水楊酸類藥物抗炎作用的研究新進(jìn)展與兒童自身免疫性疾病

水楊酸類藥物抗炎作用的研究新進(jìn)展與兒童自身免疫性疾病【關(guān)鍵詞】自身免疫疾病Newprogressinresearchofantiinflammatorymechanismofsalicylatesandchildren'sautoimmunediseases自身免疫疾病在成人及小兒中均較為常見(jiàn)，雖然其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但其病變與炎性轉(zhuǎn)錄因子活化及炎性細(xì)胞因子表達(dá)等緊密相關(guān)，故近年來(lái)學(xué)者們對(duì)抗炎藥物做了大量的研究工作，其中包括水楊酸類藥物抗炎作用的研究成果。水楊酸藥物的歷史回顧水楊酸類藥物（Salicylates）作為一種抗炎藥，其應(yīng)用可追溯到遠(yuǎn)古的亞西利亞帝國(guó)文化時(shí)代，亞述人用柳樹葉浸出液治療血管肌肉疼痛的疾病。水楊酸鹽（1875年）是最早治療風(fēng)濕和痛風(fēng)的藥物。鑒于水楊酸鹽的胃腸道刺激性和不適的口感，1897年德國(guó)拜爾公司的化學(xué)家霍夫曼（Hoffman）成功合成了阿司匹林?D?D（acetosalicylicacid，ASA）年來(lái)，人們一直不斷地探索其作用機(jī)理。1971JohnVane（COX）理論，指出非甾體類抗炎藥（包括阿司匹林）的作用機(jī)制是抑制能產(chǎn)生前列腺素（PGs）的酶，得到大家普遍認(rèn)可。但是經(jīng)過(guò)近十余年深入地科學(xué)研究，人們發(fā)現(xiàn)這并不能完全解釋水楊酸類藥物的抗炎機(jī)制［1，2］。阿司匹林誘生的脂類介質(zhì)細(xì)胞膜富含脂質(zhì)，其中的花生酸類是脂類信號(hào)分子中的重要成員?；ㄉ南┧嵩诃h(huán)氧化酶作用下代謝成PGs和血栓烷素（Thromboxane，TX），在脂氧化酶（LPO）的作用下代謝產(chǎn)生羥基二十碳四烯酸（hydroxyeicosatetraenoicHETEs）、白三烯（leukotrienes，LTs）以及脂氧素（lipoxins，LXs）等。1995年，ClariaSerhanASA15epiLXA4。阿司匹林類藥COXPGsTX15Rhydroxyeicosatetraenoicacid（15RHETE）的生成途徑，15RHETE15epiLXA4，15epiLXA4［3］15epiLXA4IL8NFκB、AP1劑［1，2］。種種跡象說(shuō)明水楊酸類藥物還存在其他的有效抗炎作用機(jī)制。水楊酸類藥物對(duì)轉(zhuǎn)錄因子的作用1994KoppGhoshκB（NuclearfactorkappaB，NFκB）的抑制作用［6］。1995Frantz［7］在他們的研究基礎(chǔ)上進(jìn)一步指出，在較高血藥濃度（2.5～5mmol/L）下，阿司匹林及水楊酸鹽對(duì)人體細(xì)胞一系列激酶的抑制作用是非特異性的，能同時(shí)通過(guò)對(duì)幾種免疫信號(hào)途徑的轉(zhuǎn)錄因子（NFκB、AP1）抑制而發(fā)揮抗2mmol/LNFκB（70%），用，從而在人體的各種刺激信號(hào)（等）引起的炎性相關(guān)疾病中發(fā)揮重要的抗炎免疫作用［8］。水楊酸類藥物通過(guò)對(duì)TNFα、IL1IFNγ［9，10］。另外，水楊酸類藥物還能通過(guò)這種作用抑制炎癥誘導(dǎo)酶?D?D（iNOS）COX2體內(nèi)重要的抗原提呈細(xì)胞（APC）骨髓樹突狀細(xì)胞的成熟分化發(fā)揮作用，而這種作用與水楊酸在自身免疫疾病中發(fā)揮的藥物治療作用密切相關(guān)［13］。體內(nèi)各種涉Bcl2cmycD1（cyclinD1）A（cyclinA）等基因的表達(dá)也都受到水楊酸類藥物作用的影響［14］，這種影響同樣是由于水楊酸對(duì)轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控實(shí)現(xiàn)的。水楊酸類的免疫調(diào)節(jié)作用與兒童自身免疫性疾病NFκBAPC子分泌的抑制。已在大量實(shí)驗(yàn)中證實(shí)可以在各種免疫相關(guān)疾?。ú。┲邪l(fā)揮不被所有其他非甾體藥物所共享的、獨(dú)特的抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用［8，13］。阿司匹林、水楊酸鹽、5氨基水楊酸（5ASA）等都是較常用的水楊酸類抗炎、免疫作用制劑。兒童中最常見(jiàn)的自身免疫疾病如川崎?。↘D）Ichiyama［16］KDCD14+單個(gè)核細(xì)胞及NFκB2004NFκBIVIGKD［17］KDTNFαNFκBNFκBKDNFκBKD的病理生理過(guò)程，抑制它們活化也逐漸成為治療的重要靶點(diǎn)［8，18］。Varsani等［19］JIANFκBRANK/RANKLJIANFκB能抑制這些細(xì)胞因子表達(dá)，從而發(fā)揮有效的抗炎作用［13］NFκBIL1β、IL6TNFα［20，21］實(shí)驗(yàn)來(lái)補(bǔ)充、證實(shí)。參考文獻(xiàn)［1］CianferoniA，SchroederJT，KimJ，etal.Selectiveinhibitionofinterleukin4geneexpressioninhumanTcellsbyaspirin［J］.Blood，2001，97:17421749.［2］WuKK.Aspirinandsalicylate:Anoldremedywithanewtwist［J］.Circulation，2000，102(17):20222023.