藥物相互作用與臨床03課件

藥物相互作用與臨床湘雅二醫(yī)院衛(wèi)生部臨床藥師培訓(xùn)基地講師原海燕1臨床上：多種藥物聯(lián)用

230例老年住院患者口服藥種類1-31種,平均(14.404±5.982)種;其中每日服藥5種以內(nèi)者占8.26%,5-20種者占77.83%,20種以上者占13.91%。-----《現(xiàn)代護理》2007,13(15)

2345例住院死亡患者人均用藥品種32種,最多51種,最少18種;其中95例患者用藥存在缺陷,發(fā)生不良用藥事件273起,平均每例患者發(fā)生2.87個藥物不良事件。

-----《廣東醫(yī)學(xué)》2007，28(7）3定義：druginteraction,某種藥物的作用由于其他藥物或化學(xué)物質(zhì)的存在而受到干擾，使該藥的療效發(fā)生變化或產(chǎn)生不良反應(yīng)。5藥物-藥物藥物-食物（葡萄柚汁、奶酪、酒、檳榔）藥物-其它物質(zhì)（毒品）6

拜斯亭事件西立伐他汀+吉非羅齊橫紋肌溶解反應(yīng)7藥物相互作用作用增強作用減弱臨床療效、毒副作用8頭孢哌酮/舒巴坦鈉（舒普深）亞胺培南/西司他?。ㄌ┠埽┊悷熾?VitB6枸櫞酸鉍鉀+克拉霉素+替硝唑（麗珠胃三聯(lián)）10萬艾可+硝酸異山梨酯（嚴(yán)重低血壓）氫氧化鋁+頭孢地尼（發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)）思密達+雷尼替丁（吸附作用）雙歧桿菌活菌制劑+抗生素12研究發(fā)現(xiàn)，ADR是藥物相互作用的臨床最終表現(xiàn)形式之一，住院患者發(fā)生的藥物不良反應(yīng)（ADR）中7％是由于藥物相互作用所致。---BostonCollaborativeDrugSurveillanceProgram（1992）14嚴(yán)重藥物相互作用高血壓危象低血壓休克驚厥實質(zhì)器官損害出血低血糖昏迷15藥物相互作用方式：（1）體外相互作用(invitro)（2）藥物動力學(xué)方面（pharmacokinetics)（3）藥效學(xué)方面(pharmacodynamics)16(一）體外藥物相互作用是指在患者用藥前，藥物相互間發(fā)生化學(xué)或物理性相互作用，使藥性發(fā)生變化，即物理化學(xué)性相互作用。本類反應(yīng)多發(fā)生于液體制劑，如在靜脈輸液中或注射器內(nèi)。17靜脈輸液中加入藥物，藥物相互作用可產(chǎn)生的沉淀反應(yīng)、變色和渾濁，注入血管內(nèi)就能引起意外，應(yīng)力求避免發(fā)生。也可發(fā)生一種藥物使另一種藥物失效，達不到預(yù)期的治療效果18注意點：洛賽克注射用凍干粉是堿性的，其配制溶媒pH為4.5，而重組溶液的pH須在8.8－9.2時最穩(wěn)定。如果重溶時操作不當(dāng)，導(dǎo)致pH過低，溶液會變成黃色、粉紅色甚至黑色。為避免奧美拉唑鈉的降解、變色，只有加入全部10ml溶媒至西林瓶中，才能保證溶液有正確的pH，避免奧美拉唑鈉的降解、變色。201.用注射器從安瓿中抽取10ml溶媒12.將約5ml溶媒緩慢注入裝有奧美拉唑鈉凍干粉的小瓶中3.盡可能回抽空氣降低瓶內(nèi)壓力，以便注入剩余溶媒234&5.將注射器中的剩余溶媒全部注入小瓶456.震搖小瓶使奧美拉唑鈉與溶媒充分混合621例3

