properties）(1)治療量產(chǎn)生(Occursattherapeuticdose.)(2)不嚴重(

Notserious)(3)與治療作用可以互相轉(zhuǎn)化

(Mayexchangewiththerapeuticeffect)(4)可預知(Canbepredicted)91三、不良反應（adversereaction）1.副作松馳平滑肌HR↑阿托品(atropine)治療作用副作用緩解胃腸絞痛便秘心動過速心動過緩副作用治療作用92松馳平滑肌HR↑阿托品(atropine)治療作用副作用緩解2.毒性反應（toxicreaction）用藥量過大或用藥時間過長引起的危害性反應。(1)急性毒性（acutetoxicity）Acutetoxicityoccursimmediatelyandfrequentlydamages(損害)thecirculation(循環(huán)),respiratory(呼吸)andnervoussystem（神經(jīng)系統(tǒng)）.932.毒性反應（toxicreaction）(2)慢性毒性(chronictoxicity)Chronictoxicitycommonlydamagesliver(肝),kidney(腎),bonemarrow(骨髓)andendocrine(內(nèi)分泌)system.沙利度胺(反應停)海豹兒潛在毒性：致癌、致畸、致突變94(2)慢性毒性(chronictoxicity)3.后遺效應（residualeffect）血藥濃度降至有效濃度以下時殘存的效應。4.停藥反應（withdrawalreaction）回躍反應（reboundreaction）突然停藥后原有疾病加劇。953.后遺效應（residualeffect）時效曲線（time-effectcurve）TE基本療效水平潛伏期持續(xù)期殘留期96時效曲線（time-effectcurve）TE基本療5.變態(tài)反應（allergicreaction）

過敏反應（hypersensitivereaction）(1)與劑量無關(guān)(unconcernedwithdose)(2)因藥而異，因人而異

(varyfromdrugtodrugandpersontoperson)

6.特異質(zhì)反應（idiosyncrasy）由于先天遺傳異常所致的對某些藥物高敏。975.變態(tài)反應（allergicreaction）(1)§2藥物劑量與效應關(guān)系Dose-effectrelationship一、劑量（dose/dosage）（補充）極量：臨床允許使用的最大劑量。即用藥的份量。按藥物的效應由小到大，把劑量分為幾種。98§2藥物劑量與效應關(guān)系Dose-effectrelati劑量作用強度最小有效量常用量（治療量）極量最小中毒量最小致死量99劑量作用強度最小有效量常用量（治療量）極量最小中毒量最小致死二、量效關(guān)系（dose-effectrelationship）在一定的范圍內(nèi)藥物效應與劑量成正比。（一）量反應的量效曲線量反應（gradedresponse）:藥理效應的強弱呈連續(xù)增減的變化，可用具體數(shù)量或最大反應的百分率表示。如血壓等。100二、量效關(guān)系（dose-effectrelationshiLogCEEC長尾S型曲線對稱S型曲線100%50%Emax圖3-1藥物作用的量效關(guān)系曲線（A）（B）101LogCEEC長尾S型曲線對稱S型曲線100%50%Ema1.反映效應的量隨劑量而變化的情況2.效應可用實測值或最大效應百分數(shù)表示3.以對數(shù)劑量為橫坐標時，為對稱S形。4.可通過測定藥物的效價強度(potency)和效能(efficacy)來評價藥效。量反應量效曲線特點1021.反映效應的量隨劑量而變化的情況量反應量效曲線特點19曲線分析(analysisofthecurve)：LogC最小有效濃度最大效應(Emax

)（效能）半最大效應濃度(EC50)斜率較陡：藥效較劇烈較平坦：藥效較溫和EEC50Emax103曲線分析(analysisofthecurve)：最大效應（maximaleffect,Emax）效能(efficacy)藥物所能產(chǎn)生的最大效應。

Efficacy(效能)

referstothemaximalresponseproducedbydrug.Itdependsondrug’s

intrinsicactivity(內(nèi)在活性).