［3］FierroIM，SerhanCN.Mechanismsinantiinflammationandresolution:theroleoflipoxinsandaspirintriggeredlipoxins［J］.BrazJMedBiolRes，2001，34(5):555566.［4］JozsefL，ZoukiC，PetasisNA，etal.LipoxinA4andaspirintriggered15epilipoxinA4inhibitperoxynitriteformation，NFkappaBandAP1activation，andIL8geneexpressioninhumanleukocytes［J］.ProcNatlAcadSciUSA，2002，99(20):1326613271.［5］DerekWGilroy.Newinsightsintotheantiinflammatoryactionsofaspirininductionofnitricoxidethroughthegenerationofepilipoxins［J］.MemInstOswaldoCruz，2005，100:4954.［6］KoppE，GhoshS.InhibitionofNFκBbysodiumsalicylateandaspirin［J］.Science，1994，265:956959.［7］FrantzB，O'NeillEA.TheeffectofsodiumsalicylateandaspirinonNFkappaB［J］.Science，1995，270(5244):20172019.［8］TegederI，PfeikchifferJ，GeisslingerG.Cyclooxygenaseindependentactionsofcyclooxygenaseinhibitors［J］.FASEBJ，2001，15(12):20572072.［9］RodneyEShackelford，PaulBAlford，YanXue，etal.Aspirininhibitstumornecrosisfactorageneexpressioninmurinetissuemacrophages［J］.MolPharmacol，1997，52:421429.［10］HacksteinH，MorelliAE，LarreginaAT，etal.Aspirininhibitsinvitromaturationandinvivoimmunostimulatoryfunctionofmurinemyeloiddendriticcells［J］.JImmunol，2001，166(12):70537062.［11］ShimpoM，IkedaU，MaedaY，etal.Effectsofaspirinlikedrugsonnitricoxidesynthesisinratvascularsmoothmusclecells［J］.Hypertension，2000，35(5):10851091.［12］WuKK，LiouJY，CieslikK.TranscriptionalcontrolofCOX2viaC/EBP?［J］.VascBiol，2005，25:679685.［13］MatasicR，DietzAB，VukPavlovicS.Cyclooxygenaseindependentinhibitionofdendriticcellmaturationbyaspirin［J］.Immunology，2000，101(1):5360.［14］LawBK，WaltnerLawME，EntinghAJ，etal.Salicylateinducedgrowtharrestisassociatedwithinhibitionofp70s6kanddownregulationofcmyc，cyclinD1，cyclinA，andproliferatingcellnuclearantigen［J］.JBiolChem，2000，275:3826138267.［15］胡亞美，江載芳.諸福棠實(shí)用兒科學(xué)［M］.72002:658704.［16］IchiyamaT，YoshitomiT，NishikawaM，etal.NFkappaBactivationinperipheralbloodmonocytes/macrophagesandTcellsduringacuteKawasakidisease［J］.ClinImmunol，2001，9(3):373377.［17］ChuaPK，YanagiharaR，MelishME，etal.Modulationadhesionmoleculesandmonocytechemoattractantproteinbytumornecrosisfactoralphaandsalicylicacidinprimaryhumancoronaryendothelialcells［J］.CellMolBiol，2003，49(7):11571166.［18］SergeiS，MakarovSS.NFκBinrheumatoidarthritis:apivotalregulatorofinflammation，hyperplasia，andtissuedestruction［J］.ArthritisRes，2001，3:200206.［19］VarsaniH，PatelA，vanKooykY，etal.Synovialdendriticcellsinjuvenileidiopathicarthritis(JIA)expressreceptoractivatorofNFkappaB(RANK)［J］.Rheumatology，2003，42(4):583590.［20］YumiYamamoto，RichardB.Gaynor.Therapeuticpotentialofinhibition