舒朗（賴氨酸）100ml(先輸）NS100ml+無環(huán)鳥苷500mg（后輸）墨菲氏管中出現(xiàn)沉淀

原因：無環(huán)鳥苷呈堿性，改變了墨非氏管中的pH值，引起賴氨酸形成沉淀23

例4

5%GS+40mg奧扎格雷（先輸）5%GS+80mg丹參酮ⅡA磺酸鈉（后輸）墨菲氏管中紅色沉淀

原因：

不明，兩藥中間用5%GS沖管未再出現(xiàn)上述問題24藥物動力學(xué)定義：研究藥物在體內(nèi)吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(excrete)規(guī)律261、影響藥物的吸收

pH的影響(奧美拉唑，OME）

緩、控釋制劑受pH值的影響較大,OME造成偏堿性環(huán)境,使其緩釋及控釋系統(tǒng)受到破壞,使主藥溶出加快,藥理作用增強并失去長效緩釋作用所以一般不主張合用。27鐵劑的吸收依賴于胃酸的存在,Fe3+在胃酸的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)镕e2+才被吸收,OME的抑酸作用影響鐵劑的吸收,故不宜合用。28影響腸的吸收功能（對氨基水楊酸、環(huán)磷酰胺）食物（美他環(huán)素+牛奶、速尿+海鮮制品）P-糖蛋白（抑制劑：維拉帕米，誘導(dǎo)劑：利福平）30P-gp廣泛分布在血腦屏障、胎盤屏障、血睪屏障等毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，這些部位的P-gp可以減少藥物在腦內(nèi)、胎盤、睪丸等部位的分布，導(dǎo)致這些部位血藥濃度降低31P-gp的底物廣泛，它所介導(dǎo)的藥物外排是口服藥物吸收差異和生物利用度變異的一個主要原因32P-gp的過度表達也是腫瘤化療失敗的原因之一臨床可以利用P-gp抑制劑來提高靶組織的藥物濃度：如脂溶性高的長春新堿容易通過血腦屏障，利用P-gp抑制劑可以減少長春新堿的外排，提高對腦內(nèi)腫瘤的治療濃度；33P-gp抑制劑也可以提高口服紫杉醇、環(huán)孢素、他克莫司和地高辛等藥物的生物利用度。P-gp也可以被誘導(dǎo)。利福平和部分抗抑郁藥物都能誘導(dǎo)P-gp的表達，引起地高辛的吸收減少。對于孕婦盡可能不使用P-gp抑制劑，保護胎盤P-gp對有毒物質(zhì)的外排作用，從而減少有毒物質(zhì)對胎兒的損害。342.影響藥物的分布競爭蛋白結(jié)合部位當(dāng)同時應(yīng)用多種藥物時，它們有可能在蛋白結(jié)合部位發(fā)生競爭，使某一藥被置換出來變成游離型，加大了游離型的比例，可能加大了該藥的毒性35血漿中結(jié)合率高的藥物：雙香豆素、安定、保泰松、洋地黃毒苷、華法林、氯丙嗪、甲氨喋呤3637Theinteractionbetweentrazodoneandwarfarinhasbeenreported,butitsmechanismisnotclearandmayinvolvechangesinproteinbindingofwarfarin.38Aless-certainproposedmechanismsuggeststhatfishoilmaylowerlipidlevels,especiallylipoproteinsthatarerichintriglyceridesby6-8%.TheselipoproteinsarenecessaryfortransportofvitaminsK1andK2inplasma.ThiseffectleadstoreducedlevelsofvitaminK-dependentcoagulationfactors,includingfactorVII(13).--------ArchivesofMedicalResearch,38(2007)901-90439