104最大效應（maximaleffect,Emax）藥物所能半最大效應濃度（EC50）

concentrationfor50%ofmaximaleffect引起50%最大效應的藥物濃度。ThelowertheEC50,themorepotentthedrug.效價強度（potency）能引起等效反應的相對濃度或劑量，其值越小藥物作用越強。105半最大效應濃度（EC50）引起50%最大效應的藥物濃度。Th

Potency

meanstherelativeconcentrationsordosesofdrugsatwhichtheequaleffectisproduced.Thelowertheconcentrationordose,thehigherthepotency.

Potencyisrelatedtotheaffinity(親和力)ofdrug.106Potencymeanstherelati圖3-2各種利尿藥的效價強度和最大效應比較環(huán)戊噻嗪氫氯噻嗪呋噻米氯噻嗪107圖3-2各種利尿藥的效價強度和最大效應比較環(huán)戊噻嗪氫氯噻（二）質(zhì)反應的量-效曲線質(zhì)反應（quantalresponse）藥理效應以陽性或陰性，全或無（all-or-none）的方式表示，如死亡或生存，驚厥或不驚厥。108（二）質(zhì)反應的量-效曲線質(zhì)反應（quantal質(zhì)反應量效曲線特點1.表示效應的性質(zhì)隨劑量變化的情況，劑量由小到大，效應從無到有。2.觀察各劑量組中某效應出現(xiàn)的百分率（頻數(shù)）3.求得所測指標的中值劑量（median

dose），進行藥效及安全性評價。109質(zhì)反應量效曲線特點1.表示效應的性質(zhì)隨劑量變化的情況，26圖3-3質(zhì)反應的量-效曲線110圖3-3質(zhì)反應的量-效曲線27質(zhì)反應的量-效曲線111質(zhì)反應的量-效曲線28反應數(shù)%死亡數(shù)%對數(shù)劑量對數(shù)劑量半數(shù)有效量（medianeffectivedose,ED50)半數(shù)致死量（medianlethaldose,LD50)112反應數(shù)%死亡數(shù)%對數(shù)劑量對數(shù)劑量半數(shù)有效量（mediane半數(shù)有效量（medianeffectdose,ED50）引起50%的實驗動物出現(xiàn)陽性反應的藥物劑量。ED50isthedoseofadrugatwhich50%ofthepopulationoccurpositivereaction.ThelowertheED50,themorepotentthedrug.113半數(shù)有效量（medianeffectdose,ED50半數(shù)致死量（medianlethaldose,LD50）引起50%實驗動物死亡的藥物劑量。LD50isthedoseofadrugtocause50%oftheexperimentalanimalstodie.ThelowertheLD50,themoretoxicthedrug.114半數(shù)致死量（medianlethaldose,LD50

LD50istheindextomeasurethetoxicityofdrug,butitisnotaexactone,the

therapeuticindex

shouldbeconsidered.A藥LD50400mgB藥200mgED50200mg50mgTI24115LD50istheindextome治療指數(shù)（therapeuticindex,TI）TherapeuticindexistheratioofLD50toED50.TI＝LD50ED50﹥3藥物的半數(shù)致死量與半數(shù)有效量的比值。116治療指數(shù)（therapeuticindex,TI）ED50LD50對數(shù)劑量效應A藥ED曲線A藥LD曲線B藥ED曲線B藥LD曲線A藥與B藥的TI相等。但是否同樣安全呢？117ED50LD50對數(shù)劑量效應A藥ED曲線A藥LD曲線B藥ED結(jié)論：TI評價藥物安全性不完全可靠對數(shù)劑量A藥ED曲線效應A藥LD曲線118結(jié)論：TI評價藥物安全性不完全可靠對數(shù)劑量A藥ED曲線效應可靠安全系數(shù)（certainsafetyfactor,CSF)CSF=LD1/ED99

>1安全范圍(marginofsafety)ED95~LD5之間的距離119可靠安全系數(shù)（certainsafetyfactor,C圖3-4藥物效應和毒性的量效曲線120圖3-4藥物效應和毒性的量效曲線37(三)量效曲線的意義

SignificanceofD-Ecurve

1.評價藥效

半數(shù)有效量（ED50）

效能（efficacy）

效價強度（potency）2.評價藥物的安全性治療指數(shù)（therapeuticindex,TI）可靠安全系數(shù)（certainsafetyfactor,CSF）

安全范圍(marginofsafety)121(三)量效曲線的意義SignificanceofD-§3藥物作用機理Mechanismofdrugaction一、非特異性作用機理