3、影響生物轉(zhuǎn)化過程

酶誘導(dǎo)一些藥物能增加肝微粒體酶合成，加速另一種藥的代謝而干擾該藥的作用（苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平)酶抑制肝微粒體酶的活性能被某些藥物抑制，使另一藥物的代謝減少，作用加強或延長（氯霉素、雷尼替丁、葡萄柚汁)40例141EffectofGrapefruitJuiceonFelodipinePlasmaConcentration5mgtabletwithjuicewithoutD.G.Bailey,etal.;BrJClinPharmacol1998,46:101-11042例2.Figure1.Studydesign,showingdosingschedulesforphase1andphase2ofthestudy.Thewashoutphasehadadurationof1month.Phase1tookplaceinthelastmonthoftuberculosistreatment;therefore,steadystatewasalreadyachievedforrifampicinandisoniazidatthestartofthestudy.Phase2tookplace1monthaftertheendoftuberculosistreatment.INH,isoniazid(600mgadministered3timesperweek);MXF,moxifloxacin(400mgadministeredoncedaily);PK,pharmacokineticassessment;RIF,rifampicin(450mgadministered3timesperweek);S,screening.434445地爾硫；酮康唑；奈法唑酮；貫葉金絲桃；氟西汀464、影響藥物的排泄腎小管分泌有酸性藥物載體和堿性藥物載體，當(dāng)兩種相同載體的藥物并用，可出現(xiàn)競爭抑制（丙磺舒+青霉素、阿斯匹林+甲氨喋呤）47腎小管重吸收影響因素有藥物的脂溶性、解離型與不解離型比例以及腎小管濾液的pH值（堿化尿液搶救水楊酸、苯巴比妥類藥物中毒）48（三）藥效學(xué)方面藥物相互作用藥物效應(yīng)的協(xié)同作用藥理效應(yīng)相同或相似的藥物，如合用可發(fā)生協(xié)同作用，表現(xiàn)為聯(lián)合用藥的效果等于或大于單用效果之和49頭孢他啶+氨基糖苷協(xié)同抗菌作用異煙肼+利福平協(xié)同抗結(jié)核桿菌作用鈣拮抗劑+β-阻滯劑降壓ACEI與鈣拮抗劑降壓氯化氨+桔梗+遠(yuǎn)志祛痰沙美特羅+丙酸氟替卡松（舒利迭）治療哮喘托吡酯+卡馬西平治療癲癇50藥物效應(yīng)的拮抗作用藥物效應(yīng)相反，或發(fā)生競爭性或生理性拮抗作用的藥物合用，表現(xiàn)為聯(lián)合用藥時的效果小于單用效果之和51雙歧桿菌活菌制劑+抗生素復(fù)方新諾明+葉酸片頭孢克羅+羅紅霉素（存在爭議）克林霉素+羅紅霉素多潘立酮+山莨菪堿

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草藥與化學(xué)藥的相互作用53植物產(chǎn)品作為藥物選擇之一變得越來越流行據(jù)估計發(fā)達國家1/3的成人采用選擇性療法,其中包括草藥草藥常與處方藥聯(lián)用,從而增大了藥物動力學(xué)和藥效學(xué)相互作用的可能性54草藥與化學(xué)藥相互作用的報道不斷增多

原因：（1）大多數(shù)患者不向醫(yī)生透露使用草藥的事實;（2）草藥是在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上使用的,未經(jīng)科學(xué)的臨床前和臨床評價;55（3）草藥缺乏良好的質(zhì)量控制而無法充分確定其成分;（4）許多國家都未設(shè)立綜合監(jiān)督體系以監(jiān)控草藥不良反應(yīng)和草藥與化學(xué)藥相互作用;（5）單味藥含有多種活性成分,每種成分或多或少都可能對藥效和藥物相互作用有貢獻,從而增加了推測相互作用機制的難度。561.貫葉金絲桃素貫葉金絲桃是治療抑郁癥的最常用草藥之一,它含有20多種成分,包括黃酮醇、黃酮醇糖苷、雙黃酮、萘并二蒽酮類、?；g苯三酚和利膽醇。5712名抑郁癥患者連續(xù)2周攝取貫葉金絲桃提取物L(fēng)I160,可使阿米替林和去甲替林的AUC值分別降低22%和41%10名健康志愿者進行為期2周的貫葉金絲桃治療,結(jié)果顯示,伊馬替尼的AUC,cmax和t1/2β值依次降低32%,29%和21%。患者應(yīng)避免伊馬替尼與貫葉金絲桃同時用藥,若選擇二者同時給藥,需要增大伊馬替尼的劑量以維持臨床療效582.丹參

丹參為傳統(tǒng)中草藥,主要用于治療心血管疾病,包括心絞痛、心肌梗死和中風(fēng)。其主要活性成分為丹參酮據(jù)3份公開的病例報道,接受華法林長期治療的患者使用丹參后,抗凝和出血作用增強。因上述患者同時還使用有其他藥,丹參對相互作用的貢獻無法確定。但安全起見應(yīng)避免聯(lián)用丹參和華法林593.當(dāng)歸

當(dāng)歸主要用于治療絕經(jīng)、月經(jīng)紊亂等婦科疾病以及貧血、便秘和骨損傷當(dāng)歸提取物及其成分阿魏酸具有體內(nèi)抗血小板聚集作用60一項對兔的研究表明,同時口服華法林和當(dāng)歸提取物可顯著縮短凝血時間對接受華法林長期治療同時自服當(dāng)歸制劑的患者,應(yīng)該給予預(yù)先警示614.銀杏

銀杏是全球最流行的草藥之一。關(guān)于銀杏有效性和安全性的臨床研究,大多以標(biāo)準(zhǔn)化銀杏水丙酮提取物EGB761為研究對象銀杏與華法林間存在相互作用,幾份病例報告顯示,華法林與銀杏提取物聯(lián)用能導(dǎo)致腦出血62銀杏葉和種子含有少量銀杏毒(4′2O2甲基維生素B6),為一種可誘發(fā)驚厥、降低海馬GABA水平和谷氨酸脫羧酶活性的神經(jīng)毒素,可增強抗癲癇藥療效,故必須謹(jǐn)防對已知癲癇患者使用銀杏。635.甘草甘草是一味常用中草藥,也是日本草藥小柴胡湯的重要組分之一。甘草含有甘草酸、齊墩果烯倍半萜、葡萄糖、多酚和黃酮類化合物。甘草衍生物之一甘珀酸鈉,能增強皮質(zhì)酮和可的松鈉或鉀鹽對腎上腺切除雄性大鼠腎臟的作用。64對大鼠研究表明,小柴胡湯使強的松龍的血漿AUC值降低,影響11β2脫氫酶的作用。對大鼠進行小柴胡湯預(yù)治療,可降低甲苯磺丁脲血漿濃度。小柴胡湯可抑制胃排空速率并升高胃內(nèi)pH值,這可能有助于其與甲苯磺丁脲的相互作用65嚴(yán)重的不良藥物相互作用

高血壓危象嚴(yán)重低血壓反應(yīng)心律失常出血呼吸麻痹低血糖反應(yīng)嚴(yán)重骨髓抑制聽力反應(yīng)

66易產(chǎn)生高血壓危象的藥物

單胺氧化酶抑制劑與擬腎上腺素藥；去甲腎上腺素合成前體物；三環(huán)類抗抑郁癥藥；胍乙啶及其同類抗高血壓藥；

合用會引起去甲腎上腺素的大量堆積；出現(xiàn)高血壓危象。67嚴(yán)重低血壓反應(yīng)氯丙嗪與氫氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸合用，引起嚴(yán)重的低血壓。普萘洛爾與氯丙嗪或哌唑嗪合用，降壓效果明顯增強。68心律失常

強心苷與排鉀利尿藥、糖皮質(zhì)激素或利血平合用，易誘發(fā)異位節(jié)律?？岫∨c氯丙嗪合用，可致室性心動過速。維拉帕米與β受體阻斷藥合用，易引起心動過緩、低血壓、房室傳導(dǎo)阻滯、心力衰竭、甚至心臟停搏。69出血香豆素類與消膽胺、氨基糖苷類抗生素、阿司匹林、西米替丁等藥合用，可引起出血。肝素與阿司匹林、雙嘧達莫合用，有出血的危險。肝素與利尿酸合用更易引起胃腸道出血。70呼吸麻痹氨基糖苷類抗生素與全身麻醉藥、普魯卡因、琥珀膽堿或硫酸鎂合用，可引起呼吸麻痹。利多卡因與琥珀膽堿合用，可引起呼吸麻痹。環(huán)磷酰胺抑制偽膽堿酯酶的活性，與琥珀膽堿合用，有可能導(dǎo)致呼吸麻痹。71低血糖反應(yīng)

口服降血糖藥甲苯磺丁脲不宜與水楊酸類、保泰松、呋塞米等合用，這些藥物可將其置換，降血糖作用增強，引起低血糖反應(yīng)。氯霉素、保泰松能抑制肝藥酶對甲苯磺丁脲的代謝，增強其降血糖作用明顯，引起低血糖反應(yīng)。降血糖藥不宜與普萘洛爾合用，因其可加重低血糖反應(yīng)外，并掩蓋低血糖先兆癥象。

72嚴(yán)重骨髓抑制

甲氨蝶呤與水楊酸類、磺胺類、呋塞米合用，后者可置換甲氨蝶呤，使其對骨髓的抑制明顯增強，引起全血細(xì)胞減少。別嘌醇抑制黃嘌呤氧化酶