Non-specificmechanism1.理化性質(zhì)的改變：抗酸藥脫水藥2.影響機體的代謝：鐵劑3.通過脂溶性影響神經(jīng)細胞膜功能：全麻藥4.消毒防腐122§3藥物作用機理Mechanismofdrug二、特異性作用機理Specificmechanism1.影響酶的活性Interferewithactivitiesofenzymes

2.影響離子通道

Interferewithionchannels

3.影響核酸代謝

Interferewithmetabolismofnucleicacid

4.作用于受體

Actonreceptors123二、特異性作用機理Specificmechanis三、藥物與受體drug＆receptor(一)受體的概念和特性受體（receptor）是一類介導細胞信號轉(zhuǎn)導的功能蛋白質(zhì)，能與特異性配體結(jié)合，并產(chǎn)生效應。124三、藥物與受體drug＆receptor(一Areceptorisaspecificproteinmoleculethatisusuallylocatedinthecellmembrane.Endogenous（內(nèi)源性的）orexogenous（外源性的）ligands（配體）bindtothereceptors,therebycausingactivation（激活）orinactivation（失活）ofthecellandasubsequentcellularresponse.125Areceptorisaspecifi配體（ligands）內(nèi)源性配體(endogenousligands)神經(jīng)遞質(zhì)(neurotransmitters)激素（hormones）自體活性物質(zhì)（autacoids）外源性配體（exogenousligands）

藥物（drug）126配體（ligands）內(nèi)源性配體(endogenous

Neurotransmitters

arechemicalsthat,afterreleasedfromnerveterminals,canbindtopre-orpostsynapticreceptors.

Hormones

arechemicalsthat,afterreleasedintothebloodstreamfromspecializedcells,canactatneighbouringordistantcells.NA（去甲腎上腺素）Adr（腎上腺素）

127Neurotransmittersareche受體特性（characteristics）靈敏性（sensitivity）:劑量小特異性（specificity）：結(jié)構(gòu)要求高飽和性（saturability）：數(shù)目有限可逆性（reversibility）：結(jié)合后可解離多樣性（multiple-variation）：分布不同，效應不同128受體特性（characteristics）靈敏性（sensi(二)受體與藥物相互作用Drug-receptorinteractions藥物與受體結(jié)合并產(chǎn)生效應需要二個條件：(1)親和力（affinity）(2)內(nèi)在活性（intrinsicactivity,α）1.親和力（affinity）藥物與受體結(jié)合的能力。親和力與效價強度成正比。P29129(二)受體與藥物相互作用Drug-receptorintD＋RDR-----→Ek1k2根據(jù)受體占領(lǐng)學說（occupationtheory），藥物與受體的相互作用可用以下公式表示：平衡時的解離常數(shù)為KDKD＝k2k1＝〔D〕〔R〕〔DR〕當全部受體被占領(lǐng)時，效應達最大值Emax，KD

＝〔D〕當50%受體與藥物結(jié)合時:130D＋RDR-----→Ek1k2根據(jù)受體占領(lǐng)學KD:表示藥物與受體的親和力。引起最大效應的一半時（即50%受體被占領(lǐng)）所需的藥物劑量，單位為摩爾

。KD越大，藥物與受體的親和力越小。ThehighertheKD,thelowertheaffinity.KD與親和力成反比。131KD:表示藥物與受體的親和力。KD越大，藥物與受體的親和力CE(%)10050xyz0.0010.010.1KDKDKD親和力x﹥y﹥zKDz﹥y﹥x10-310-210-1132CE(%)10050xyz0.0010.010.1KDKD親和力指數(shù)（pD2）(affinityindex

)pD2＝－lgKDInthisway,KDcanbeexpressedwithoutusingmolunits.pD2andaffinityareindirectratio(呈正比).在量效曲線上，親和力指數(shù)是產(chǎn)生50%最大效應所對應的濃度的負對數(shù)。即KD的負對數(shù)，其值與親和力成正比。133親和力指數(shù)（pD2）(affinityindex)pD-lgCE(%)pD250100134-lgCE(%)pD250100512.內(nèi)在活性（intrinsicactivity）藥物與受體結(jié)合后激動受體的能力。內(nèi)在活性與藥物的效能成正比。常用α表示，0≤α≤1。當兩藥親和力相等時，其效應強度取決于內(nèi)在活性強弱，當內(nèi)在活性相等時，則取決于親和力大小。P301352.內(nèi)在活性（intrinsicactivity）-lgCE(%)pD2abc親和力a＝b=c內(nèi)在活性a﹥b﹥cP31圖3-5136-lgCE(%)pD2abc親和力a＝b=c內(nèi)在活性a﹥-lgCE(%)10050xyzpD2xpD2ypD2z親和力x﹥y﹥z內(nèi)在活性x=y=z137-lgCE(%)10050xyzpD2xpD2ypD2z親CE(%)10050xyz0.0010.010.1KDKDKD10-310-210-1-3-2-1

lgC321

-lgCpD2x=3pD2y=2pD2z=1138CE(%)10050xyz0.0010.010.1KDKD四、作用于受體的藥物分類Classificationofdrugsactingonthereceptor（一）激動藥（agonist）完全激動藥（fullagonist）具有高親和力和高內(nèi)在活性（α＝1）Fullagonistshavehighaffinityandhighefficacy（i.e.=1）.Theyareabletoproduceamaximalresponsewhentheyoccupyonlyasmallpercentageofthereceptors.139四、作用于受體的藥物分類Classificationof部分激動藥（partialagonist）具有高親和力和較低的內(nèi)在活性（0﹤α﹤1）。

Partialagonists

havehighaffinityandlowerintrinsicactivity(0﹤α﹤1

).Theycannotbringaboutthesamemaximalresponseasfullagonists,eveniftheiraffinityforthereceptoristhesame.140部分激動藥（partialagonist）具有高親和力和較(二)拮抗藥（antagonist）具有較強的親和力而無內(nèi)在活性(α=0)的藥物。Antagonistsbindtoreceptorsbutdonotactivatethem.However,becauseantagonistsoccupythereceptor,theypreventagonistsfrombindingandthereforeblocktheiraction.Twotypesofantagonistexist,competitiveandnon-competitive.141(二)拮抗藥（antagonist）具有較強競爭性拮抗藥（competitiveantagonist）特點（properties）1.與激動劑可逆性競爭同一受體;2.降低激動藥與受體的親和力，但不降低內(nèi)在活性;3.產(chǎn)生何種效應取決于兩者濃度;4.使激動劑的量效曲線平行右移，但Emax不變;5.可用拮抗參數(shù)（pA2）表示其作用強度。142競爭性拮抗藥（competitiveantagonist）10mg20mg拮抗劑0.1molpA2=-log0.1拮抗參數(shù)（pA2）激動藥與拮抗藥合用時，若2倍濃度激動藥所產(chǎn)生的效應恰好等于未加入拮抗藥時激動藥所引起的效應，則加入的拮抗藥的摩爾濃度的負對數(shù)值為pA2。pA2越大，拮抗作用越強。=114310mg20mg拮抗劑pA2=-log0.1拮抗參非競爭性拮抗藥（non-competitiveantagonist）特點（properties）與激動劑作用于不同受體(或作用于同一受體，但不可逆結(jié)合);2.使激動藥的親和力與內(nèi)在活性均;3.使激動劑的量效曲線右移，Emax↓。144非競爭性拮抗藥特點（properties）與激動劑作用于不同ELogCAA+BEALogCA+CCompetitiveantagonistnon-competitiveantagonist145ELogCAA+BEALogCA+CCompetitiv五、受體類型Typesofreceptors1.G蛋白耦聯(lián)受體（Gprotein-coupledreceptor）2.配體門控離子通道受體（ligand-gatedionchannel）3.酪氨酸激酶受體4.細胞內(nèi)受體5.其他酶類受體146五、受體類型Typesofreceptors1.六、細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導第一信使（firstmessenger）多肽類激素、神經(jīng)遞質(zhì)、細胞因子等細胞外信使物質(zhì)第一信使→細胞膜R→細胞生物學特性改變（酶、離子通道）→調(diào)節(jié)細胞功能。147六、細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導第一信使（firstmessenge第二信使（secondmessenger）cAMPcGMP肌醇磷脂鈣離子